Глава 1.8. Возраст и лекарства

Особенности взаимодействия организма и лекарства у детей и пожилых людей.

Теперь нам уже известно, что деятельность органов и систем нашего организма оказывает существенное влияние на действие принимаемого нами препарата. Такое влияние может носить как общий, так и частный характер. К числу факторов частного характера относятся индивидуальные особенности организма, которые в значительной степени влияют на лекарство и требуют определенного подхода в каждом конкретном случае. К числу общих факторов, которые учесть значительно легче, относится возраст пациента. Чувствительность по отношению к лекарствам меняется в зависимости от возраста. Поэтому выделяют две категории пациентов - дети (до 14 лет) и пожилые люди (старше 65 лет), для которых в силу возрастных особенностей организма отдельно устанавливают дозировки и частоту приема лекарств.

Воздействие лекарства на организм, то есть его фармакодинамические свойства, практически не зависят от возраста пациента. Поэтому специальных лекарств для пожилых людей или для детей не существует. Исключение делается только для очень маленьких детей, лечение которых предъявляет особые требования не столько к самому лекарству, сколько к лекарственной форме: детям чаще дают сиропы, эликсиры, порошки и тому подобные формы, которые им легче принимать и которые можно добавлять в пищу при кормлении ребенка. Тем не менее, физиологические процессы, влияющие на фармакокинетику лекарств (всасывание, выведение и другие) у детей и у пациентов пожилого возраста, имеют свои особенности. В большинстве случаев принадлежность пациента к особой возрастной группе требует изменения дозировки препарата, для детей и пожилых людей в сторону уменьшения. Одним из факторов, влияющих на изменение дозировок препаратов, назначаемых детям, является постоянное изменение массы тела быстро растущего организма. Поправка на каждый год жизни ребенка составляет примерно 1/20 дозы взрослого человека.

Помимо массы тела, по мере взросления у детей значительно изменяются и особенности протекания физиологических процессов, которые определяют фармакокинетику лекарств, этот фактор играет особенно существенную роль в первые несколько месяцев жизни. Период развития плода от 28 недель до родов по 7-е сутки жизни ребенка называют перинатальным периодом. В этот период влияние лекарств на организм ребенка особенно велико. Это связано с недостаточностью ферментов, недоразвитием многих систем, в том числе центральной нервной системы. Некоторые из этих особенностей остаются и на протяжении всего первого года жизни.

Как мы уже упоминали в главе 1.2, весь путь лекарства в организме человека любого возраста можно разделить на четыре этапа: всасывание, распределение, превращение (биотрансформация) и выведение (экскреция). И каждый из этих этапов в детском организме имеет свои особенности, которые врач учитывает при назначении лекарств.

Всасывание лекарств у детей происходит в принципе по тем же законам, что и у взрослых, однако при этом они имеют свои особенности.

Например, из-за малой мышечной массы и недостаточности периферического кровообращения трудно предсказать, какие результаты могут дать внутримышечное и подкожное введение лекарств. Препарат может оставаться в мышце и всасываться медленнее, чем ожидалось. В то же время в какой-то момент возможна активация кровообращения (использование грелки, физические упражнения), тогда в общий кровоток быстро и неожиданно поступает большое количество лекарства. Это может привести к высоким и даже токсическим его концентрациям в организме. Примерами препаратов, наиболее опасных в таких ситуациях, являются: сердечные гликозиды, антибиотики аминогликозидного ряда и противосудорожные средства.

В первые годы жизни большие изменения происходят в желудочно-кишечном тракте ребенка. Увеличивается выделение (секреция) желудочного сока, меняются скорость удаления содержимого из кишечника, активность ферментов, концентрация желчных кислот и другие факторы, определяющие скорость и полноту всасывания лекарства в желудочно-кишечном тракте. Интенсивность перистальтики и, следовательно, время прохождения пищи по кишечнику трудно предсказать, поэтому, если перистальтика ослаблена, всасывание лекарственных средств в тонком кишечнике увеличивается, и стандартная доза может оказаться токсичной. При поносе, сопровождающемся усилением перистальтики, время прохождения пищи, а следовательно, и лекарственных средств по кишечнику сокращается, это ведет к уменьшению объема всасывания. Пониженная активность пищеварительных ферментов и желчных кислот уменьшает всасывание жирорастворимых лекарств.

