C91 Лимфоидный лейкоз [лимфолейкоз], МКБ-10

д.м.н., проф. Волкова М.А.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Острые лейкозы

Острые лейкозы — клоновые опухолевые заболевания системы крови, возникающие в результате соматической мутации или мутаций, которые вызывают изменения генов, контролирующих пролиферацию, дифференцировку и созревание нормальных кроветворных клеток. При острых лейкозах изменения могут произойти в геноме стволовой клетки, в результате чего возникают так называемые стволовоклеточные лейкозы, но чаще — в геноме соответствующей клетки-предшественника — предшественника миелопоэза при возникновении острых миелоидных, или ОНЛЛ, предшественника лимфопоэза при развитии ОЛЛ.

Эпидемиология, этиологические факторы

Острые лейкозы распространены повсеместно и встречаются в разных странах с частотой от 2 до 4 на 100 тыс. населения в год. У взрослых 75–80% среди всех острых лейкозов составляют ОНЛЛ и лишь 20–25% приходится на долю ОЛЛ, у детей наблюдается обратное соотношение. У детей до 4 лет ОЛЛ — самая частая опухоль кроветворной системы.

Заболеваемость ОНЛЛ увеличивается с возрастом, достигая частоты 10–15 на 100 тыс. населения в год в популяции старше 65 лет. Мужчины и женщины заболевают с равной частотой.

В этиологии острых лейкозов играют роль факторы окружающей среды, прежде всего ионизирующая радиация. Это доказано резким увеличением частоты острых лейкозов, особенно ОНЛЛ (в 30 раз больше, чем в популяции), у переживших атомную бомбардировку в городах Хиросима и Нагасаки. Значение радиации подтверждается и прямой зависимостью частоты лейкозов от расстояния от эпицентра взрыва.

Отмечено более частое возникновение острых лейкозов у людей, имеющих длительные контакты с некоторыми химическими веществами, в первую очередь бензином и его производными, окислами этилена, гербицидами. Увеличена частота острых лейкозов у курильщиков.

Примерно 10–15% ОНЛЛ относятся к так называемым вторичным лейкозам, развивающимся после лечения по поводу других онкологических заболеваний. В их возникновении наибольшее значение, как показывают статистические анализы, имеют алкилирующие препараты (Мустарген, бусульфан, циклофосфамид, кармустин, ломустин, мелфалан, хлорамбуцил, производные платины) и ингибиторы топоизомеразы II (подофиллотоксины — этопозид и тенипозид, а также антрациклины).

Предшествующая лучевая терапия имеет меньшее значение в возникновении вторичных лейкозов, чем химиотерапия, но при сочетании лучевой и химиотерапии острые лейкозы развиваются чаще, чем при воздействии каждого из указанных факторов в отдельности.

Генетическая предрасположенность также играет определенную роль в возникновении острых лейкозов. Например, при болезни Дауна ОНЛЛ развиваются в 10 раз чаще, чем в популяции. Более того, у родителей и других членов семей детей с синдромом Дауна также наблюдается повышенная частота ОНЛЛ.

За исключением вторичных лейкозов этиология заболевания в каждом конкретном случае, как правило, неизвестна.

Основные клинические проявления, диагноз, прогноз

Клинические симптомы острых лейкозов разнообразны и неспецифичны, на ранних этапах болезни они чаще всего вообще отсутствуют, и заболевание может быть обнаружено лишь на основании изменений картины крови. При развитии заболевания клинические симптомы, как правило, обусловлены угнетением нормального гемопоэза и выражаются:

— в слабости, связанной с анемией;

— появлении геморрагий, причиной которых является тромбоцитопения;

— нередком присоединении инфекций в связи с нейтропенией.

У некоторых больных поводом для первого обращения к врачу являются боли в суставах или оссалгии.

Имеются клинические признаки, более характерные для определенных вариантов лейкозов — увеличение лимфоузлов и/или селезенки при острых лимфобластных лейкозах, кожные лейкемиды и гиперплазия десен при острых монобластных и миеломонобластных лейкозах, преобладание симптомов геморрагического диатеза при остром промиелоцитарном лейкозе. Все эти симптомы, однако, могут встречаться и при других вариантах острых лейкозов и даже при других гематологических заболеваниях.

