2.3.2. Кортикостероиды и их аналоги

Скаковая лошадь или черепаха?

В 1563 году Бартоломео Евстахий, личный врач римского кардинала Делла Ровере, получивший благодаря своим связям разрешение на проведение вскрытий, впервые обнаружил орган, названный надпочечником (рисунок 2.3.1). Теперь уже хорошо известно, что надпочечники являются важным элементом эндокринной системы и в их "недрах" производятся многие гормоны, необходимые для жизни человека и являющиеся как бы лекарствами внутри нас.

К таким гормонам относятся и кортикостероиды (от латинского cortex, кора + стероиды), которые вырабатываются корковым веществом надпочечников и содержат общий структурный элемент, характерный для стероидных соединений. По выраженности и направленности эффекта кортикостероиды подразделяют на глюкокортикоиды и минералокортикоиды. Основные глюкокортикоиды, синтезируемые в организме человека - гидрокортизон и кортизон, а минералокортикоид - альдостерон. Глюкокортикоиды дают множество эффектов, так как влияют на большинство клеток организма, "отпирая" или "запирая" те или иные биохимические процессы в наших органах. Они действуют на обмен углеводов (в частности, повышают содержание глюкозы в крови), белков и жиров, оказывают катаболический (способствуют распаду белков) эффект, обладают противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами. Основной функцией минералокортикоидов в организме является участие в водно-солевом обмене, они способны задерживать ионы натрия и воду, ускоряя при этом выведение калия. Недостаточность функции надпочечников сопровождается сгущением крови, понижением артериального давления, желудочно-кишечными расстройствами, снижением жизненного тонуса (астенией), понижением температуры тела на фоне снижения содержания глюкозы в крови (гипогликемия), потерей натрия, задержкой калия и азотистых веществ.

Глюкокортикоидам отводится большая роль и в способности организма приспосабливаться к изменяющимся условиям внешней среды.

Стресс! Кому не знакомо это слово. Его появлению мы обязаны Гансу Селье - Нобелевскому лауреату. Еще будучи студентом Г. Селье задался вопросом - почему самые разные болезнетворные агенты (микробы, вирусы, аллергены, токсины) вызывают признаки, общие для многих, если не для всех, заболеваний. Этот выдающийся ученый писал: "Я не мог понять, почему с самого зарождения медицины врачи всегда старались сосредоточить все свои усилия на распознавании индивидуальных заболеваний и на открытии специфических лекарств от них, не уделяя никакого внимания значительно более очевидному "синдрому недомогания" как таковому". Ученый установил, что чужеродный фактор (стрессор) усиливает функцию гипоталамуса и выработку кортикостероидов. Впервые Г. Селье показал, что в основе патологических и адаптационных процессов лежат одинаковые механизмы, какими бы факторами (стрессорами) они не вызывались. Основные мишени стресса - сердце, мозг и желудочно-кишечный тракт. Г. Селье удалось показать, что стресс определяет скорость изнашивания нашего организма. А наиболее важными факторами защиты от стресса являются глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

Г. Селье считал, что по способу реагирования на стресс люди делятся на две группы. Первые - "скаковые лошади" - прекрасно чувствуют себя в стрессовых ситуациях, они ощущают счастье только при быстром, динамичном темпе жизни. Вторым - "черепахам" - для счастья нужны покой, тишина, то есть то, что на людей первой группы наводило бы скуку.

В дальнейшем Г. Селье установил, что синдром стресса или общий адаптационный синдром можно подразделить на три стадии:

1) "реакция тревоги" - мобилизация защитных сил;
2) "стадия устойчивости" - полная адаптация (приспособление) к стрессору;
3) "стадия истощения", которая наступает, если стрессор очень сильный или долго действует.

В то время ученый считал, что запасы "адаптационной энергии", или приспособляемость организма, всегда ограничены. Это убеждение Г. Селье сформулировал как "wear and tear" ("сносить и выбросить"). В последние годы жизни Г. Селье поставил задачу управления стрессом, изучая возможности повышения устойчивости к стрессору.

В 30-е годы нашего столетия в одной из известнейших клиник мира - Мейо (Рочестер, США) работал молодой врач Филип Хенч. Он обратил внимание на то, что состояние больных ревматическими заболеваниями значительно улучшается при беременности или желтухе. Возникло предположение, что это облегчение состояния как-то связано с появлением в организме больных неких стероидных веществ, близких по строению к половым гормонам (они выделяются при беременности в повышенных количествах) или к желчным кислотам (накапливаются при желтухе). Только через 20 лет это предположение удалось проверить. Именно в это время независимо друг от друга швейцарский химик Тадеуш Рейхштейн и американский биохимик Эдвард Кендэлл выделили кортикостероиды из коркового вещества надпочечников. Кендэлл работал в той же больнице, что и Хенч. В сентябре 1948 года они впервые ввели кортизон больному ревматизмом. Вся больница затаила дыхание. И чудо произошло. Больной, шесть лет пролежавший неподвижно из-за сильнейших болей при попытках двигаться, самостоятельно встал. Так, в 1948 году началась эра кортикостероидной терапии, спасшая миллионы жизней. В 1950 году Кендэлл, Хенч и Рейхштейн были удостоены Нобелевской премии.

