3.3.4. Пероральные противодиабетические средства*

В предыдущем разделе “Инсулин и лекарства его замещающие” мы уже говорили об одном из наиболее распространенных эндокринных заболеваний человека – сахарном диабете.

Напомним, что различают сахарный диабет типа 1 и типа 2.

При диабете типа 1 инсулин в организме практически не вырабатывается (и отсутствует в крови) из-за разрушения бета-клеток поджелудочной железы.

Ведущую роль в развитии диабета типа 2 играют два фактора: нарушение секреции инсулина бета-клетками (в результате чего вырабатывается недостаточное количество гормона) и инсулинорезистентность, или понижение чувствительности тканей к инсулину – состояние, при котором для достижения нормального биологического эффекта инсулина требуется значительно больше. Инсулинорезистентность может развиться в результате уменьшения физической активности и прогрессирования ожирения. Соотношение этих факторов у каждого больного может быть различным, однако оба они приводят к нарушению нормальной регуляции содержания глюкозы в крови.

Сахарный диабет типа 2 чаще возникает у людей старше 40 лет (особенно у женщин), более подвержены заболеванию этой формой диабета тучные люди. Болезнь развивается постепенно, в течение нескольких месяцев и даже лет, и нередко долгое время остается недиагносцированной. Основными факторами риска возникновения сахарного диабета типа 2 являются наследственная предрасположенность (которая проявляется более отчетливо, чем при диабете типа 1), малоподвижный образ жизни, избыточная масса тела. К группе повышенного риска относят также женщин, у которых в период беременности было выявлено нарушение толерантности (устойчивости) к глюкозе, или родивших ребенка массой тела более 4,5 кг.

Выраженному диабету предшествует период так называемой нарушенной толерантности к глюкозе, во время которого клинические проявления заболевания отсутствуют, концентрация глюкозы в крови натощак соответствует норме, но повышена через 2 ч после так называемой нагрузочной пробы (введение в организм значительных количеств глюкозы натощак). Повышение концентрации глюкозы в плазме крови через 2 ч после нагрузки более 7,8 ммоль/л свидетельствует о нарушенной толерантности к глюкозе. При повышении уровня глюкозы в крови выше 8,88 ммоль/л появляется глюкозурия (наличие глюкозы в моче).

Несмотря на умеренную выраженность клинических проявлений болезни сахарный диабет типа 2 представляет собой не меньшую опасность, чем диабет типа 1. Поэтому при малейшем подозрении на наличие заболевания необходимо обратиться к врачу. Своевременно начатая терапия – не только залог хорошего эффекта лечения, но и гарантия предупреждения осложнений (сосудистые, диабетическая ретинопатия, нефропатия, кардиопатия), поскольку развитие осложнений – закономерный результат динамики заболевания.

Пациент с диагнозом “сахарный диабет” и его лечащий врач должны хорошо понимать, что для достижения положительного результата при лечении необходим комплексный подход, включающий обязательное соблюдение диеты, адекватную физическую нагрузку, медикаментозную терапию (индивидуальный подбор сахароснижающего препарата и контроль за адекватностью его доз), профилактику и лечение осложнений заболевания. Важно также учитывать, что правильное лечение возникшей болезни требует изменения привычного ритма жизни, питания, то есть необходима и психологическая адаптация больного. Большую помощь в психологической и социальной адаптации, а также в обучении больного с целью самоконтроля могут оказать Школы для больных диабетом.

Состояние углеводного обмена при сахарном диабете характеризуется компенсацией или декомпенсацией.

	Компенсация – это такое течение диабета, при котором в результате лечения достигнуты нормогликемия (нормальный уровень глюкозы в крови) и аглюкозурия (отсутствие глюкозы в моче).

При субкомпенсации наблюдается умеренная гипергликемия (содержание глюкозы в сыворотке крови не более 13,9 ммоль/л, или 250 мг%) и глюкозурия (не превышающая 50 г/сутки).

	При декомпенсации развивается выраженная гипергликемия (содержание глюкозы в сыворотке крови превышает 13,9 ммоль/л, в моче – более 50 г/сутки) и кетоацидоз (появление кетоновых тел в крови).

