3.3.3. Инсулин и лекарства его замещающие*

Инсулин – уникальный гормон, дефицит которого ведет к развитию тяжелого и угрожающего жизни заболевания – сахарного диабета. Один из учредителей Лондонского королевского общества врач Т. Виллис, кстати, весьма почтенного возраста, предположил, что диабет сопровождается нарастанием содержания глюкозы в крови, так как моча больных, которую он попробовал, оказалась сладкой. Но этот факт не стал достоянием общественности, поскольку медики ему не поверили, сочли его причудой старого врача. Впоследствии английский врач П. Добсон обнаружил в моче диабетиков глюкозу (уже не на вкус), и с тех пор повышенный уровень сахара в крови и его выделение с мочой стали главными симптомами сахарного диабета. Заболевание характеризуется хроническим течением, нарушением всех видов обмена веществ и тонуса кровеносных сосудов. Характерными для него являются жажда, сухость во рту, снижение массы тела (или ожирение), слабость, повышенное выделение мочи, сухость слизистых оболочек и кожи. Количество мочи, выделенное за сутки больным, может достигать 6 л и более; в моче обнаруживается наряду с глюкозой и белок. В результате нарушения всех обменных процессов могут развиться катаракта, диабетическая ангиопатия, ретинопатия, нейро- и нефропатия, атеросклероз, ацидоз (в результате закисления внутренней среды организма) и в наиболее тяжелых случаях – диабетическая кома. При определенной форме сахарного диабета, которую называют инсулинзависимой, единственным лекарством является инсулин.

Это удивительное вещество подарило открывшим его ученым две Нобелевские премии.

В 1916 году работавший в Англии физиолог Э. Шарпи-Шефер предположил, что группы клеток, располагающиеся в поджелудочной железе островками, вырабатывают гормон, регулирующий уровень сахара в крови (смотри рисунок 1.5.15, вид Г). Эти островки были впервые описаны немецким патологом П. Лангергансом в 1869 году и получили его имя. Шарпи-Шефер предложил назвать такой гормон инсулином, от латинского слова insula – островок.

Теперь известно, что поджелудочная железа служит, в основном, для выработки панкреатического сока, содержащего ферменты, необходимые для переваривания белков, жиров и углеводов. Инсулин же вырабатывается островковыми клетками из неактивного предшественника – проинсулина. Кроме инсулина эти клетки вырабатывают также глюкагон, являющийся физиологическим антагонистом инсулина и стимулятором его секреции (аналог – препарат ГлюкаГен^® 1 мг ГипоКит^® фирмы “Novo Nordosk”), и соматостатин, подавляющий выделение гормона роста и ряда других гормонов.

	Инсулин понижает, а глюкагон повышает уровень глюкозы в крови.

Когда 29-летний Фредерик Бантинг вернулся с военной службы после первой мировой войны, он решил заняться медицинской практикой. В один из дней 1920 года он прочитал журнальную статью об изменениях в поджелудочной железе, если ее проток закупоривается камнями. У него возникла смутная догадка, что расстройства функции поджелудочной железы могут спровоцировать развитие диабета, а значит и лечение последнего должно быть связано с продуктами ее деятельности. Эта идея, реализация которой впоследствии увенчалась Нобелевской премией, осенила его в 2 ч ночи. 16 мая 1921 года началась работа, в которой участвовал кроме Ф. Бантинга профессор университета Торонто Дж. Маклеод и студент Чарльз Бест. Уже через 3 месяца из поджелудочной железы были получены препараты (как позже выяснилось, содержащие инсулин), которые снижали уровень глюкозы в крови у животных с экспериментальным диабетом. Вскоре ученые научились выделять инсулин из поджелудочных желез телят и коров. К январю 1922 года первые пациенты одной из больниц Торонто уже лечились от сахарного диабета инсулином. Это была победа! В 1923 году Ф. Бантинг и Дж. Маклеод получили Нобелевскую премию. Свою часть премии Бантинг поделил с Бестом, а Маклеод – с Колином, разработавшим наиболее эффективный метод выделения инсулина. Этот поступок принес ученым огромное уважение и признание коллег.