Диагноз острого лейкоза устанавливается только на основании обнаружения в крови и костном мозге (иногда только в костном мозге!) бластных клеток, число которых, согласно последней классификации ВОЗ, должно составлять не менее 20%.

Современная терапия позволяет получить полные ремиссии у 65–75% больных ОНЛЛ и у 70–85% больных ОЛЛ, но лишь в том случае, если лечение начато немедленно после установления диагноза и проводится по программе, которая в настоящее время признается оптимальной для данного варианта лейкоза.

Определение варианта лейкоза следует производить сразу же при установлении диагноза, поскольку не только программы лечения ОЛЛ и ОНЛЛ совершенно различны, но имеются существенные, а иногда принципиальные отличия в терапии разных подвариантов как ОЛЛ, так и ОНЛЛ.

При правильном лечении от 25 до 40% больных, у которых получены полные ремиссии, остаются в полной ремиссии 5 лет и более, что для большинства случаев может расцениваться как выздоровление. При детских ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов до 80% детей при современной терапии могут быть излечены.

Полная ремиссия констатируется только при содержании в костном мозге не более 5% бластных клеток при его нормальной клеточности, при нормализации картины крови и отсутствии экстрамедуллярных очагов поражения, в том случае, если такая картина сохраняется не менее 1 мес.

В тех случаях, когда в бластных клетках обнаруживались хромосомные аберрации, отсутствие в ремиссии клеток с изменениями хромосом, устанавливаемое при использовании молекулярных методов (полимеразная цепная реакция и ее модификации), позволяет говорить о молекулярной ремиссии.

При уменьшении числа бластных клеток не менее чем на 50% по сравнению с исходным констатируется частичная ремиссия, которая может стать полной при проведении дальнейшей терапии.

Реальное увеличение продолжительности жизни достигается лишь при получении полной длительной ремиссии.

Рецидивы при остром лейкозе могут быть костномозговыми и внекостномозговыми. Костномозговой рецидив — любое увеличение числа бластных клеток в миелограмме более 5%. Внекостномозговой рецидив — появление специфического поражения органов и/или тканей при сохранении костномозговой ремиссии. Наиболее частым внекостномозговым рецидивом, особенно при ОЛЛ, является поражение ЦНС, чаще всего в виде лептобазального менингита, реже — в виде туморозного поражения вещества головного или спинного мозга или инфильтрации черепномозговых нервов.

Острые нелимфобластные лейкозы

Классификация, клинические особенности, прогноз

С 1976 г. общепринятой являлась Франко-американо-британская (FAB) классификация острых лейкозов, дополненная в последующие годы, которая основана на морфологических и цитохимических особенностях бластных клеток. В 2001 г. опубликована классификация ВОЗ, в которой помимо морфологических и цитохимических характеристик учитываются повторяющиеся хромосомные перестройки, молекулярные изменения и иммунологические особенности бластных клеток, характерные для определенных вариантов острых лейкозов и имеющие прогностическое значение. Согласно этой классификации, все ОНЛЛ разделены на 5 групп:

1) острые лейкозы с повторяющимися хромосомными изменениями;

2) острые лейкозы с дисплазией, вовлекающей 2 или 3 линии гемопоэза (мультилинейная дисплазия);

3) острые лейкозы, возникновение которых связано с терапией;

4) острые лейкозы, которые не могут быть отнесены в какую-либо из этих групп;

5) острые лейкозы смешанной линии. К этой группе отнесены редкие острые лейкозы, которые на основании морфологических, цитохимических и иммунологических критериев не могут быть отнесены к лимфобластным или нелимфобластным (недифференцированные лейкозы) или которые имеют одновременно морфологические и/или иммунологические черты как миелобластов, так и лимфобластов. Они обозначаются как билинейные при существовании линии миелобластов и линии лимфобластов у одного больного и как бифенотипические при наличии признаков как миелобластов, так и лимфобластов в одних и тех же клетках.

