D84.1 Дефект в системе комплемента, МКБ-10

Определение и классификация

Наследственный ангиоотек (НАО) – это редкое, генетически детерминированное жизнеугрожающее заболевание, характеризующееся повторяющимися приступами ангионевротического отека без сопутствующих кожных проявлений (крапивница, сыпь) и зуда, с наиболее частым вовлечением кожи, слизистых оболочек верхних дыхательных путей (ВДП) и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Несмотря на то, что отек купируется самостоятельно за 2-5 дней, поражение гортани может привести к асфиксии [1].

НАО относится к первичным иммунодефицитам без инфекционных проявлений [2].

НАО с дефицитом С1-ИНГ:

• НАО I типа – обусловлен снижением количества и функциональной активности С1-ингибитора (С1-ИНГ) в плазме (в 85% случаев НАО) [1].
• НАО II типа – обусловлен снижением функциональной активности С1-ИНГ на фоне нормальной или повышенной концентрации С1-ИНГ в крови (в 15% случаев НАО) [1].

НАО без дефицита С1-ИНГ (НАО-нС1-ИНГ; без патологии системы комплемента):

• НАО с мутацией в гене XII фактора свертывания крови (НАО-FXII);
• НАО с мутацией в гене плазминогена (НАО-PLG);
• НАО с мутацией в гене ангиопоэтина 1 (НАО-ANGPT1);
• НАО с мутацией в гене кининогена 1 (НАО-KNG1);
• НАО с неизвестной мутацией (UNK-НАО) – устанавливается при нормальном уровне С1-ИНГ и его функциональной активности в случае типичной клинической картины в сочетании с отягощенным семейным анамнезом [1].

Этиология и патогенез

Источник: Busse P. J., Christiansen S. C. Hereditary Angioedema // N Engl J Med – 2020. – T. 382 – №. 12 – C.1136-1148.

Наиболее распространенные формы НАО возникают при дефиците или дисфункции С1-ИНГ, в основе которых лежат мутации в гене SERPING1 (Serpin Family G Member 1). К настоящему времени известно более 450 причинно-значимых мутаций. НАО наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому у большинства пациентов есть члены семьи с этим заболеванием. Однако при НАО-C1-ИНГ в 20-25% случаев мутации возникают de novo, поэтому неотягощенный семейный анамнез не исключает диагноз [3, 4].

Ангиоотёк, возникающий при НАО из-за дефицита С1-ИНГ (НАО-С1-ИНГ), развивается в результате чрезмерной выработки брадикинина – медиатора, вызывающего выраженную вазодилатацию и повышающего проницаемость сосудистой стенки. При опосредованном брадикинином ангионевротическом отёке гистамин и другие медиаторы тучных клеток не принимают непосредственного участия, что объясняет отсутствие реакции на антигистаминные препараты и отличает эту форму ангиоотёка от опосредованной гистамином формы, которая наблюдается при аллергических реакциях и крапивнице [5].

Факторы, провоцирующие развитие отёка у пациентов с НАО [6]:

• механическое повреждение: травмы (длительное сдавление, ушибы), медицинские манипуляции (уколы, инвазивные методы обследования, оперативные вмешательства);
• острые инфекционные заболевания или декомпенсация сопутствующей патологии;
• менструация, беременность, лактация;
• приём эстрогенов;
• приём антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (зарубежом выделяют самостоятельную форму заболевания – ангионевротический отёк, индуцированный ингибиторами АПФ);
• эмоциональный стресс.

НАО с дефицитом или дисфункцией С1-ингибитора

• НАО I типа составляет 85% семейных случаев НАО-C1-ИНГ и характеризуется сниженным синтезом C1-ИНГ. При обследовании снижены как уровень этого белка в крови, так и его функциональная активность – показатели варьируют от полного отсутствия до <30% от нормы у большинства пациентов. Такое снижение более выражено, чем ожидается при сохранении одной неповрежденной аллели, так как заболевание почти всегда гетерозиготно. Предполагается, это связано с повышенным базовым катаболизмом или сниженной экспрессией продукта нормальной аллели [4,7].
• НАО II типа обусловлен наличием дисфункционального белка C1-ИНГ и встречается у 15% пораженных семей. При тестировании снижена функциональная активность C1-ИНГ при нормальной или повышенной концентрации белка в плазме крови. Последнее объясняется тем, что дефектный C1-ИНГ не способен образовывать комплексы с протеазами, что приводит к увеличению периода его полураспада в плазме [7].