У новорожденных (до 4 недель) и грудных детей (до 1 года) наблюдается повышенная проницаемость кожи, поэтому местное применение лекарств или их случайное попадание на тело ребенка могут вызвать системные эффекты из-за всасывания препарата прямо через кожные покровы.

Свои особенности у детей, в том числе раннего возраста, имеет и распределение лекарств. Детский организм отличается повышенным содержанием воды. Например, у новорожденного вода составляет 70-75% массы тела, в то время как у взрослых этот показатель равен лишь 50-55%. Межтканевой жидкости у детей также больше - 40% массы тела по сравнению с 20% у взрослых. Это следует учитывать при определении дозировок. В меньшей степени это относится к жирорастворимым лекарствам, хотя и содержание жира в организме меняется с возрастом.

Другим фактором, влияющим на распределение лекарств, является их связывание с белками плазмы крови. Как правило, у новорожденных связывание с белками ослаблено, поэтому концентрация свободного препарата в плазме повышается. Поскольку именно свободное (несвязанное) вещество оказывает действие, это может привести к усилению эффекта лекарства или даже к проявлениям токсичности. Например, если назначить диазепам в рассчитанной в соответствии с массой тела дозе, но не учитывать низкого связывания его с белками плазмы, можно получить концентрацию свободного препарата, которая в пять раз превысит концентрацию у взрослых при той же суммарной (связанный плюс несвязанный препарат) концентрации в крови. Такая доза может с самого начала оказаться токсичной.

Биотрансформация большинства лекарств происходит в печени. У новорожденных и детей до 4 лет активность ферментов печени, ускоряющих и облегчающих превращение лекарств, более низкая, чем у взрослых, поэтому многие препараты медленно разрушаются и долго циркулируют в организме. Период полувыведения, который характеризует время нахождения лекарства в организме, у детей раннего возраста в 2-3 раза выше, чем у взрослых. Особенно это касается фенитоина, анальгетиков, сердечных гликозидов, барбитуратов. Можно привести такой пример, касающийся теофиллина - часто применяемого в педиатрии лекарства. У новорожденных теофиллин выводится из крови крайне медленно, достигая уровня выведения у взрослых только через несколько месяцев жизни ребенка. А вот к 1-2 году этот показатель начинает даже превышать взрослый, но к школьному возрасту нормализуется. Поэтому для поддержания концентрации теофиллина в крови на терапевтическом уровне новорожденному нужна очень низкая доза, а детям от 4 месяцев до 6 лет - более высокая, чем даже для взрослых (в пересчете на массу тела).

Выведение лекарств из организма происходит, главным образом, с участием почек. Почечная система у новорожденных детей развита недостаточно, ее функция достигает значений, характерных для взрослых (из расчета на единицу площади поверхности тела), только к концу первого года жизни. Поэтому выведение лекарств почками у грудников происходит медленнее, чем у детей постарше и у взрослых, что также учитывается при подборе дозы.

Другой особенностью раннего детского возраста является незрелость гематоэнцефалического барьера, отделяющего центральную нервную систему от других органов и систем, что создает опасность проникновения лекарств через этот барьер и, соответственно, повышает вероятность токсического воздействия на центральную нервную систему, которая и так еще не до конца сформировалась. Например, по этой причине детям до 5 лет противопоказано применение морфина.

Как видно из приведенных примеров, число факторов, влияющих на выбор препаратов и их дозировку для детей, чрезвычайно велико. Поэтому не следует пытаться самостоятельно решить такую сложную проблему. Нет никаких универсальных правил расчета дозы, которые могли бы гарантировать эффективность и безопасность приема лекарств детьми, особенно новорожденными. Рациональный подход заключается в расчете дозировки на основе знаний фармакокинетики детского организма с поправкой на ожидаемую ответную реакцию и индивидуальные особенности каждого ребенка. Такими знаниями и опытом располагает врач-педиатр, поэтому родителям не следует подменять его и пытаться самостоятельно назначать лечение ребенку. Это может привести к печальным последствиям.

