2.3.3. Инсулин и лекарства, его замещающие

Трижды первый гормон

Инсулин - уникальный гормон, дефицит которого ведет к развитию тяжелого и угрожающего жизни заболевания - сахарного диабета. Один из учредителей Лондонского королевского общества врач Т. Виллис, кстати, весьма почтенного возраста, предположил, что диабет сопровождается нарастанием глюкозы в крови, так как моча больных, которую он попробовал, оказалась сладкой. Но этот факт не стал достоянием общественности, поскольку медики ему не поверили, сочли его причудой старого врача. Впоследствии английский врач П. Добсон обнаружил в моче диабетиков глюкозу (уже не на вкус), и с тех пор повышенный уровень сахара в крови и его выделение с мочой стали главными симптомами сахарного диабета. Заболевание характеризуется хроническим течением, нарушением всех видов обмена веществ и тонуса кровеносных сосудов. Характерными для него являются жажда, сухость во рту, снижение массы тела (или ожирение), слабость, повышенное выделение мочи, сухость слизистых оболочек и кожи. Количество мочи, выделенное за сутки больным, может достигать 6 л и более; в моче обнаруживается наряду с глюкозой и белок. В результате нарушения всех обменных процессов могут развиться катаракта, диабетическая ангиопатия, ретинопатия, нейро- и нефропатия, атеросклероз, ацидоз (в результате закисления внутренней среды организма) и в наиболее тяжелых случаях - диабетическая кома. При определенной форме сахарного диабета, которую называют инсулинзависимой, единственным лекарством является инсулин.

Это удивительное вещество подарило открывшим его ученым две Нобелевские премии.

В 1916 году работавший в Англии физиолог Э. Шарпи-Шефер предположил, что группы клеток, располагающиеся в поджелудочной железе островками, вырабатывают гормон, регулирующий уровень сахара в крови (смотри рисунок 2.3.1). Эти островки были впервые описаны немецким патологом П. Лангергансом в 1869 году и получили его имя. Шарпи-Шефер предложил назвать такой гормон инсулином, от латинского слова insula - островок.

Теперь известно, что поджелудочная железа служит, в основном, для выработки панкреатического сока, содержащего ферменты, необходимые для переваривания белков, жиров и углеводов. Инсулин же вырабатывается островковыми клетками из неактивного предшественника - проинсулина. Кроме инсулина эти клетки вырабатывают также глюкагон, являющийся физиологическим антагонистом инсулина и стимулятором его секреции, и соматостатин, подавляющий выделение гормона роста и ряда других гормонов.

Когда 29-летний Фредерик Бантинг вернулся с военной службы после Первой Мировой Войны, он решил заняться медицинской практикой. В один из дней 1920 года он прочитал журнальную статью об изменениях в поджелудочной железе, если ее проток закупоривается камнями. У него возникла смутная догадка, что расстройства функции поджелудочной железы могут спровоцировать развитие диабета, а значит и лечение последнего должно быть связано с продуктами ее деятельности. Эта идея, реализация которой впоследствии увенчалась Нобелевской премией, осенила его в 2 ч ночи. 16 мая 1921 года началась работа, в которой участвовал, кроме Ф. Бантинга, профессор университета Торонто Дж. Маклеод и студент Чарльз Бест. Уже через 3 месяца из поджелудочной железы были получены препараты (как позже выяснилось, содержащие инсулин), которые снижали уровень глюкозы в крови у животных с экспериментальным диабетом. Вскоре ученые научились выделять инсулин из поджелудочных желез телят и коров. К январю 1922 года первые пациенты одной из больниц Торонто уже лечились от сахарного диабета инсулином. Это была победа! В 1923 году Ф. Бантинг и Дж. Маклеод получили Нобелевскую премию. Свою часть премии Бантинг поделил с Бестом, а Маклеод - с Колипом, разработавшим наиболее эффективный метод выделения инсулина. Этот поступок принес ученым огромное уважение и признание коллег.

Только много лет спустя Фредерик Сенгер установил структуру инсулина, что сделало возможным его синтез, и получил за это Нобелевскую премию (1958 год). Он, кстати, является первым среди химиков дважды лауреатом премии Нобеля; вторая была присуждена ему за расшифровку строения нуклеиновых кислот.