В отличие от сахарного диабета типа 1, когда инсулин практически не вырабатывается в организме и поэтому препараты инсулина являются основным лекарством у таких пациентов, при сахарном диабете типа 2 возможны различные подходы к терапии в зависимости от стадии развития заболевания и тяжести его течения.

Необходимо помнить, что первичным, и очень существенным методом в терапии сахарного диабета является диетотерапия. Следует подчеркнуть, что строгое соблюдение диеты является непременным условием эффективного лечения больных, независимо от давности и характера течения заболевания.

Диета может оказаться достаточным средством для компенсации диабета типа 2, а периоды повышения уровня глюкозы в крови во время диетотерапии требуют кратковременного курса коррекции лекарственными средствами.

Не менее важным аспектом лечения является физическая нагрузка. В различных исследованиях показано, что дозированная физическая нагрузка способствует понижению уровня глюкозы в крови, повышает чувствительность тканей к инсулину; кроме того, она способствует нормализации массы тела при ожирении.

	Пероральные гипогликемические средства назначают для лечения сахарного диабета типа 2 при неэффективности диетотерапии и физической нагрузки.

Если диетотерапия и адекватная физическая нагрузка оказываются неэффективными, то в качестве медикаментозной терапии обычно применяют пероральные гипогликемические (сахароснижающие) средства. В некоторых случаях, однако, полной компенсации углеводного обмена можно достичь лишь дополняя проводимую терапию препаратами инсулина. При лихорадке, инфекции, травме, хирургическом вмешательстве необходим перевод больных на терапию инсулином.

Существует несколько групп синтетических соединений, оказывающих гипогликемическое действие при пероральном приеме и применяемых для лечения сахарного диабета. Это производные сульфонилмочевины, бигуаниды, ингибиторы альфа-гликозидазы и другие.

Основное значение в лечении сахарного диабета типа 2 имеют производные сульфонилмочевины, которые начали применять в клинической практике с 1955 года. Способность соединений этой группы оказывать гипогликемическое действие была обнаружена в 50-х годах, когда у больных, получавших антибактериальные сульфаниламидные препараты для лечения инфекционных заболеваний, было отмечено понижение содержания глюкозы в крови. Это неожиданное открытие в последующем привело к синтезу ряда соединений, нашедших широкое применение в качестве пероральных гипогликемических средств для лечения сахарного диабета.

Действие производных сульфонилмочевины связано, главным образом, со стимуляцией бета-клеток поджелудочной железы и усилением высвобождения вырабатываемого ими эндогенного инсулина. Основным условием для проявления эффекта этих препаратов является сохранение в поджелудочной железе функционально активных бета-клеток. При взаимодействии препаратов с рецепторами бета-клеток запускается цепь внутриклеточных превращений, результатом которой является высвобождение готового инсулина.

Кроме того, препараты сульфонилмочевины оказывают внепанкреатическое действие: они способствуют увеличению числа инсулинчувствительных рецепторов на клетках-мишенях, тем самым повышая чувствительность тканей и органов к инсулину.

Различают два поколения производных сульфонилмочевины. В настоящее время из препаратов I поколения в клинической практике применяют только хлорпропамид. К производным II поколения относят глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон. Основное отличие препаратов II поколения состоит в том, что они в 50-100 раз более активны, чем препараты I поколения, что позволяет использовать их в значительно более низких дозах. Так, суточная доза хлорпропамида достигает 0,75 г, тогда как для препаратов II поколения: глибенкламида – 0,015-0,02 г, гликвидона – до 0,12 г. Снижение дозы сопровождается уменьшением выраженности побочных эффектов (как правило, препараты II поколения лучше переносятся больными).

С середины 80-х годов стали применять так называемые микронизированные (особым образом измельченные) формы глибенкламида (Манинил 1,75, Манинил 3,5). Эти препараты, благодаря особой технологии изготовления таблеток, быстрее и эффективнее всасываются, вызывая гипогликемический эффект при значительно более низкой дозе.

Недавно (в России с 1998 года) начали применять новый препарат сульфонилмочевины – глимепирид, характеризующийся высокой активностью, быстрым развитием эффекта и большой продолжительностью действия (начальная доза – 1-2 мг, максимальная суточная – 6 мг, прием – 1 раз в сутки).