В группу острых лейкозов с повторяющимися хромосомными изменениями отнесены острый лейкоз с транслокацией t(8;21), острый лейкоз с повышенным содержанием эозинофилов в костном мозге и изменениями хромосомы 16 — inv16 или t(16;16), острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;17) или другими хромосомными изменениями — t(5;17) и два варианта с t(11;17) и острый лейкоз с изменениями района хромосомы 11 — 11q23.

Поскольку указанные хромосомные изменения, как правило, ассоциированы с определенными морфологическими вариантами ОНЛЛ, их удобнее рассматривать при характеристике этих вариантов лейкозов.

В FAB-классификации, положения которой в основном сохранены, и в классификации ВОЗ выделяются 8 морфо-цитохимических вариантов ОНЛЛ, которые обозначаются буквой М и соответствующей цифрой для каждого из них (М0 — М7).

М0 — острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой. На его долю приходится не более 5% всех ОНЛЛ.

Бластные клетки при этом варианте не имеют каких-либо характерных морфологических признаков, поэтому его трудно дифференцировать с острым лимфобластным, острым монобластным и острым мегакариобластным лейкозами. Диагноз устанавливается на основании цитохимического исследования, выявляющего миелопероксидазу не более чем в 3% бластных клеток и ШИК-положительное вещество в диффузной форме, и на основании иммунологического анализа, при котором на поверхности бластных клеток обнаруживаются антигены CD13, CD33, часто CD34 при отсутствии антигенов, характерных для лимфоидных и моноцитоидных линий.

Нередко имеются признаки дисплазии эритроидного, мегакариоцитарного и/или гранулоцитарного ростков.

Специфических хромосомных аберраций не выявлено.

На основании результатов терапии М0 относится к ОНЛЛ с неблагоприятным прогнозом — ремиссии достигаются менее чем у половины больных, часто возникают ранние рецидивы, чем обусловлена низкая продолжительность жизни при этом варианте ОНЛЛ.

М1 — острый миелобластный лейкоз без созревания. На его долю приходится около 10% всех ОНЛЛ.

Бластные клетки могут иметь четкие признаки миелобластов, такие как наличие палочек Ауэра, но могут и не иметь их, напоминая лимфобласты. При цитохимическом исследовании миелопероксидаза и судан черный В обнаруживаются более чем в 3% бластных клеток. Характерно малое количество промиелоцитов (<3%) и зрелых гранулоцитов (<10%) в костном мозге. Иммунологические данные такие же, как при М0.

Специфические хромосомные аберрации не описаны. Относится к прогностически благоприятной группе ОНЛЛ, кроме случаев с малым количеством (<30%) бластных клеток, содержащих миелопероксидазу. Эти случаи являются прогностически неблагоприятными.

М2 — острый миелобластный лейкоз с созреванием. На долю этого варианта приходится 35–40% среди всех ОНЛЛ. Встречается во всех возрастных группах, 20% среди всех больных М2 моложе 25 лет, 40% — старше 60 лет.

При М2 более чем в 10% бластов содержится азурофильная зернистость в цитоплазме, миелопероксидаза и гранулоцитарная эстераза обнаруживаются в большинстве клеток, ШИК-положительное вещество содержится в диффузной форме, имеется большое количество палочек Ауэра. Иммунологически характеризуется экспрессией антигенов CD13, CD33, часто CD19 и CD34.

Более чем у 40% больных с М2, особенно молодых, при цитогенетическом анализе выявляется характерная транслокация — t(8;21)(q22;q22)(AML1/ETO), которая при других вариантах ОНЛЛ обнаруживается крайне редко. При этой транслокации происходит перенос гена AML1 из места его нормального расположения на хромосоме 21 в место расположения гена ETO, локализованного на хромосоме 8.

Ген AML1 (синоним — СBFα) является частью гена CBF — транскрипционного фактора, регулирующего работу генов, участвующих в нормальном гемопоэзе, в частности, снижающих выработку ИЛ–3 и Г-КСФ. Образование в результате транслокации слитного гена AML1/ETO блокирует нормальную работу CBF, что ведет к увеличению выработки ростовых факторов и усилению пролиферации миелоидных предшественников.