С1-ИНГ – белок острой фазы и член суперсемейства ингибиторов сериновых протеаз (серпинов). Он ингибирует ряд этапов классического и лектинового путей активации системы комплемента, а также калликреин-кининовой и свертывающей (внутреннее звено) систем крови и системы фибринолиза [8-10]. C1-ИНГ ингибирует плазменные протеазы: C1r и C1s, маннозосвязывающие лектин-ассоциированные сериновые протеазы (MASP1 и MASP2), факторы свертывания XII (фактор Хагемана) и XI, тромбин, плазменный калликреин, плазмин и тканевой активатор плазминогена [11, 12].

Молекулярные процессы инициальной стадии ангиоотека до конца не изучены. Считается, что ведущий механизм – активация плазменного прекалликреина и фактора XII, вероятно, фосфолипидами, высвобождающимися из поврежденных клеток [13]. Белок теплового шока 90 (HSP90), образующийся во время клеточного стресса, способен усиливать активацию калликреин-кининовой системы. Активированный фактор XII (фактор XIIa) и калликреин катализируют расщепление высокомолекулярного кининогена (HMWK) с высвобождением брадикинина. В норме C1-ИНГ играет роль ограничителя выработки брадикинина, ингибируя калликреин и фактор XIIа [14,15]. Сообщалось, что плазменный прекалликреин способен медленно катализировать расщепление HMWK независимо от фактора XII, однако клиническая значимость этого факта неясна [16].

Дефицит или дисфункция C1-ИНГ приводит к снижению уровня С4-компонента системы комплемента, поскольку комплекс C1 обычно расщепляет C4-компонент при классическом пути, что усиливается при дефиците активности C1-ИНГ. Таким образом, низкий уровень C4 представляет из себя достоверный признак дефицита C1-ИНГ, хотя и не имеет прямого отношения к патогенезу НАО-C1-ИНГ [17].

Вышеописанные нарушения развиваются с самого рождения, поэтому дебют симптомов НАО, как правило, происходит в детском и молодом возрасте. Описана также приобретенная форма дефицита C1-ИНГ, которая проявляется у пожилых пациентов (>40 лет) без отягощенного по НАО семейного анамнеза, и в большинстве случаев связана с сопутствующими заболеваниями или образованием аутоантител против C1-ИНГ [18].

Клиническая картина

К основным проявлениям заболевания относятся [1]:

• периферические отеки,
• абдоминальные атаки,
• отёки, способные привести к асфиксии (потенциально фатальные отёки): отёк гортани и связочного аппарата, языка, нёбной занавески.

Периферические отеки встречаются у большинства пациентов, характеризуются рецидивирующим течением и не сопровождаются крапивницей. Кожа пораженных областей не гиперемирована, нормальной температуры. Отёки нарастают медленно (2-4 дня), могут сопровождаться ощущениями покалывания, жжения и локальной болезненностью. Наиболее частая локализация – верхние и нижние конечности.

Абдоминальные атаки встречаются у 80% пациентов. Могут проявляться как лёгким дискомфортом, так и имитировать клинику «острого живота» (острая боль с сопутствующей рвотой, расстройствами моторики ЖКТ (запор, диарея, метеоризм) и резкой слабостью). Во время приступа с помощью визуализирующих исследований (УЗИ, КТ) можно выявить отёк участка кишечника и наличие свободной жидкости в брюшной полости или полости малого таза.

Более редкие проявления НАО:

• отёк мозговых оболочек – интенсивные головные боли;
• отёк мочевого пузыря и уретры – дизурия, прерывистое мочеиспускание, олиго- или анурия;
• отёки мышц – локальное уплотнение;
• отёки суставов;
• боли или чувство сдавления в грудной клетке, не сопровождающееся изменениями на электрокардиограмме;
• боль в области почек;
• боль в области пищевода.

Также в ряде случаев наблюдают «предвестники» отёков в виде колебаний настроения, подавленности, слабости, парестезий, ощущения утолщения кожи, а также маргинальной эритемы – розово-красных высыпаний без зуда и шелушения, не возвышающихся над поверхностью кожи, проходящих бесследно в течение 2 суток. Маргинальная эритема может быть и самостоятельным проявлением заболевания [19].