Инсулин, вместе с другим гормоном поджелудочной железы - глюкагоном, регулируют углеводный обмен, то есть усвоение организмом углеводов и содержащих их веществ с целью обеспечения энергетической потребности человека. Одним из основных и легкодоступных источников энергии в организме человека является глюкоза, образующаяся после переваривания углеводов (главным образом, крахмала и сахара), поступающих с пищей. Например, головной мозг может работать только за счет глюкозы; скелетные мышцы и сердце, наряду с глюкозой, могут вырабатывать энергию из жиров. Инсулин обеспечивает утилизацию глюкозы, разносимой кровью, способствуя ее проникновению в клетки. Таким образом, он снижает содержание глюкозы в крови, оказывая сахароснижающее (гипогликемическое) действие. Глюкагон же, наоборот, вызывает увеличение уровня глюкозы в крови (гипергликемию). Активность инсулина выражают в единицах действия (ЕД) или в международных единицах действия (МЕ). 1 единица соответствует активности 0,04082 мг кристаллического инсулина. Человеческая поджелудочная железа содержит до 8 мг инсулина (200 ЕД). Степень биосинтеза и выделения в кровь инсулина зависят от содержания глюкозы в плазме: при повышении ее содержания секреция усиливается, при снижении - уменьшается (положительная обратная связь).

Функции инсулина не ограничиваются только помощью в проникновении глюкозы внутрь клетки. Они разнообразны. Инсулин влияет на многие звенья обмена энергии и веществ в организме человека, способствуя созданию запасов глюкозы и жиров в клетках печени, скелетных мышц, жировой ткани.

Нарушение синтеза инсулина в организме связано, как правило, с саморазрушением (аутоиммунной деструкцией) вырабатывающих его клеток. Считается, что такая реакция происходит у генетически предрасположенных к этому людей под действием инфекции или токсического воздействия внешней среды, запускающих механизм саморазрушения (аутоагрессии). В результате содержание инсулина в крови резко снижается (вплоть до полного его исчезновения), и клетки не получают достаточного количества глюкозы. Глюкоза накапливается в крови и происходит так называемое "засахаривание" организма.

Такое заболевание, обусловленное дефицитом или низкой биологической активностью инсулина, и называется сахарным диабетом.

Различают два типа диабета - инсулинзависимый (или диабет I типа) и инсулиннезависимый (или диабет II типа). При диабете I типа инсулин фактически не вырабатывается в организме (отсутствует в крови). Эту форму еще называют "диабетом молодых и тощих", потому что она поражает детей и подростков, а также взрослых, у которых нет признаков ожирения. Эта форма встречается примерно в 15% случаев сахарного диабета. Основным специфическим средством ее лечения является инсулин. Вводить инсулин приходится инъекционно (а это всю жизнь!), так как он разрушается пищеварительными ферментами.

Остальные 85% больных страдают более легкой формой диабета, которая встречается, главным образом, у взрослых и, как правило (70%), у тучных людей. При этой форме диабета - ее называют инсулиннезависимой - собственный (эндогенный) инсулин вырабатывается, но либо из-за недостаточного его количества, либо вследствие снижения его биологического эффекта (что происходит по разным причинам), все равно развивается гипергликемия. Иногда больным помогают диета и физические упражнения, снижающие массу тела. В других случаях требуется применение медицинских препаратов, корректирующих гипергликемию. Инсулин для терапии такой формы диабета обычно не обязателен, хотя и может потребоваться (например, во время беременности, перед хирургическими вмешательствами).

Таким образом, инсулин эффективен при диабете любого типа. Конечно, ни один из имеющихся препаратов не может в полной мере заменить человеку гормон, вырабатываемый собственной поджелудочной железой, которая выделяет его в соответствии с потребностью в зависимости от плазменного уровня сахара. Однако заместительная терапия препаратами инсулина позволяет значительно улучшить качество жизни больных диабетом, а во многих случаях - спасти им жизнь.

