O14.2 HELLP-синдром, МКБ-10

Определение

HELLP-синдром (англ. Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count) – тяжёлое осложнение преэклампсии, характеризующееся гемолизом, увеличением уровня печёночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) и тромбоцитопенией [1].

В 20-30% случаев HELLP-синдром развивается спонтанно, без предшествующей преэклампсии [2].

Классификация

Выделяют два подхода к классификации HELLP-синдрома.

Классификация Теннесси определяет критерии «истинного», или «полного», HELLP-синдрома: ЛДГ ≥ 600 МЕ/л (из-за гемолиза), АСТ ≥ 70 МЕ/л, тромбоциты < 100*10⁹/л [3].

Классификация Миссисипи подразделяет HELLP-синдром на три класса, в зависимости от количества тромбоцитов в периферической крови [4]. 3 класс характеризуется начальными проявлениями HELLP-синдрома, т.е. представляет собой переходную стадию и ассоциирован с высокой вероятностью прогрессирования симптомов [5].

Источник: Haram K, Svendsen E, Abildgaard U. The HELLP syndrome: clinical issues and management. A Review. BMC Pregnancy Childbirth. 2009 Feb 26;9:8. doi: 10.1186/1471-2393-9-8. PMID: 19245695; PMCID: PMC2654858.

Выделяют атипичный вариант заболевания – ELLP-синдром, который представляет осложнение преэклампсии, проявляющееся увеличением уровня печёночных трансаминаз и тромбоцитопенией без признаков гемолиза [6].

Этиология и патогенез

Причины развития HELLP-синдрома не вполне ясны, однако предполагается роль двух компонентов:

• генетических мутаций, как матери, так и плода;
• воспалительного процесса из-за дисбаланса иммунных факторов [6].

Ключевую роль в патогенезе играет воздействие плацентарных факторов на печень пациентки. О первичности вовлечения плаценты свидетельствует то, что повреждение печени, как правило, регрессирует в течение шести недель после родоразрешения [7].

Плацента выделяет биохимические субстанции, влияющие на ангиогенез, процессы некроза и апоптоза иммунных клеток и эндотелиоцитов, стимулирующие вазоконстрикцию и активацию тромбоцитов. Происходит воспалительное повреждение эндотелия сосудов печени. В результате развивается синдром синусоидальной обструкции с формированием микротромбов, что усугубляет ишемию гепатоцитов и способствует прогрессированию процесса вплоть до острой печёночной недостаточности [6, 8].

Источник: Petca A, Miron BC, Pacu I, Dumitrașcu MC, Mehedințu C, Șandru F, Petca RC, Rotar IC. HELLP Syndrome-Holistic Insight into Pathophysiology. Medicina (Kaunas). 2022 Feb 21;58(2):326. doi: 10.3390/medicina58020326. PMID: 35208649; PMCID: PMC8875732.

Исследование генетических факторов развития HELLP-синдрома выявили ассоциацию между повышенным риском заболевания и вариациями следующих генов:

• ген Fas-рецептора – регулятора воспалительного ответа через активацию и пролиферацию CD4+ Т-лимфоцитов;
• ген VEGF (vascular endothelial growth factor – сосудистый эндотелиальный фактор роста);
• ген фактора свёртываемости V (фактора Лейдена);
• ген рецептора глюкокортикоидов;
• ген Toll-подобного рецептора.

Источник: Petca A, Miron BC, Pacu I, Dumitrașcu MC, Mehedințu C, Șandru F, Petca RC, Rotar IC. HELLP Syndrome-Holistic Insight into Pathophysiology. Medicina (Kaunas). 2022 Feb 21;58(2):326. doi: 10.3390/medicina58020326. PMID: 35208649; PMCID: PMC8875732.

Для пациенток с HELLP-синдромом характерен иммунный дисбаланс со сдвигом в сторону провоспалительных факторов, в сравнении как со здоровыми беременными, так и с пациентками, страдающими неосложнённой преэклампсией. При HELLP-синдроме наблюдается лейкоцитоз, выраженность которого коррелирует с тяжестью заболевания [9]. Нарушение регуляции системы комплемента приводит к развитию микроангиопатии.

Повреждение печени при HELLP-синдроме обусловлено прямым воздействием плацентарных факторов и нарушением микроциркуляции, которые вызывают некроз гепатоцитов. Характерными морфологическими изменениями, наблюдаемыми при аутопсии, являются участки перипортальных кровоизлияний в периферических отделах органа. Обширные повреждения печени, в т.ч. инфаркты и субкапсулярные гематомы, наблюдаются редко и считаются осложнениями HELLP-синдрома.

Разрушение эритроцитов происходит при контакте с повреждённым эндотелием. В результате гемолиза высвобождаются биохимически активные вещества, которые совместно с тканевым фактором активируют внутрисосудистую коагуляцию. Полиорганная недостаточность, вызванная тромботической микроангиопатией, вызывает дополнительный сдвиг свёртывающей системы крови в сторону тромбообразования. Избыточный «расход» тромбоцитов и факторов свёртывания приводит к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС-синдрома).