Диагностика

Диагноз НАО устанавливается на основании анализа жалоб и клинической картины, физикального обследования, а также ряда лабораторных исследований [1].

Источник: Zuberbier T., Aberer W., Asero R. The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria // Allergy – 2018. – Т. 73 – № 7 – С. 1393-1414.

Анализ жалоб и физикальное обследование

• При наличии у пациента ангиоотёка на момент осмотра выявляют типичные признаки: отсутствие гиперемии, зуда, шелушения и ямки после надавливания.
• У пациентов с жалобами на нарушение дыхания и глотания, дисфонию оценивают звучность голоса и возможность глотания, а также проводят визуальное обследование ВДП для оценки их проходимости.

Лабораторные исследования

Пациентам с подозрением на НАО без отягощенного наследственного анамнеза рекомендовано проведение одного из двух исследований:

• Двукратное определение уровня и функциональной активности С1-ИНГ в крови;
• Однократное исследование уровня и функциональной активности С1-ИНГ в крови в сочетании с выявлением мутаций в гене SERPING1 на основании молекулярно-генетического тестирования.

Пациентам с проявлениями заболевания и отягощенным по НАО семейным анамнезом можно однократно измерить уровень и функциональную активность С1-ИНГ в крови или определить причинно-значимую мутацию в гене SERPING1, выявленную у пробанда.

У родственников первой линии пациента с НАО даже при отсутствии у них симптомов заболевания исследуют уровень и функциональную активность С1-ИНГ или проводят поиск причинно-значимой мутации в гене SERPING1 у пробанда.

Детям до 1 года с клиническими признаками НАО или с отягощенным семейным анамнезом проводят только молекулярно-генетическое тестирование для выявления мутаций в гене SERPING1.

У пациентов с подозрениями на НАО определение уровня С4-компонента комплемента используют только для скрининга [17].

Источник: Maurer M., Magerl M., Betschel S. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema-The 2021 revision and update // Allergy – 2022. – Т. 77 – № 7 – С. 1961-1990.

Инструментальные исследования

У пациентов с подозрением на НАО и выраженными болями в животе рекомендовано провести УЗИ или КТ для дифференциальной диагностики с заболеваниями, сопровождающимися клиникой острого живота [1].

Лечение

Выделяют три направления терапии НАО: купирование уже возникших отёков, краткосрочная профилактика перед медицинскими манипуляциями и долгосрочная профилактика при тяжелом течении заболевания или частых рецидивах [1, 20].

Купирование отёков

Для лечения потенциально фатальных отёков, тяжелых абдоминальных атак и периферических отеков, сопряженных с риском развития осложнений (например, отёк половых органов у мужчин) используются препараты [1]:

• Икатибант – высокоселективный антагонист брадикининовых рецепторов 2 типа;
• Ингибитор С1-эстеразы человека – средство заместительной терапии при НАО I и II типов;
• Экаллантид – рекомбинантный ингибитор плазменного калликреина (не зарегистрирован в РФ) [20];
• Свежезамороженная плазма – применяется только в условиях стационара при отсутствии иных терапевтических средств и не является эквивалентом патогенетической терапии.

Краткосрочная профилактика

При НАО проведение стоматологических, оперативных или диагностических вмешательств не противопоказано, однако рекомендуется проведение профилактических мероприятий для предотвращения развития ангиоотёка. Связанные с медицинскими манипуляциями отёки, как правило, возникают в течение 48 часов с момента проведения процедуры [20]. Для краткосрочной профилактики используются [1]:

• Ингибитор С1-эстеразы человека – вводится внутривенно в качестве премедикации перед проведением срочных и плановых оперативным вмешательств;
• Даназол – используется при отсутствии ингибитора С1-эстеразы. Прием начинают за 5-7 дней до планируемой манипуляции, при этом, если пациент получает препарат в качестве базисной терапии, то дозу увеличивают в 2 раза от исходной;
• Свежезамороженная плазма.