М2 и особенно М2 с t(8;21) при современной терапии относится к ОНЛЛ с благоприятным прогнозом — достигается высокий процент полных длительных ремиссий.

М3 — острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ). Редкий вариант острого лейкоза, составляет не более 5–8% от всех ОНЛЛ.

В большинстве случаев диагноз М3 удается установить на основании морфологического анализа по характерной лопастной форме ядра бластных клеток, обильной вишнево-фиолетовой зернистости в цитоплазме и большому количеству палочек Ауэра, располагающихся пучками. Трудности возникают при атипичном варианте М3, когда бластные клетки имеют бобовидное или двулопастное ядро, очень мелкую зернистость в цитоплазме, различимую лишь при электронной микроскопии, и небольшое количество не образующих пучков палочек Ауэра.

Бластные клетки при М3 содержат большое количество пероксидазы, гранулоцитарной эстеразы, ШИК-положительное вещество в диффузной форме. Иммунологический анализ выявляет на поверхности клеток антигены CD13, CD33, часто CD2.

Окончательно диагноз М3 может быть установлен в результате цитогенетического исследования. В 95% при М3 обнаруживается специфическая транслокация — t(15;17)(q22;q12), с образованием слитного гена PML/RARα. Эта транслокация никогда не встречается при других вариантах ОНЛЛ.

При М3 с атипичной морфологией, особенно в случаях, когда часть клеток напоминает клетки при М2 варианте, нередко обнаруживаются другие транслокации с участием хромосомы 17-t(5;17)(q23;q12)(NPM/RARα), два варианта с вовлечением хромосом 11 и 17-t(11;17)(q13q21)(NuMA/RARα) и t(11;17)(q23q12)(PLZF/RARα) и вариант с изменением только хромосомы 17-der17(STAT–5b/RARα).

При любой из этих транслокаций всегда оказывается вовлеченным тот район хромосомы 17, где локализуется ген одного из рецепторов ретиноевой кислоты — RARα, который является членом семейства рецепторов, связывающих ретиноиды и транспортирующих их к ядру клетки.

Ретиноиды — производные витамина А (9-цис-, 11-цис— и 13-цис-ретиноевые кислоты, полностью транс-ретиноевая кислота, английское название — ATRA, международное непатентованное название — третиноин) участвуют в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток миелоидного ряда.

Когда витамин А попадает в организм, он подвергается метаболизму в печени, превращаясь в полностью транс-ретиноевую кислоту — третиноин, который при дальнейшем метаболизме превращается в 9-цис-, 11-цис— и 13-цис-ретиноевые кислоты. Эти кислоты связываются ретиноевыми рецепторами и доставляются затем в ядро клетки, обеспечивая регуляцию сигнала дифференцировки и созревания. Образование слитных генов с участием гена рецептора RARα ведет к блокаде работы рецептора. Недостаточное поступление ретиноидов в клетку нарушает ее созревание, возможность выполнить свою функцию и подвергнуться естественной клеточной смерти (апоптозу), что ведет к накоплению в костном мозге незрелых клеток миелоидного ряда.

Цитогенетический анализ при М3 чрезвычайно важен, поскольку варианты с различными транслокациями должны лечиться по-разному и имеют различный прогноз.

Для типичного М3 характерно низкое количество лейкоцитов, часто ниже 1 х 10⁹/л, при этом бластные клетки в крови могут быть единичными при их большом количестве в костном мозге.

При гипогранулярном варианте М3 лейкоцитоз обычно высокий, иногда достигающий 100–200 х 10⁹/л.

Наиболее ярким клиническим симптомом ОПЛ является геморрагический диатез, который к моменту установления диагноза наблюдается у 90% больных. В его патогенезе при ОПЛ главную роль играют внутрисосудистая коагуляция, повышенный фибринолиз и тромбоцитопения.