Другую возрастную группу, физиологические особенности которой требуют корректировки доз в сторону уменьшения, составляют люди пожилого и старческого возраста. Это связано с тем, что функциональные возможности большинства систем и органов постепенно снижаются в течение всей жизни. Большая часть связанных с возрастом объективных биологических изменений не оказывает практического влияния на повседневную активность, но в период болезни или существования в условиях стресса эти изменения становятся очень важным фактором. Разумеется, это только определенная тенденция, нельзя считать возрастные изменения решающим фактором, определяющим качество жизни каждого человека старше определенного возраста. Приблизительно у трети здоровых людей возрастного ослабления функций не происходит. Однако со временем накапливается все больше "мелких поломок". Во многом они обусловлены образом жизни, привычками, характером питания и воздействием окружающей среды. Часть из них являются последствиями перенесенных ранее заболеваний.

С возрастом люди начинают также по-другому использовать лекарства. Во-первых, их принимают значительно чаще, поскольку чаще болеют. Во-вторых, увеличивается число взаимосвязанных друг с другом заболеваний. Лечение каждого из них требует назначения особых препаратов, которые должны правильно сочетаться друг с другом.

Какие же возрастные особенности организма в наибольшей степени влияют на фармакокинетику лекарств? Наиболее важными изменениями являются снижение выделительной способности почек, ухудшение кровоснабжения различных органов и тканей, в том числе печени из-за склерозирования сосудов и снижения величины сердечного выброса, снижение мышечной массы и содержания альбумина плазмы, накопление жировой ткани, уменьшение содержания воды в тканях, ограничение компенсаторных возможностей в связи с возрастными изменениями в мозге (это может приводить к ослаблению интеллектуального потенциала). Все эти нарушения могут замедлять всасывание лекарств, снижать интенсивность биотрансформации и скорость выведения. В пожилом возрасте переносимость нагрузок, в том числе и фармакологических значительно снижена, в связи с чем даже незначительная интоксикация представляет серьезную опасность. Также возрастает вероятность, что накопление в организме лекарств дойдет до токсического уровня при назначении обычных терапевтических доз. Это требует уменьшения доз и увеличения интервалов между их приемом.

Дополнительным фактором риска для пациентов пожилого возраста является употребление большего (почти в три раза) количества лекарств по сравнению с представителями всех остальных возрастных групп. Причем женщины используют их в 2 раза чаще, чем мужчины. В среднем пожилой человек получает около 18 рецептов в год, при этом более 50% пациентов не соблюдают в точности предписанный врачом режим приема, а примерно 25% совершают ошибки, приводящие к развитию побочных действий. Известно, что число пациентов с проявлениями побочных действий возрастает от 10%, когда принимается один препарат, до 100%, если в арсенале больного 10 лекарств. Частота побочных действий у пожилых людей более чем в 2 раза выше, чем у молодых. Это может стать дополнительной и трудно переносимой нагрузкой для ослабленного организма.

С возрастом, по-видимому, притупляются и некоторые механизмы регуляции гомеостаза - способности к сохранению постоянства внутренней среды организма в условиях непрерывно меняющегося состояния внешней среды. А ведь гомеостатические реакции являются важным компонентом общей реакции на лекарство, они могут менять характер или интенсивность ответа на введение препарата. Например, увеличение сердечного выброса, необходимое при слабой или умеренной физической нагрузке, происходит у пожилых людей не за счет повышения частоты сердечных сокращений, как у молодых людей, а в результате увеличения ударного объема (количество крови, выбрасываемое сердцем при очередном сокращении). В старости у большинства жителей развитых стран повышается кровяное давление, нарушается температурная регуляция (поэтому старые люди плохо переносят понижение температуры), повышается чувствительность к снотворным и успокаивающим средствам, анальгетикам. С другой стороны, уменьшается выраженность реакций на стимуляторы и блокаторы бета-адренорецепторов, что связано с изменением свойств и числа этих рецепторов.

Выяснением особенностей действия и применения лекарств у людей пожилого и старческого возраста занимаются гериатрическая фармакология и гериатрическая медицина (от греческого geron - старик и iatros - врач), приобретающие в последнее время все большее значение в связи со значительным увеличением удельного веса пожилых людей в человеческой популяции.