Долгосрочная профилактика

Для уменьшения частоты и выраженности атак заболевания и повышения качества жизни пациента применяют следующие препараты [1]:

• Даназол – используют у взрослых, в наименьшей эффективной дозе для снижения риска развития побочных эффектов; возможно применение off-label у детей, достигших V стадии половой зрелости по Таннеру, но только по жизненным показаниям (частые рецидивы, жизнеугрожающие локализации) и в минимальной эффективной дозе;
• Ингибитор С1-эстеразы человеческий – основной препарат для профилактики отёков у детей. Обладает наилучшим профилем безопасности и также разрешен к применению у беременных женщин и лиц старше 65 лет;
• Транексамовая кислота – в отличие от даназола имеет более высокий профиль безопасности, однако эффективна лишь у части пациентов; 
• Прогестагены – назначаются женщинам 18-45 лет и требуют совместного ведения пациентки с гинекологом. Используются в виде монопрепаратов, так как приём эстрогенов, входящих в состав комбинированных оральных контрацептивов, может спровоцировать развитие ангиоотёка;
• Ланаделумаб – человеческое моноклональное антитело к калликреину. Одобрен для профилактики рецидивирующих приступов НАО у пациентов старше 12 лет [21];
• Беротралстат – синтетическая малая молекула, разработанная для ингибирования калликреина плазмы крови [20]. Препарат не зарегистрирован в РФ.

Дополнительные мероприятия

1. Избегание факторов, провоцирующих ангиоотёк [22]:

• Травмы, особенно ятрогенные, в области лица и ВДП;
• Инфекции зубов и ВДП;
• Эстроген-содержащие препараты, ингибиторы АПФ и др.

2. Готовность к возникновению острых приступов НАО [20]:

• Пациенту рекомендуют носить специальный браслет или ожерелье с указанием на наличие заболевания, а также письменный план экстренных мероприятий в виде карточки с указанием контактов лечащего врача для использования в отделении неотложной помощи;
• Пациенты с НАО должны иметь возможность самостоятельно вводить препарат для купирования приступа вне медицинского учреждения – для этого необходимо наличие препаратов в личном пользовании пациента и владение техникой их самостоятельного применения.

3. Целесообразно проведение вакцинации против вируса гепатита В для предотвращения инфицирования пациента при переливании донорских компонентов крови [23].