Осложнения

В 40% случаев HELLP-синдром ассоциирован с неблагоприятными исходами беременности [10]. Наиболее частыми осложнения HELLP-синдрома являются:

• отслойка плаценты – 10%,
• острое повреждение почек – 5%,
• отёк лёгких – 10%.

Реже встречаются другие грозные осложнения, такие как:

• инсульт,
• гематома печени,
• ДВС-синдром,
• сепсис.

Источник: Williams Obstetrics 26th Ed. 2022.

Клиническая картина

HELLP-синдром проявляется следующими симптомами:

• боли в эпигастрии или в правом подреберье;
• тошнота, рвота;
• головная боль;
• артериальная гипертензия;
• диастолическое артериальное давление ≥ 110 мм рт. ст.;
• отёки;
• массивная протеинурия ≥ 5 г в сутки.

Проявления HELLP-синдрома неспецифичны и вариабельны. В ⅓ случаев симптомы развиваются в первые часы после родоразрешения.

Диагностика

Критерии HELLP-синдрома

HELLP-синдром диагностируется на основании следующих признаков:

• свободный гемоглобин в сыворотке крови и моче;
• повышение печёночных трансаминаз: АЛТ, АСТ;
• тромбоцитопения.

Тромбоцитопения является обязательным критерием для установления диагноза.

О развитии гемолиза свидетельствуют также увеличение уровня ЛДГ в крови, обнаружение шизоцитов при микроскопии мазка крови.

Для диагностики осложнений HELLP-синдрома, включая кровоизлияния в печень и головной мозг, применяется МРТ. После родоразрешения возможно использование КТ [1].

Дифференциальная диагностика

HELLP-синдром требует дифференциальной диагностики со следующими состояниями:

• гестационная тромбоцитопения,
• острая жировая дистрофия печени,
• вирусный гепатит,
• холангит,
• холецистит,
• инфекция мочевых путей,
• гастрит,
• язва желудка,
• острый панкреатит,
• иммунная тромбоцитопения,
• дефицит фолиевой кислоты,
• системная красная волчанка,
• антифосфолипидный синдром,
• синдром Бадда-Киари,
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП),
• типичный гемолитико-уремический синдром (ГУС),
• сепсис.

Наиболее затруднительной является дифференциальная диагностика между HELLP-синдромом и другими тромботическими микроангиопатиями (ТМА). Выделяют 2 группы ТМА:

• акушерские, когда беременность провоцирует развитие заболевания: тяжёлая преэклампсия, HELLP-синдром, атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС);
• не связанные с беременностью: ТТП, ГУС.

Единственным специфическим критерием является уровень ADAMTS 13 < 10%, который указывает на диагноз ТТП. На практике беременным пациенткам оказывают помощь в соответствии с алгоритмами по лечению преэклампсии и HELLP-синдрома. Если симптомы не регрессируют в течение 48-72 часов после родоразрешения, предполагают неакушерскую ТМА [1, 11].

Необходимо также исключать инфекционные причины ТМА у пациенток с признаками инфекции или факторами риска: сахарный диабет, ожирение, оперативное родоразрешение [12, 13].

В ряде случаев необходима дифференциальная диагностика HELLP-синдрома с заболеваниями печени, включая вирусные гепатиты, жировой гепатоз беременных и холестаз, а также с проявлениями раннего токсикоза. При HELLP-синдроме редко наблюдаются уровни АЛТ и АСТ выше 500 МЕ/л, однако описаны случаи повышения до уровня более 2000 МЕ/л [10].

Источник: Williams Obstetrics 26th Ed. 2022.

Для дифференциальной диагностики HELLP-синдрома с хирургической патологией рекомендуется консультация врача-хирурга [1].

Лечение

Основной и первоочередный метод лечения HELLP-синдрома заключается в родоразрешении. Показаниями к родоразрешению служат признаки тяжёлой преэклампсии, к которым относятся проявления HELLP-синдрома. Дифференциальная диагностика ТМА и плазмообмен не рекомендовано проводить до родоразрешения, т.к. плацентарные факторы способствуют непрерывному прогрессированию заболевания и дополнительные медицинские мероприятия отсрочивают единственный эффективный вариант помощи пациентке.

Дополнительные лечебные мероприятия:

• Если в послеродовом периоде ТМА продолжает прогрессировать, возможно проведение раннего плазмообмена в течение первых 24 часов.
• При ТМА в послеродовом периоде и уровне тромбоцитов > 50*10⁹/л рекомендовано введение препаратов группы гепарина. Возможно применение низкомолекулярных гепаринов, в т.ч. эноксапарина, надропарина, далтепарина.
• Если ТМА сопровождается тяжёлой гемолитической анемией (гемоглобин < 70 г/л), проводят трансфузию эритроцитсодержащих донорских компонентов крови: эритроцитарной взвеси, отмытых эритроцитов.