Только много лет спустя Фредерик Сенгер установил структуру инсулина, что сделало возможным его синтез, и получил за это Нобелевскую премию (1958 год). Он, кстати, является первым среди химиков дважды лауреатом премии Нобеля; вторая была присуждена ему за расшифровку строения нуклеиновых кислот.

Инсулин, вместе с другим гормоном поджелудочной железы – глюкагоном, регулируют углеводный обмен, то есть усвоение организмом углеводов и содержащих их веществ с целью обеспечения энергетической потребности человека. Одним из основных и легкодоступных источников энергии в организме человека является глюкоза, образующаяся после переваривания углеводов (главным образом, крахмала и сахара), поступающих с пищей. Например, головной мозг может работать только за счет глюкозы; скелетные мышцы и сердце, наряду с глюкозой, могут вырабатывать энергию из жиров. Инсулин обеспечивает утилизацию глюкозы, разносимой кровью, способствуя ее проникновению в клетки. Таким образом, он снижает содержание глюкозы в крови, оказывая сахароснижающее (гипогликемическое) действие. Глюкагон же, наоборот, вызывает увеличение уровня глюкозы в крови (гипергликемию).

Активность инсулина выражают в единицах действия (ЕД) или в международных единицах действия (МЕ). 1 единица соответствует активности 0,04082 мг кристаллического инсулина. Человеческая поджелудочная железа содержит до 8 мг инсулина (200 ЕД).

Степень биосинтеза и выделения в кровь инсулина зависят от содержания глюкозы в плазме: при повышении ее содержания секреция усиливается, при снижении – уменьшается (положительная обратная связь).

Функции инсулина не ограничиваются только помощью в проникновении глюкозы внутрь клетки. Они разнообразны. Инсулин влияет на многие звенья обмена энергии и веществ в организме человека, способствуя созданию запасов гликогена и жиров в клетках печени, скелетных мышц, жировой ткани.

Нарушение синтеза инсулина в организме связано, как правило, с саморазрушением (аутоиммунной деструкцией) вырабатывающих его клеток. Считается, что такая реакция происходит у генетически предрасположенных к этому людей под действием инфекции или токсического воздействия внешней среды, запускающих механизм саморазрушения (аутоагрессии). В результате содержание инсулина в крови резко снижается (вплоть до полного его исчезновения), и клетки не получают достаточного количества глюкозы. Глюкоза накапливается в крови и происходит так называемое “засахаривание” организма.

Такое заболевание, обусловленное дефицитом или низкой биологической активностью инсулина, и называется сахарным диабетом.

Различают два типа диабета – инсулинзависимый (или диабет I типа) и инсулиннезависимый (или диабет II типа). В новой классификации, предложенной Всемирной организацией здравоохранения в 1999 году, для указания типа сахарного диабета рекомендуют использовать арабские, а не римские цифры и исключить из названия заболевания прилагательные “инсулинзависимый” или инсулиннезависимый". В дальнейшем мы также будем придерживаться этой классификации.

При сахарном диабете типа 1 инсулин фактически не вырабатывается в организме (отсутствует в крови). Эту форму еще называют “диабетом молодых и тощих”, потому что она поражает детей и подростков, а также взрослых, у которых нет признаков ожирения. Она встречается примерно в 15% случаев сахарного диабета. Основным специфическим средством ее лечения является инсулин. Вводить инсулин приходится инъекционно (причем в течение всей жизни!), так как он разрушается пищеварительными ферментами.

Остальные 85% больных страдают более легкой формой сахарного диабета типа 2, которая встречается, главным образом, у взрослых и, как правило (70%), у тучных людей. При этой форме диабета собственный (эндогенный) инсулин вырабатывается, но либо из-за недостаточного его количества, либо вследствие снижения его биологического эффекта (что происходит по разным причинам), все равно развивается гипергликемия. Иногда больным помогают диета и физические упражнения, снижающие массу тела. В других случаях требуется применение медицинских препаратов, корректирующих гипергликемию. Различные подходы в лечении диабета типа 2 должны применяться для пациентов с ожирением или без ожирения (рисунок 3.3.1, рисунок 3.3.2). Если не удается достичь удовлетворительного контроля сахарного диабета с помощью положительных изменений в образе жизни пациента в течение 8-12 недель, назначается лекарственная терапия. Для оценки эффективности каждого шага в лечении необходимо также 8-12 недель, после чего переходят к следующему этапу лечения.