При разрушении бластных клеток при ОПЛ в кровь выбрасывается большое количество протеолитических ферментов. Поступление в кровь эластазы, активаторов плазминогена, лизосомальных ферментов и стимуляторов агрегации тромбоцитов вызывает коагуляцию и способствует повышению в крови уровня цитокинов и фактора некроза опухоли (ФНО), которые оказывают повреждающее действие на эндотелий сосудов, что в свою очередь способствует образованию микротромбов. Развивается процесс диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), наиболее грозный симптом ОПЛ. Возникающий вследствие появления тромбов вторичный фибринолиз вызывает потребление фибриногена и других факторов свертывания. Этот процесс одновременно с тромбоцитопенией, обусловленной как самим лейкозным процессом, так и потреблением тромбоцитов при образовании микротромбов, ведет к развитию выраженной кровоточивости, нередко с желудочно-кишечными, профузными маточными, носовыми кровотечениями и внутричерепными кровоизлияниями, которые, по данным разных авторов, являются причиной смерти 8–47% больных.

Современная специфическая терапия ОПЛ, которая предотвращает развитие ДВС-синдрома, должна начинаться как можно раньше.

При современной терапии М3 с t(15;17) является наиболее благоприятным вариантом ОНЛЛ как по частоте, так и по продолжительности ремиссий у больных всех возрастных групп.

Среди М3 с другими транслокациями значительная часть резистентна к современной терапии (больные с t(11;17)(q23q21), результатом которой является образование слитного гена PLZF/RARα, и вариант с вовлечением только хромосомы 17(STAT5b/RARα).

М4 — острый миеломонобластный лейкоз. Составляет 15–25% среди всех ОНЛЛ. Встречается во всех возрастных группах, но чаще — у больных старше 50 лет, несколько чаще у мужчин.

В большинстве случаев при этом варианте одни бластные клетки имеют черты миелобластов, другие — монобластов, реже бласты имеют морфологические черты миелобластов, но при цитохимическом исследовании в них обнаруживается характерная для монобластов неспецифическая эстераза, ингибируемая натрия фторидом. В бластных клетках помимо неспецифической эстеразы имеются миелопероксидаза и гранулоцитарная эстераза, обнаруживается экспрессия антигенов CD13, CD14, CD11b, CD11c, CD33, CD64. Для М4 характерен повышенный уровень лизоцима в крови и моче.

Существует разновидность М4 — М4Ео (эозинофильный), при котором в костном мозге, кроме указанных черт М4, имеется обычно небольшое (3–5%) число эозинофилов.

У 100% больных с М4Ео и у 40% с обычным М4 обнаруживаются изменения хромосомы 16, обычно inv16(p13;q22)(CBFβ/MYH11) или t(16;16)(p13;q22)(CBFβ/MYH11). В обоих случаях происходит слияние гена CBFβ (части гена транскрипционного фактора CBF) с геном MYH11, в результате чего блокируется работа CBF, участвующего в регуляции пролиферации клеток миелоидного ряда.

М4 с изменениями хромосомы 16 чаще встречается у молодых пациентов.

У ряда больных при М4 обнаруживаются перестройки района 11q23 или трисомия хромосомы 8.

В большинстве случаев вариант М4 имеет определенные клинические черты. Для него характерны экстрамедуллярные проявления заболевания, по поводу которых больной нередко впервые обращается к врачу, — гиперплазия десен, часто болезненная, затрудняющая прием пищи, кожные лейкемиды, иногда в виде отдельных мелких выступающих розоватых бляшек, но нередко в виде больших сливающихся между собой пятен или мягкотканных образований. При этом варианте нередко развивается поражение ЦНС (нейролейкемия). При М4Ео в дебюте заболевания часто отмечается гиперлейкоцитоз, нередко до 100 х 10⁹/л и более.

М4 относится в группу ОНЛЛ с неблагоприятным прогнозом, однако, при М4 с inv16 или t(16;16) прогноз благоприятный, ремиссии при современной терапии удается получить у подавляющего числа больных. Для предотвращения ранних рецидивов, которые набдюдаются при этом варианте ОНЛЛ, при консолидации ремиссии необходимо использовать высокие дозы цитозин арабинозида (международное непатентованное название цитарабин).

М5 — острый монобластный лейкоз, обычно диагностируемый при морфологическом исследовании по характерной моноцитоидной форме ядра бластных клеток и серо-голубой цитоплазме без вакуолей. На М5 приходится 10–15% среди всех ОНЛЛ.