Список литературы

1. Союз педиатров России, Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), Национальная Ассоциация Экспертов в области Первичных Иммунодефицитов, Ассоциация медицинских генетиков. Клинические рекомендации "Наследственный ангиоотек". 2020.
2. Picard C. et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015 //Journal of clinical immunology. – 2015. – Т. 35. – С. 696-726.
3. Pappalardo E. et al. Frequent de novo mutations and exon deletions in the C1inhibitor gene of patients with angioedema //Journal of allergy and clinical immunology. – 2000. – Т. 106. – №. 6. – С. 1147-1154.
4. Tosi M. Molecular genetics of C1 inhibitor //Immunobiology. – 1998. – Т. 199. – №. 2. – С. 358-365.
5. Bork K. et al. Treatment of acute edema attacks in hereditary angioedema with a bradykinin receptor-2 antagonist (Icatibant) //Journal of Allergy and Clinical Immunology. – 2007. – Т. 119. – №. 6. – С. 1497-1503.
6. Zotter Z. et al. The influence of trigger factors on hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency //Orphanet journal of rare diseases. – 2014. – Т. 9. – С. 1-6.
7. Prada A. E., Zahedi K., Davis III A. E. Regulation of C1 inhibitor synthesis //Immunobiology. – 1998. – Т. 199. – №. 2. – С. 377-388.
8. Beinrohr L. et al. C1 inhibitor serpin domain structure reveals the likely mechanism of heparin potentiation and conformational disease //Journal of Biological Chemistry. – 2007. – Т. 282. – №. 29. – С. 21100-21109.
9. Csuka D. et al. The role of the complement system in hereditary angioedema //Molecular Immunology. – 2017. – Т. 89. – С. 59-68.
10. van Geffen M. et al. Alterations of coagulation and fibrinolysis in patients with angioedema due to C1-inhibitor deficiency //Clinical & Experimental Immunology. – 2012. – Т. 167. – №. 3. – С. 472-478.
11. Longhurst H., Cicardi M. Hereditary angio-oedema //The Lancet. – 2012. – Т. 379. – №. 9814. – С. 474-481.
12. Agostoni A. et al. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond //Journal of Allergy and Clinical Immunology. – 2004. – Т. 114. – №. 3. – С. S51-S131.
13. Cugno M. et al. Activation of factor XII and cleavage of high molecular weight kininogen during acute attacks in hereditary and acquired Cl-inhibitor deficiencies //Immunopharmacology. – 1996. – Т. 33. – №. 1-3. – С. 361-364.
14. Joseph K., Tholanikunnel B. G., Kaplan A. P. Factor XII–independent cleavage of high-molecular-weight kininogen by prekallikrein and inhibition by C1 inhibitor //Journal of allergy and clinical immunology. – 2009. – Т. 124. – №. 1. – С. 143-149.
15. Kaplan A. P., Joseph K. The bradykinin-forming cascade and its role in hereditary angioedema //Annals of Allergy, Asthma & Immunology. – 2010. – Т. 104. – №. 3. – С. 193-204.
16. Joseph K., Tholanikunnel B. G., Kaplan A. P. Activation of the bradykinin-forming cascade on endothelial cells: a role for heat shock protein 90 //International immunopharmacology. – 2002. – Т. 2. – №. 13-14. – С. 1851-1859.
17. Tarzi M. D. et al. An evaluation of tests used for the diagnosis and monitoring of C1 inhibitor deficiency: normal serum C4 does not exclude hereditary angio-oedema //Clinical & Experimental Immunology. – 2007. – Т. 149. – №. 3. – С. 513-516.
18. Cicardi M. et al. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the H ereditary A ngioedema I nternational W orking G roup //Allergy. – 2014. – Т. 69. – №. 5. – С. 602-616.
19. Martinez-Saguer I., Farkas H. Erythema marginatum as an early symptom of hereditary angioedema: case report of 2 newborns //Pediatrics. – 2016. – Т. 137. – №. 2.
20. Maurer M. et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema–The 2021 revision and update //World Allergy Organization Journal. – 2022. – Т. 15. – №. 3. – С. 100627.
21. Проскурина Е. В., Морозова Н. В., Кокушкин К. А. Опыт применения ланаделумаба для долгосрочной профилактики атак при наследственном ангиоотеке у пациентов Московской области // Российский аллергологический журнал. – 2024. – Т. 21. – №. 2.
22. Cicardi M. et al. Evidence‐based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group //Allergy. – 2012. – Т. 67. – №. 2. – С. 147-157.
23. Bowen T. et al. 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema //Allergy, Asthma & Clinical Immunology. – 2010. – Т. 6. – С. 1-13.

Описание проверено экспертом

• 
  Крылов Юрий Федорович (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  Опыт работы: более 34 лет

Статьи по теме Иммунология

• Аллергический ринит
• Пищевая аллергия
• Гиперчувствительный пневмонит
• Крапивница
• Бронхиальная астма
• Атопический дерматит
• Анафилаксия
• Мастоцитоз
• Эозинофильный эзофагит
• Узловатая почесуха
• Системная красная волчанка

Фармгруппы в статье:

• H1-антигистаминные средства
• Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты
• Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип)
• Ингибиторы АПФ

• Наследственный ангионевротический отек

ангионевротический отек

наследственный ангионевротический отек

отек на фоне предшествующей терапии АРА II или ингибиторами АПФ, идиопатический ангионевротический отек, ангионевротический отек, в том числе связанный с предшествующим лечением ингибиторами АПФ, ангионевротический отек (на фоне применения ингибиторов АПФ, в том числе в анамнезе), ангионевротический отек на фоне применения ингибиторов АПФ, ангионевротический отек на фоне применения других ингибиторов АПФ, ангионевротический отек на фоне применения других ингибиторов АПФ, в том числе и в анамнезе, ангионевротический отек, ангионевротическим отеком, отек Квинке, связанный с применением ингибиторов АПФ, Отек Квинке, появление ангионевротического отека в случаях применения препаратов с аналогичным действием, появление ангионевротического отека при применении препаратов с аналогичным действием, лекарственный ангионевротический отек, ангионевротического отека, идиопатический ангионевротический отек Квинке, ангионевротический отек гортани, лекарственно-индуцированный ангионевротический отек, отеком Квинке, наследственный отек Квинке, наследственный ангионевротический отек, ангионевротический отек наследственный, наследственный отек, наследственными формами ангионевротического отека, наследственным ангионевротическим отеком, Наследственный ангионевротический отек Квинке,