Список литературы

1. Российское общество акушеров-гинекологов. Клинические рекомендации “Преэклампсия. Эклампсия. Отёки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде”. 2021.
2. Várkonyi, T.; Nagy, B.; Füle, T.; Tarca, A.L.; Karászi, K.; Schönléber, J.; Hupuczi, P.; Mihalik, N.; Kovalszky, I.; Rigó, J.; et al. Microarray profiling reveals that placental transcriptomes of early-onset HELLP syndrome and preeclampsia are similar. Placenta 2011, 32, S21–S29.
3. Martin, J.; Rinehart, B.K.; May, W.L.; Magann, E.F.; Terrone, D.A.; Blake, P.G.; Lowery, C.; Entman, S. The spectrum of severe preeclampsia: Comparative analysis by HELLP (hemolysis, elevated liver enzyme levels, and low platelet count) syndrome classification. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999, 180, 1373–1384.
4. Rimaitis, K.; Grauslyte, L.; Zavackiene, A.; Baliuliene, V.; Nadisauskiene, R.; Macas, A. Diagnosis of HELLP syndrome: A 10-year survey in a perinatology centre. Int. J. Environ. Res. Public Health 2019, 16, 109.
5. Martin JN Jr, Rinehart BK, May WL, Magann EF, Terrone DA, Blake PG: The spectrum of severe preeclampsia: comparative analysis by HELLP (hemolysis, elevated liver enzyme levels, and low platelet count) syndrome classification. Am J Obstet Gynecol 1999, 180:1373-1384.
6. Petca A, Miron BC, Pacu I, Dumitrașcu MC, Mehedințu C, Șandru F, Petca RC, Rotar IC. HELLP Syndrome-Holistic Insight into Pathophysiology. Medicina (Kaunas). 2022 Feb 21;58(2):326. doi: 10.3390/medicina58020326. PMID: 35208649; PMCID: PMC8875732.
7. Baumwell, S.; Karumanchi, S.A. Pre-eclampsia: Clinical manifestations and molecular mechanisms. Nephron Clin. Pract. 2007, 106, c72–c81.
8. Van Lieshout, L.C.E.W.; Koek, G.H.; Spaanderman, M.A.; van Runnard Heimel, P.J. Placenta derived factors involved in the pathogenesis of the liver in the syndrome of haemolysis, elevated liver enzymes and low platelets (HELLP): A review. Pregnancy Hypertens. 2019, 18, 42–48.
9. Terrone, D.A.; Rinehart, B.K.; May, W.L.; Moore, A.; Magann, E.F.; Martin, J.N. Leukocytosis is proportional to HELLP syndrome severity: Evidence for an inflammatory form of preeclampsia. South. Med. J. 2000, 93, 768–771.
10. Williams Obstetrics 26th Ed. 2022.
11. Caradeux J., Martinez-Portilla R.J., Peguero A., Sotiriadis A., Figueras F. Diagnostic performance of third-trimester ultrasound for the prediction of late-onset fetal growth restriction: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2019; 220(5): 449-459.e19.
12. Burlinson C.E.G., Sirounis D., Walley K.R., Chau A. Sepsis in pregnancy and the puerperium. Int J Obstet Anesth. 2018; 36: 96-107.
13. Knaup H., Stahl K., Schmidt B.M.W., Idowu T.O., Busch M., Wiesner O., et al. Early therapeutic plasma exchange in septic shock: a prospective open-label nonrandomized pilot study focusing on safety, hemodynamics, vascular barrier function, and biologic markers. Crit Care. 2018; 22(1): 285.

Описание проверено экспертом

• 
  Крылов Юрий Федорович (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  Опыт работы: более 33 лет

Статьи по теме Акушерство и гинекология

• Аномальные маточные кровотечения
• Дисменорея
• Эндометриоз
• Миома матки
• Преэклампсия
• Синдром предменструального напряжения
• Аменорея и олигоменорея
• Менопауза и климактерический синдром
• Синдром поликистозных яичников
• Инфекции мочевыводящих путей при беременности

Болезни в статье:

• O14 Вызванная беременностью гипертензия со значительной протеинурией (преэклампсия)
• K76.3 Инфаркт печени
• K76.8 Другие уточненные болезни печени
• D65 Диссеминированное внутрисосудистое свертывание [синдром дефибринации]
• O45 Преждевременная отслойка плаценты [abruptio placentae]
• N17 Острая почечная недостаточность
• J81 Легочный отек
• I60-I69 Цереброваскулярные болезни
• A41 Другая септицемия
• O28.0 Гематологические отклонения, выявленные при антенатальном обследовании матери
• K76.0 Жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках
• B18 Хронический вирусный гепатит
• K83.0 Холангит
• K81 Холецистит
• N39.0 Инфекция мочевыводящих путей без установленной локализации
• K29 Гастрит и дуоденит
• K25 Язва желудка
• K85 Острый панкреатит
• D69.3 Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
• D52 Фолиеводефицитная анемия
• M32 Системная красная волчанка
• D68.8 Другие уточненные нарушения свертываемости
• I82.0 Синдром Бадда-Киари
• M31.1 Тромботическая микроангиопатия
• D59.3 Гемолитико-уремический синдром
• E10-E14 Сахарный диабет
• E66 Ожирение
• O80-O84 Родоразрешение
• D59 Приобретенная гемолитическая анемия