Примерно у 30-40% всех пациентов с диабетом типа 2 не отмечается положительной динамики при лечении пероральными противодиабетическими сахароснижающими средствами (препараты этой группы подробнее рассмотрены в следующем разделе). Из тех пациентов, которые вначале хорошо реагировали на лечение этими препаратами, 5-10% в год перестают отвечать на терапию. Инсулин является самым эффективным гипогликемическим препаратом, способным помочь таким пациентам.

Лечение инсулином следует начинать в следующих ситуациях:

– пациентам с нормальной или сниженной массой тела, у которых высокий уровень глюкозы крови, кетонурия и потеря веса (диабет типа 1);

– пациентам, у которых не достигнут положительный эффект, несмотря на соблюдение диеты и прием пероральных противодиабетических сахароснижающих средств;

– пациентам с сопутствующими заболеваниями (например, с тяжелыми инфекциями, острым инфарктом миокарда или с инсультом), а также на время оперативного лечения;

– пациентам, которым противопоказаны пероральные противодиабетические сахароснижающие средства.

В некоторых случаях, при недостаточном эффекте пероральных сахароснижающих препаратов, может понадобиться введение инсулина перед сном в сочетании с таблетированными формами этих препаратов.

Таким образом, инсулин эффективен при диабете любого типа. Конечно, ни один из имеющихся препаратов не может в полной мере заменить человеку гормон, вырабатываемый собственной поджелудочной железой, которая выделяет его в соответствии с потребностью в зависимости от плазменного уровня сахара. Однако заместительная терапия препаратами инсулина позволяет значительно улучшить качество жизни больных диабетом, а во многих случаях – спасти им жизнь.

Однако инсулин применяют не только при сахарном диабете. Он полезен и при таких патологических процессах, как общее истощение – в качестве стимулятора выработки белка (анаболического средства, способствующего усвоению и накоплению энергии и жиров), а также при фурункулезе, тиреотоксикозе, некоторых заболеваниях желудка (атонии, гастроптозе – опущении желудка), хроническом гепатите, начальных формах цирроза печени. Иногда инсулин используют в комплексной терапии при лечении острой коронарной недостаточности.

До недавнего времени инсулин для медицинского применения получали из поджелудочных желез крупного рогатого скота и свиней. Учитывая то, что свиной инсулин ближе по химическому строению к человеческому (они отличаются только двумя аминокислотами), именно он получил наибольшее распространение. Препараты инсулина, которые выпускает для лечебных целей фармацевтическая промышленность, различаются не только тем, из органов каких животных они получены, но и по чистоте, концентрации и растворимости, скорости наступления и длительности эффекта. Современные технологии позволяют получать препараты, свободные от примесей. Для очистки инсулина используют разные способы, но лучшие результаты дают хроматографические методы разделения.

Как бы хорошо ни был очищен животный инсулин, все же он для человеческого организма “неродной”, и поэтому иногда при его введении могут проявляться аллергические реакции, связанные с ответом иммунной системы на чужеродный белок. Безусловно, более безопасным является использование человеческого инсулина. С середины 80-х годов стало возможным получение человеческого инсулина, полностью идентичного эндогенному гормону, с помощью генно-инженерной технологии. В настоящее время выпускают различные формы человеческого инсулина, позволяющие подобрать для каждого больного необходимую дозировку и продолжительность действия. Основных требований при этом два: эффект должен развиваться быстро и сохраняться достаточно долго (чтобы уменьшить число инъекций).

Многообразие лекарственных форм достигается добавлением различных компонентов, позволяющих, главным образом, удлинить (пролонгировать) действие инсулина. Как правило, используют цинк, образующий растворимый комплекс с кристаллическим инсулином, различные стабилизирующие кислотность (буферные) смеси – фосфатный или ацетатный буфер, и протамин (белок из молок форели), позволяющие увеличить длительность действия за счет замедленного высвобождения инсулина. Независимо от вида исходного сырья и степени очистки, все препараты инсулина выпускают с активностью 40 или 100 ЕД/мл. По времени наступления и продолжительности действия их можно разделить на четыре группы.