Инсулин применяют не только при сахарном диабете. Он полезен и при таких патологических процессах, как: общее истощение - в качестве стимулятора выработки белка (анаболического средства), а также фурункулез, тиреотоксикоз, некоторые заболевания желудка (атония, гастроптоз - опущение желудка), хронический гепатит, начальные формы цирроза печени и даже некоторые психические заболевания. Иногда инсулин используют в комплексной терапии при лечении острой коронарной недостаточности.

До недавнего времени инсулин для медицинского применения получали из поджелудочных желез крупного рогатого скота и свиней. Учитывая то, что свиной инсулин ближе по химическому строению к человеческому (они отличаются только двумя аминокислотами), именно он получил наибольшее распространение. Препараты инсулина, которые выпускает для лечебных целей фармацевтическая промышленность, различаются не только тем, из каких животных они получены, но и по чистоте, концентрации и растворимости, скорости наступления и длительности эффекта. Современные технологии позволяют получать препараты, свободные от примесей. Для очистки инсулина используют разные способы, но лучшие результаты дают хроматографические методы разделения.

Как бы хорошо ни был очищен животный инсулин, все же он для человеческого организма "неродной", и поэтому иногда при его введении могут проявляться аллергические реакции, связанные с ответом иммунной системы на чужеродный белок. Безусловно, более безопасным является использование человеческого инсулина. С середины 80-х годов стало возможным получение человеческого инсулина, полностью идентичного эндогенному гормону, с помощью генно-инженерной технологии. В настоящее время выпускают различные формы человеческого инсулина, позволяющие подобрать для каждого больного необходимую дозировку и продолжительность действия. Основных требований при этом два: эффект должен развиваться быстро и сохраняться достаточно долго (чтобы уменьшить число инъекций).

Многообразие лекарственных форм достигается добавлением различных компонентов, позволяющих, главным образом, удлинить (пролонгировать) действие инсулина. Как правило, используют цинк, образующий растворимый комплекс с кристаллическим инсулином, различные стабилизирующие кислотность (буферные) смеси - фосфатный или ацетатный буфер - и протамин (белок из молок форели), позволяющие увеличить длительность действия за счет замедленного высвобождения инсулина. Независимо от вида исходного сырья и степени очистки, все препараты инсулина выпускают с активностью 40 или 100 ЕД/мл. По времени наступления и продолжительности действия их можно разделить на четыре группы.

1. Препараты инсулина быстрого действия: применяют 2-4 раза в сутки, эффект проявляется через 30 мин, достигает максимума через 1,5-2 ч и продолжается 4-6 ч.
2. Препараты инсулина средней продолжительности действия: назначают 2 раза в сутки, начало действия через 1,5-2 ч, пик - в интервале 3-12 ч и длительность - 8-12 ч.
3. Препараты инсулина длительного действия: применяют, как правило, 1-2 раза в сутки, начало действия через 4-8 ч, максимум - в интервале 8-18 ч и продолжительность - 20-30 ч.
4. Смешанные препараты инсулинов короткой и средней продолжительности действия позволяют получить быстрый и достаточно продолжительный эффект.

Все препараты инсулина вводятся инъекционно - подкожно, внутримышечно и реже - внутривенно (только растворы). Выпускаются они, главным образом, во флаконах с резиновой пробкой и алюминиевой обкаткой. Каждый флакон содержит по 10 мл раствора или суспензии для инъекций с активностью 40 или 100 ЕД/мл. В последние годы разработаны более удобные для пациента системы доставки инсулина - различные "шприц-ручки" (размером с обычную авторучку) с выдвижной иглой, имеющие сменный патрон с инсулином. Эти инъекторы позволяют пациенту при самоконтроле уровня глюкозы регулировать количество вводимого инсулина. Однако, не следует забывать о том, что уровень глюкозы крови подвержен суточным колебаниям, тесно связан с пищевым рационом и психоэмоциональным состоянием больного. Поэтому не стоит полагаться "на авось" - постоянными спутниками таких больных должны быть дополнительная доза инсулина (на случай злоупотребления сладостями) и кусочек сахара (в случае передозировки инсулина).

Таблица 2.3.3. Препараты инсулина