Цитохимический анализ при этом варианте выявляет в бластных клетках большое количество неспецифической эстеразы, подавляемой натрия фторидом — признак, обязательный для диагноза М5. Пероксидаза и липиды могут отсутствовать или содержаться в небольшом количестве. При иммунологическом анализе определяются те же антигены, что и при М4.

Выделяются два варианта М5: М5а — монобластный без созревания и М5в — монобластный с созреванием.

В классификации ВОЗ 2001 г. М5а обозначается как монобластный, М5в — как острый моноцитарный лейкоз.

М5а вариант чаще встречается у детей и молодых больных, М5в — у взрослых.

Для М5 варианта характерны лейкоцитоз (нередко гиперлейкоцитоз) и те же экстрамедуллярные проявления, которые часто встречаются при М4.

Специфических для этого варианта хромосомных перестроек не обнаружено, но чаще, чем при других вариантах ОНЛЛ, встречаются транслокации с участием района 11q23 — t(9;11)(q22;q23), t(6;11)(q27;q23), t(10;11)(p12;q23) и другие.

При всех перестройках с участием района 11q23 оказывается вовлеченным ген MLL1 (синонимы — ALL1, HTRX, HRX). Этот ген играет важную роль в гемопоэзе, и его структурные перестройки, которые возникают в результате транслокации и образования химерного гена, ведут к блокированию его функции, результатом чего является прекращение дифференцировки миелоидных клеток на последних этапах.

М5 относится к прогностически неблагоприятной группе ОНЛЛ. Имеются сведения, что при М5 с t(9;11) прогноз лучше, чем при М5 с другими хромосомными аберрациями.

М6 — острый эритроидный лейкоз. Это редкий вариант ОНЛЛ, на его долю приходится не более 5–6% среди всех нелимфобластных лейкозов.

Согласно классификации ВОЗ, выделяются два варианта М6: М6а — эритромиелоз и М6в — эритролейкоз.

М6а устанавливается при наличии в костном мозге более 50% эритроидных предшественников при одновременном обнаружении более 20% бластов среди неэритроидной популяции клеток. Бластные элементы не имеют специфических морфологических признаков, по своим цитохимическим характеристикам иногда могут быть сходны с миелобластами при варианте М1.

При М6в — основную часть бластной популяции, обычно более 80%, составляют бластные клетки, которые на основании морфологических, а чаще иммунологических признаков могут быть отнесены к эритробластам, при этом миелобласты, в отличие от предыдущего варианта, отсутствуют.

В эритроидных клетках при М6 варианте преобладают диспластические формы с мегалобластоидным ядром, диссоциацией созревания ядра и цитоплазмы, множественными или фрагментированными ядрами, гигантскими пронормобластами, наличием телец Жолли, увеличением числа сидеробластов. Бластные клетки имеют гранулы и иногда палочки Ауэра.

При цитохимическом анализе обычно не обнаруживаются пероксидаза и другие миелоидные маркеры. Для подтверждения диагноза необходимо иммунологическое исследование, при котором обнаруживается гликофорин А.

Для этого варианта характерно невысокое количество лейкоцитов и анемия.

Этот вариант ОНЛЛ значительно чаще встречается у больных старших возрастных групп (средний возраст — более 50 лет). Вариант М6 также нередок у больных с вторичными лейкозами и как исход миелодиспластических синдромов.

Специфических хромосомных изменений, характерных для М6, не существует, но часто обнаруживаются аберрации, которые встречаются при вторичных ОНЛЛ и миелодиспластических синдромах — моносомия или делеция длинного плеча хромосом 5 и/или 7, перестройки района 11q23, сложные хромосомные аберрации.

М6 относится к группе ОНЛЛ с неблагоприятным прогнозом.

М7 — острый мегакариобластный лейкоз — вариант ОНЛЛ, при котором, согласно классификации ВОЗ, не менее 50% бластов принадлежат к мегакариобластной линии.