1. Препараты инсулина быстрого действия: применяют 2-4 раза в сутки, эффект проявляется через 30 мин, достигает максимума через 1,5-2 ч и продолжается 4-6 ч.

2. Препараты инсулина средней продолжительности действия: назначают 2 раза в сутки, начало действия через 1,5-2 ч, пик – в интервале 3-12 ч и длительность – 8-12 ч.

3. Препараты инсулина длительного действия: применяют, как правило, 1-2 раза в сутки, начало действия через 4-8 ч, максимум – в интервале 8-18 ч и продолжительность – 20-30 ч.

4. Смешанные препараты инсулинов короткой и средней продолжительности действия позволяют получить быстрый и достаточно продолжительный эффект.

Все препараты инсулина вводятся инъекционно: подкожно, реже – внутримышечно и внутривенно (только растворы). Выпускаются они, главным образом, во флаконах с резиновой пробкой и алюминиевой обкаткой. Каждый флакон содержит по 10 мл раствора или суспензии для инъекций с активностью 40 или 100 ЕД/мл.

Для того чтобы упростить терапию инсулином, необходимо сделать введение препарата максимально легким, удобным и, по возможности, наименее болезненным. Это позволяет сделать так называемая шприц-ручка: инъекционная система, внешне напоминающая обычную авторучку, с заменяемым контейнером (картриджем), содержащим инсулин определенного вида. Шприц-ручки НовоПен^® 3 и НовоПен^® 3 Деми, выпускаемые компанией “Novo Nordisk”, представляют собой удобные дозирующие устройства, с которыми используются сменные картриджи Пенфилл^® 3 мл, заполненные соответствующим инсулином. Картридж содержит достаточное количество инсулина для использования в течение 1 недели и более, в зависимости от суточной потребности в инсулине. С помощью шприц-ручки очень легко вводить точную дозу инсулина, а НовоПен^® 3 Деми позволяет установить дозу от 1 до 35 ЕД с шагом набора в половину единицы. Кроме того, маленькие (8 мм) и ультратонкие иглы с силиконовым покрытием такой шприц-ручки позволяют делать инъекции практически безболезненно. Еще более облегчает эту задачу дополнительное устройство для введения иглы НовоПен^® 3 ПенМейт^®, которое позволяет сделать инъекцию быстро и безболезненно.

Существует ряд препаратов инсулина для лечения пациентов с сахарным диабетом, включая человеческие инсулины Протафан^® НМ и Микстард^® 30 НМ компании “Novo Nordisk”, которые наиболее часто назначают пациентам для начала инсулинотерапии. Протафан HM является человеческим инсулином промежуточного действия (рисунок 3.3.3).

Микстард 30 НМ (двухфазный человеческий инсулин) представляет собой смесь из 30% короткодействующего растворимого инсулина и 70% инсулина промежуточной продолжительности действия (рисунок 3.3.4).

Выбор конкретного препарата инсулина и режим его введения определяются врачом, с учетом индивидуальных особенностей пациента. Пожилым пациентам, для которых жесткий гликемический контроль не всегда желателен, чаще рекомендуется введение инсулина один раз в день. Пациентам более молодого возраста инсулин обычно вводится дважды в день, этим обеспечивается более строгий контроль над ночной и утренней гипергликемией (рисунок 3.3.5).

Современные препараты позволяют пациенту при самоконтроле уровня глюкозы регулировать количество вводимого инсулина. Однако не следует забывать о том, что уровень глюкозы крови подвержен суточным колебаниям, тесно связан с пищевым рационом и психоэмоциональным состоянием больного. Поэтому не стоит полагаться “на авось” – постоянными спутниками таких больных должны быть дополнительная доза инсулина (на случай злоупотребления сладостями) и кусочек сахара (в случае передозировки инсулина). Отправляясь в длительную поездку, пациенту следует иметь дополнительное количество инсулина, достаточное для использования в течение одной недели. Это позволит избежать неприятностей, если какое-то количество инсулина было потеряно или испорчено. Пациенты на борту самолета должны всегда держать инсулин как ручную кладь на случай, если они по каким-то причинам окажутся без багажа.

О препаратах инсулина, некоторые из которых перечислены ниже, вы можете получить подробную информацию на сайте www.rlsnet.ru.