Препараты на основе производных сульфонилмочевины назначают обычно больным старше 35 лет без кетоацидоза, дефицита питания, осложнений или сопутствующих заболеваний, требующих немедленной инсулинотерапии. Они не рекомендуются больным, у которых при правильной диете суточная потребность в инсулине превышает 40 ЕД. Также их не назначают больным тяжелыми формами сахарного диабета (при выраженной недостаточности бета-клеток), при наличии кетоацидоза или диабетической комы в анамнезе, при гипергликемии выше 13,9 ммоль/л (250 мг%) натощак и высокой глюкозурии на фоне диетотерапии.

Перевод на лечение препаратами сульфонилмочевины больных, находящихся на инсулинотерапии, возможен, если нарушения углеводного обмена компенсируются при дозах инсулина менее 40 ЕД/сутки. При дозах инсулина до 10 ЕД/сутки можно сразу перейти на лечение производными сульфонилмочевины.

Длительное применение производных сульфонилмочевины может вызвать развитие резистентности, сопровождающейся снижением клинического эффекта. Частой причиной этого явления является несоблюдение диеты. Преодолеть резистентность позволяет комбинированная терапия с препаратами инсулина.

При сахарном диабете типа 1 сочетание препаратов инсулина с производными сульфонилмочевины позволяет уменьшить суточную дозу инсулина и замедлить прогрессирование ретинопатии, что обусловлено ангиопротективной активностью производных сульфонилмочевины (особенно II поколения).

При использовании гипогликемических препаратов группы сульфонилмочевины следует учитывать, что антибактериальные сульфаниламиды, антикоагулянты группы дикумарина, бутадион, этионамид, а также салицилаты, тетрациклины, левомицетин, циклофосфан тормозят их биотрансформацию и, вследствие этого, повышают вероятность развития гипогликемии. На фоне приема препаратов сульфонилмочевины возможно усиление действия алкоголя или проявлений его непереносимости.

Бесконтрольный прием либо неправильно подобранная доза препарата могут привести к развитию гипогликемии (чаще она проявляется в первые 2 недели лечения). При появлении симптомов гипогликемии (чувство голода, ощущение дрожи, сердцебиение и другое) необходимо сразу обратиться к врачу, так как ее развитие представляет угрозу для жизни больного.

В 70-е годы для лечения сахарного диабета типа 2 начали использовать бигуаниды, также оказывающие выраженное гипогликемическое действие. Однако некоторые бигуаниды могут вызывать развитие лактацидоза (накопление в крови молочной кислоты), что ограничивает их применение. По механизму действия бигуаниды отличаются от производных сульфонилмочевины. Они не усиливают секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, а угнетают глюконеогенез (образование глюкозы из неуглеводных источников) в печени, повышают утилизацию глюкозы периферическими тканями, уменьшают всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта, способствуя таким образом понижению ее содержания в крови. Возможно, они усиливают действие инсулина, так как тормозят его инактивацию и улучшают связывание с инсулиновыми рецепторами (при этом повышается усвоение глюкозы и ее метаболизм).

Помимо сахароснижающего действия, бигуаниды при длительном применении положительно влияют на липидный обмен (понижают уровень холестерина, триглицеридов в сыворотке крови). Они тормозят липогенез (процесс, при котором глюкоза и другие вещества превращаются в организме в жирные кислоты), повышают липолиз (процесс расщепления липидов, особенно содержащихся в жире триглицеридов, на составляющие их жирные кислоты под действием фермента липазы), понижают аппетит, способствует уменьшению массы тела.

При сахарном диабете типа 2 нарушения углеводного обмена сочетаются с выраженными изменениями липидного обмена. Известно, что 85-90% больных сахарным диабетом типа 2 имеют исходно повышенную массу тела. Поэтому при сочетании сахарного диабета типа 2 с ожирением показаны препараты, оказывающие нормализующее действие на липидный обмен. Таким эффектом обладает метформин – единственное на сегодняшний день лекарственное средство из группы бигуанидов, рекомендованное как средство первого выбора при лечении больных сахарным диабетом типа 2 с ожирением и/или гиперлипидемией (повышенное содержание жиров в крови). Метформин понижает инсулинорезистентность печеночной и других периферических тканей, не стимулируя секрецию инсулина. При монотерапии метформин не вызывает гипогликемию и способствует уменьшению массы тела (за счет уменьшения жировой ткани). Препарат может препятствовать увеличению массы тела при комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины.

