C81.7 Другие формы болезни Ходжкина (лимфогранулематоз доброкачественный), МКБ-10

д.м.н. Тумян Г.С.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

В соответствии с классификацией ВОЗ 2001 г., понятие “классическая лимфома Ходжкина” (classical Hodgkin lymphoma) включает четыре хорошо известных морфологических варианта: с нодулярным склерозом, смешанно-клеточный, богатая лимфоцитами лимфома Ходжкина, и, наконец, с лимфоидным истощением. В данном разделе речь пойдет о так называемой “нодулярной с преобладанием лимфоцитов лимфоме Ходжкина” (nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma), которая не входит в понятие “классическая лимфома Ходжкина”.

Выделение нодулярной с преобладанием лимфоцитов лимфомы Ходжкина в отдельную форму имеет свои исторические предпосылки. Еще в 1937 г. в литературе появились описания отдельных наблюдений болезни Ходжкина с длительным благоприятным течением без признаков диссеминации опухоли. Высказано предположение, что в таких случаях речь может идти о “парагранулеме”, как морфологически особой форме заболевания, предшествующей развитию типичной лимфомы Ходжкина.

По мере накопления данных стало ясно, что лимфома Ходжкина с лимфоцитарным преобладанием гетерогенна и объединяет различные по клиническому течению варианты заболевания. Различия в клиническом течении в определенном смысле удалось понять только после проведения широких фундаментальных иммунологических исследований в начале 90-х гг. Стало ясно, что опухолевые клетки при лимфоме Ходжкина с лимфоцитарным преобладанием имеют различные иммунофенотипические характеристики. Данные иммунофенотипирования и морфологических особенностей опухолевых клеток легли в основу выделения в классификации ВОЗ 2001 г. нодулярной с преобладанием лимфоцитов лимфомы Ходжкина и, дословно, богатой лимфоцитами классической лимфомы Ходжкина (Lymphocyte rich classical Hodgkin lymphoma).

Богатая лимфоцитами классическая лимфома Ходжкина по иммунологической маркерной характеристике не отличается от других вариантов классической лимфомы Ходжкина. Случаи с иной морфоиммунофенотипической характеристикой были объединены в отдельную группу и названы “нодулярная с преобладанием лимфоцитов лимфома Ходжкина”. В настоящее время в литературе под термином “парагранулема” подразумевают именно этот вариант лимфомы Ходжкина.

Нодулярная с преобладанием лимфоцитов лимфома Ходжкина имеет свои морфологические особенности. Опухолевым субстратом болезни являются атипические лимфоцитарно-гистиоцитарные (L&H) клетки, имеющие вид “воздушной кукурузы” — “popcorn cells”. Это крупные клетки с большими, многодольчатыми, пузырьковидными ядрами, с нежной структурой хроматина и маленькими ядрышками, окруженными небольшой светлой цитоплазмой. Диагностические клетки Березовского — Рид — Штернберга практически отсутствуют. В лимфатическом узле определяется частичное или полное замещение нормальной структуры нодулярным и/или диффузным инфильтратом из малых лимфоцитов. Необходимо особо подчеркнуть, что нодулярность обусловлена более компактным скоплением лимфоцитов, а не циркулярными тяжами соединительной (фиброзной) ткани.

Клеточный реактивный фон представлен В-лимфоцитами и значительным числом реактивных Т-клеток, которые могут образовывать скопления вокруг эпителиоидных венул.

Опухолевые L&H клетки при нодулярной с преобладанием лимфоцитов лимфоме Ходжкина имеют совершенно иную иммунофенотипическую характеристику, нежели типичные клетки Березовского — Рид — Штернберга: CD30-, CD15-, CD20+, CD79а+, CD45+. Таким образом, при этом варианте, как правило, отсутствует экспрессия важных диагностических антигенов классической лимфомы Ходжкина — CD15 и CD30.

В-клеточное происхождение L&H клеток послужило основанием для проведения широких исследований по сопоставлению нодулярной с преобладанием лимфоцитов лимфомы Ходжкина с различными вариантами неходжкинских лимфом. В результате этих сопоставлений удалось четко определить отличительные особенности нодулярной с преобладанием лимфоцитов лимфомы Ходжкина:

1) не всегда удается получить доказательства моноклональности L&H клеток;

2) отсутствуют цитогенетические аномалии, характерные для неходжкинских лимфом;

3) нет описания случаев поражения костного мозга при этом варианте заболевания;

4) риск развития типичной В-клеточной крупноклеточной неходжкинской лимфомы у больных нодулярной с преобладанием лимфоцитов лимфомой Ходжкина значительно выше, чем при классических вариантах лимфомы Ходжкина и составляет 2–10%. Обычно крупноклеточные лимфомы развиваются через 10–15 и более лет после установления диагноза, в связи с чем больные нодулярной с преобладанием лимфоцитов лимфомой Ходжкина требуют длительного динамического наблюдения.