Еще один случай, свидетельствующий о силе и глубине воздействия глюкокортикоидов. Девушке, страдающей ревматоидным полиартритом, стали вводить адренокортикотропный гормон гипофиза (мы уже знаем, что он стимулирует выработку глюкокортикоидов корой надпочечников). Девушка не только стала быстро поправляться, но и обнаружила у себя способность виртуозно играть на пианино, хотя лишь в детстве немного этому обучалась. Теперь она почти каждый вечер проводила за инструментом, и около дома, где она жила, собирались люди, чтобы послушать великолепное исполнение. Однако, наряду с этим, появилась и все усиливалась чрезмерная психическая возбудимость, со временем перешедшая в психическое расстройство. Лечение пришлось прекратить. Вскоре пропала и обретенная было способность играть на фортепиано.

Для медицинских целей создано большое число синтетических кортикостероидов, имитирующих эффекты природных гормонов и обладающих гораздо более высокой активностью. Наряду с природными, их применяют для диагностики и терапии нарушений функции надпочечников, но гораздо чаще (и в более высоких дозах) при различных воспалительных процессах и заболеваниях иммунной системы. При этом используются их противовоспалительные, противоаллергические, противошоковые, антитоксические, и иммунодепрессивные свойства.

Основными показаниями к применению глюкокортикоидов являются: коллагенозы, ревматизм, ревматоидный артрит, бронхиальная астма, острый лимфобластный и миелобластный лейкозы, инфекционный мононуклеоз, нейродермит, экзема и другие кожные болезни, различные аллергические заболевания, гемолитическая анемия, гломерулонефрит, острый панкреатит, вирусный гепатит, шок. Способность глюкокортикоидов подавлять иммунитет (иммунодепрессивное действие) используется при пересадке (трансплантации) органов и тканей для подавления реакции отторжения, а также при различных аутоиммунных заболеваниях. Минералокортикоиды находят применение при лечении болезни Аддисона, миастении, общей мышечной слабости, адинамии, гипохлоремии и других заболеваний, связанных с нарушением минерального обмена.

Для местного применения созданы специальные препараты, обладающие меньшей всасываемостью и, следовательно, слабым системным действием. Кортикостероиды входят в состав многих комбинированных препаратов для местного применения при лечении кожных болезней. Такие препараты, наряду с глюкокортикоидами, содержат противогрибковые и противомикробные компоненты или вещества, способствующие регенерации тканей.

Препараты кортикостероидов во многом расширили возможности медицины, но вместе с тем они принесли и немало бед. Разнообразие фармакологических эффектов глюкокортикоидов обусловливает не только их высокую терапевтическую ценность, но и возможность появления нежелательных реакций. При этом, чтобы избежать серьезных осложнений, требуются четкий диагноз и тщательное врачебное наблюдение. Наиболее часто встречающимися побочными действиями глюкокортикоидов являются: задержка натрия и воды с возможным появлением отеков, потеря калия, повышение артериального давления, гипергликемия (вплоть до сахарного диабета - его называют стероидным), усиление выделения кальция и остеопороз, замедление процессов регенерации тканей, обострение язвенной болезни, понижение сопротивляемости инфекциям, повышение свертываемости крови с риском тромбоза, появление угрей, лунообразное лицо, ожирение, нарушение менструального цикла, неврологические расстройства и другие. Помните девушку с ревматоидным полиартритом и приобретенной способностью игры на фортепиано? Так вот, возникшее у нее психическое расстройство заставило отказаться от лечения. А такие нарушения отмечаются в среднем у 5% больных, которых лечат кортикостероидами. Эти препараты вызывают изъязвление желудка, пористость костной ткани, что ведет к переломам, даже позвоночника, они также могут разбудить дремавшую в человеке инфекцию или обострить гнойный процесс. Об этом всегда помнят при назначении кортикостероидной терапии.

Кроме того, длительное употребление (а это необходимо при лечении тяжелых хронических недугов) подавляет образование глюкокортикоидов в коре надпочечников. При этом способность вырабатывать собственные кортикостероиды не восстанавливается несколько месяцев, а иногда даже и полтора-два года. Правильный подбор дозы и постоянное наблюдение за больным, как правило, позволяют свести к минимуму, или вовсе исключить подобные побочные реакции.

Таблица 2.3.2. Препараты кортикостероидов