Широкое применение метформина лимитируется возможностью развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и упомянутого выше лактацидоза (требует немедленного интенсивного лечения).

Противопоказаниями к назначению метформина являются кетоацидоз, выраженные нарушения функции почек и печени, состояния, сопровождающиеся резкой тканевой гипоксией (сердечная и дыхательная недостаточность, недавний инфаркт миокарда и тому подобное), тяжелые инфекции, хронический алкоголизм и другие.

	При сахарном диабете типа 2 в случае отсутствия компенсации после применения диетотерапии и дополнительной физической нагрузки может быть показана монотерапия производными сульфонилмочевины (у больных с нормальной или умеренно повышенной массой тела) или метформином (при наличии ожирения).

В настоящее время при лечении сахарного диабета достаточно часто применяется не только монотерапия, но и комбинированная терапия. Результаты многих исследований обосновали целесообразность и доказали высокую эффективность комбинированной терапии производными сульфонилмочевины и бигуанидами у пациентов сахарным диабетом типа 2.

Так, в 1998 году были официально представлены результаты проведенного в Великобритании исследования по тактике лечения сахарного диабета типа 2. Согласно этим данным, преимуществами комбинированной пероральной сахароснижающей терапии производными сульфонилмочевины и метформином по сравнению с монотерапией являются:

– лучшая компенсация сахарного диабета при своевременном назначении терапии,

– предотвращение развития гиперинсулинемии, гипогликемических состояний и прибавки массы тела,

– возможность уменьшить выраженность побочных эффектов, проявляющихся при монотерапии, отсрочить перевод на инсулинотерапию, улучшить липидный спектр и реологические свойства крови.

Следует отметить, что предотвратить развитие сосудистых осложнений диабета и в случае комбинированной терапии можно только при достижении компенсации углеводного обмена.

Начинать комбинированную терапию следует как можно раньше, если невозможно достичь компенсации высшими дозами монотерапии.

Ингибиторы альфа-гликозидазы (акарбоза, миглитол) тормозят расщепление поли- и олигосахаридов, уменьшая образование и всасывание глюкозы в кишечнике и предупреждая тем самым развитие постпрандиальной гипергликемии (после приема пищи). Они не увеличивают высвобождение инсулина и не вызывают гипогликемию. Применяют ингибиторы альфа-гликозидазы в виде монотерапии или в комбинации с другими пероральными гипогликемическими средствами. Начальная доза составляет 25-50 мг непосредственно перед едой или во время еды, и в последующем может быть постепенно увеличена. Эти препараты могут вызывать диспептические явления, обусловленные нарушением переваривания и всасывания углеводов, которые метаболизируются в толстом кишечнике с образованием жирных кислот, углекислого газа и водорода. Поэтому при назначении ингибиторов альфа-гликозидазы необходимо строгое соблюдение диеты с ограниченным содержанием сложных углеводов, в том числе сахарозы.

На сегодняшний день наиболее патогенетически обоснованным при назначении пероральных сахароснижающих препаратов специалистами признается принцип так называемой прандиальной (пищевой) регуляции глюкозы. Суть принципа заключается в том, что препарат, стимулирующий необходимую секрецию инсулина, принимается непосредственно перед основным приемом пищи. Основным приемом пищи считается тот, который составляет не менее 20% общего суточного объема калорий. После такого приема пищи наблюдается значительное повышение содержания глюкозы в крови – и в этом состоянии постпрандиальной гликемии больной сахарным диабетом находится как минимум 12 ч в сутки! Частота приема препарата может составлять два, три или четыре раза в день в зависимости от режима питания. Прием препарата перед едой дает пациенту возможность установить гибкий режим питания, устранить риск развития гипогликемии при пропуске или запаздывании приема пищи. Прандиальная регуляция глюкозы ведет к стабильному длительному улучшению компенсации углеводного обмена.

Первым и пока единственным зарегистрированным препаратом из группы прандиальных регуляторов глюкозы является НовоНорм^® (репаглинид), выпускаемый компанией “Novo Nordisk”. Со времени его появления в 1998 году лечение этим препаратом проводилось более чем у 500000 пациентов ежегодно. НовоНорм^® зарекомендовал себя как безопасный и эффективный препарат. Он выпускается в трех дозировках (0,5, 1 и 2 мг) для наиболее удобного подбора дозы. После подбора врачом необходимой в каждом конкретном случае дозы препарата, она остается фиксированной и не зависит от количества потребляемой пищи.