Таким образом, нодулярная с преобладанием лимфоцитов лимфома Ходжкина — это так называемая В-клеточная лимфома Ходжкина, при которой гигантские многоядерные элементы морфологически и по своим иммунофенотипическим характеристикам (отсутствие экспрессии CD15) отличаются от клеток Березовского — Рид — Штернберга. Кроме того, гранулематозные структуры, в которых эти клетки обнаруживаются, представлены в основном малыми В-лимфоцитами, среди которых в том или ином количестве располагаются эпителиоидные гистиоциты. Эозинофилы, плазматические клетки, отсутствуют, либо единичны. Диагностическими являются крупные клетки L&Н. Ядра этих клеток пузырьковидные, многодольчатые — доли, наслаиваясь друг на друга, напоминают “воздушную кукурузу” (popcorn).

Клиническая картина при нодулярной с преобладанием лимфоцитов лимфоме Ходжкина имеет ряд особенностей. Чаще всего этим заболеванием страдают мужчины (соотношение мужчин и женщин — 2:1). Медиана возраста — 35 лет. У 60% больных к моменту диагностики установлена I стадия опухолевого поражения. Основным клиническим проявлением заболевания является увеличение периферических лимфатических узлов, в основном, шейной и подмышечной областей. Вовлечение в процесс медиастинальных лимфатических узлов наблюдается редко — от 3% до 15%. Симптомы интоксикации (ночные проливные поты, повышение температуры от 38 °C и выше не менее 3 дней без видимой инфекционной причины, похудание за последние 6 мес более чем на 10% массы тела) встречаются примерно в 7–10% случаев. Рецидивы, как правило, поздние. Высказывается мнение, что они существенно не влияют на прогноз и не сокращают сроки жизни больных.

Особенности лечебной тактики и необходимый объем терапии больных нодулярной с преобладанием лимфоцитов лимфомой Ходжкина до настоящего времени остаются предметом дискуссий. При установлении I стадии вполне допускается тактика “наблюдай и жди”. При первых признаках прогрессирования, а также при II-III-IV стадиях распространения опухоли по системе Анн — Арбор необходимо начинать терапию по программам, разработанным для лечения классической лимфомы Ходжкина с благоприятным прогнозом. Схемой выбора и “золотым стандартом” служит комбинация ABVD:

— доксорубицин — 25 мг/м², в/в, 1 и 14 день,

— блеомицин — 10 мг/м², в/в, 1 и 14 день,

— винбластин — 6 мг/м², в/в, 1 и 14 день,

— дакарбазин — 375 мг/м², в/в, 1 и 14 день. Интервал — 2 нед.

Программа лечения предусматривает 4 курса ABVD с последующим облучением зон исходного поражения в суммарной дозе на каждое поле не превышающей 20–30 Гр.

Европейской группой по изучению лимфом представлены данные лечения больных нодулярной с преобладанием лимфоцитов лимфомой Ходжкина по программам терапии классической лимфомы Ходжкина. Общая выживаемость была высокой и составила 98% на 4 года и 71% на 10 лет, безрецидивная выживаемость — 88% и 74% соответственно.

Принципиально новым направлением клинических исследований нодулярной с преобладанием лимфоцитов лимфомы Ходжкина является использование МКА. Поскольку L&H клетки экспрессируют антиген CD20, для лечения этой формы заболевания используется ритуксимаб. Опыт применения ритуксимаба у больных с В-клеточной неходжкинской лимфомой позволяет считать иммунотерапию перспективным направлением как для первичных больных нодулярной с преобладанием лимфоцитов лимфомой Ходжкина, так и при рецидивах. Препарат используется из расчета 375 мг/м² 4-часовой инфузией 1 раз в неделю в течение 1 мес.

Таким образом, нодулярная с преобладанием лимфоцитов лимфома Ходжкина (парагранулема) — это моноклональная В-клеточная опухоль с нодулярным или нодулярно-диффузным характером роста и пролиферацией разрозненных крупных опухолевых L&H клеток. Заболевание имеет своеобразную клиническую, морфологическую и иммунологическую характеристики. Этот вариант характеризуется относительно благоприятным течением и требует меньшего объема терапии. На I стадии болезни вполне может быть оправданной тактика “наблюдай и жди”. Такой подход возможен только при достоверной диагностике именно этого варианта опухоли.

Литература

Anagnostopoulos I. et al. ...Blood.— 2000.— V. 96. — P. 1889–1899.

Bodis S. et al. ...J. Clinical. Oncology.— 1997.— N 9.— P. 3060.

Diehl V.et al. ...J. Clin. Oncol.— 1999.— N 17(3).— P. 776.

Franklin J. et al. ...Annals of Oncology.— 1998.— N 9.— P. 39.

Jaffe E. et al. World health organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of haematopoitic and lymphoid tissues.— IARC Press, 2001.

Poppema S. ...Sem. Diagn. Pathol.— 1992.— N 9.— P. 257.

Von Wasielewski R. et al. ...Am. J. Pathol.— 1997.— V. 150.— P. 793.

Описание проверено экспертом

• 
  Крылов Юрий Федорович (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  Опыт работы: более 33 лет