НовоНорм^® – короткодействующий препарат, который стимулирует секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы в тот момент, когда это необходимо – непосредственно в ответ на прием пищи. При этом секреция инсулина меньше при меньшем объеме пищи и больше при увеличении объема пищи. Это означает, что при лечении препаратом НовоНорм^® удается имитировать физиологический профиль секреции инсулина у здоровых людей. НовоНорм^® улучшает контроль уровня глюкозы в крови как после еды, так и натощак, при этом исчезает необходимость в дополнительных “перекусах”.

Согласно последним исследованиям, 32% пациентов часто пропускают прием пищи, а 42% часто откладывают обед или ужин.

Правило “Прием пищи – прием препарата, нет приема пищи – нет приема препарата” подходит большинству социально активных пациентов. Поэтому НовоНорм^® позволяет достигнуть оптимального контроля уровня сахара в сочетании с гибким режимом и образом жизни, с исключительно низким риском гипогликемии. Если пациент случайно забыл принять таблетку перед едой, следует пропустить этот прием препарата, и принять НовоНорм^® перед следующим основным приемом пищи. Фактически, лечение адаптировано к образу жизни пациента, а не наоборот.

Лечение препаратом НовоНорм^® не сопровождается увеличением массы тела, а наоборот, прием его больным сахарным диабетом типа 2 с ожирением способствует снижению веса. Это было подтверждено недавно проведенными в Германии исследованиями: у 6000 пациентов, участвовавших в исследовании, среднее снижение массы тела при переводе на лечение препаратом НовоНорм^® с других сахароснижающих препаратов, составило 3 кг.

Кроме того, известно, что гипергликемия после еды является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и статистически достоверно ассоциируется с повышенным вдвое риском смертности. НовоНорм^®, эффективно контролируя уровень гликемии после еды, потенциально спасает жизни больных диабетом.

Препарат хорошо переносится, причем НовоНорм^® можно использовать и у людей пожилого возраста, и у больных с нетяжелыми поражениями печени и почек без увеличения риска побочных действий и без необходимости постоянного мониторинга показателей печеночной и почечной функций. Из побочных эффектов препарата пациентами чаще отмечается ринит и заболевания верхних дыхательных путей. Единственное противопоказание к назначению препарата НовоНорм^® – тяжелые нарушения функции печени и почек, в таких случаях пациентам может быть назначен только инсулин.

Пациенты могут переводиться на прием препарата НовоНорм^® с любого перорального сахароснижающего препарата без какого-либо риска ухудшения контроля уровня сахара в крови. Более того, в клинической практике почти 80% пациентов, перешедших на терапию препаратом НовоНорм^®, отмечают большую свободу режима лечения из-за появившейся возможности пропускать прием пищи, и, в целом, улучшение качества жизни. Препарат может использоваться как для монотерапии, так и в рамках комбинированной терапии, например, с метформином или с вечерней инъекцией инсулина.

НовоНорм^® – препарат выбора у большинства пациентов с сахарным диабетом типа 2. Однако, учитывая прогрессирующий характер заболевания, в организме больного может происходить выраженное снижение функции бета-клеток. В таких случаях ни один из пероральных сахароснижающих препаратов не может быть эффективным, и такие пациенты должны переводиться на инсулинотерапию.

Препарат НовоНорм^® производится компанией “Novo Nordisk”, посвятившей свою деятельность помощи пациентам, страдающим сахарным диабетом. Компания предлагает не только препараты, но и специально разработанные для пациентов обучающие материалы, как это уже было создано для больных сахарным диабетом типа 1. В частности, существуют материалы по методам самоконтроля уровня глюкозы в крови и моче (с использованием экспресс-глюкометров и тест-полосок), а также посвященные тому, как справиться с экстренными ситуациями (гипо- и гипергликемия) и другие.

Отдельные препараты, используемые для лечения сахарного диабета типа 2, представлены ниже. Подробнее о них вы можете узнать на сайте www.rlsnet.ru.

• Глибомет^®
• Манинил^® 1,75
• Сиофор^® 500
• НовоНорм^®