Морфологически бластные клетки при этом варианте могут быть различными. Иногда они имеют отросчатые очертания, резко базофильную цитоплазму, несколько ядер, напоминая уродливые мегакариоциты. В других, наиболее трудных для установления диагноза случаях, — это мелкие клетки, напоминающие лимфобласты или бластные клетки при М0 или М1 вариантах ОНЛЛ.

Бласты при М7 не содержат миелопероксидазы, но содержат неспецифическую эстеразу, устойчивую к натрия фториду. ШИК-положительное вещество иногда располагается в виде крупных скоплений по краю цитоплазмы. Диагноз подтверждается иммунологически обнаружением экспрессии цитоплазматических тромбоцитарных антигенов CD41 и CD61.

М7 — наиболее редкий вариант ОНЛЛ, составляющий не более 3–5% от всех ОНЛЛ. М7 чаще развивается у больных с предшествующими миелодиспластическими синдромами.

В дебюте заболевания нередки анемия, невысокое количество лейкоцитов и нормальное, а изредка даже увеличенное количество тромбоцитов.

Органомегалия не характерна для взрослых с этим вариантом заболевания, у детей нередко имеется опухолевое поражение лимфоузлов брюшной полости. Другой находкой у детей и молодых больных с острым мегакариобластным лейкозом иногда является специфическое поражение костей с участками лизиса.

М7 вариант является преобладающим среди ОНЛЛ у детей с синдромом Дауна.

Специфических хромосомных аберраций не обнаружено.

Относится к прогностически неблагоприятной группе ОНЛЛ.

Редкие варианты ОНЛЛ

Кроме указанных вариантов классификация ВОЗ выделяет редкий (менее 1% среди всех ОНЛЛ) базофильный острый лейкоз, при котором бластные клетки имеют некоторые черты базофилов — резко базофильную цитоплазму, грубую базофильную зернистость.

При электронной микроскопии при этом варианте обнаруживаются внутриклеточные структуры, характерные для тучных клеток. При цитохимическом исследовании миелопероксидаза и неспецифическая эстераза обычно не определяются, иммунологическое исследование выявляет экспрессию CD13, CD33, часто CD34 и HLA-DR. Во многих случаях обнаруживается характерная для ранних лимфоидных предшественников терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза (TdT) при отсутствии специфических лимфоидных антигенов.

Специфических хромосомных аберраций не обнаружено.

Прогноз при этом варианте обычно неблагоприятный.

В классификации ВОЗ к острым лейкозам отнесен также острый панмиелоз с миелофиброзом, который раньше обозначался как острый миелофиброз и рассматривался как вариант миелофиброза.

Это очень редкая форма заболевания, встречающаяся, как правило, у взрослых. В крови обычно имеется панцитопения, во всех трех ростках гемопоэза отмечается дисплазия. Пунктат костного мозга получить трудно из-за выраженного фиброза, обычно ретикулинового характера. В то же время при трепанобиопсии выявляется гиперклеточность костного мозга с очаговыми скоплениями бластных клеток, среди которых встречаются предшественники всех трех линий гемопоэза, что обычно удается подтвердить иммунологическим исследованием.

Специфических хромосомных аберраций не обнаружено, но часто выявляются изменения кариотипа, вовлекающие хромосомы 5 и 7, или комплексные хромосомные аберрации.

Заболевание отличается быстрым течением, устойчивостью к терапии и неблагоприятным прогнозом.

Независимо от варианта к прогностически неблагоприятным относятся все вторичные ОНЛЛ, возникающие в результате ятрогенного воздействия при лечении ранее имевшихся у больного других опухолевых заболеваний, а также лейкозы, являющиеся исходом миелодиспластических синдромов (МДС).

Вторичные лейкозы, связанные с предшествующим лечением алкилирующими агентами, наиболее часто развиваются через 5–6 лет после этой терапии. Они развиваются значительно быстрей (в среднем через 2,5–3 г.) в случаях, когда возникновение острого лейкоза может быть связано с предшествующим лечением ингибиторами топоизомеразы II.

В отдельную группу в классификации ВОЗ выделены ОНЛЛ с дисплазией 2 или более линий гемопоэза (мультилинейная дисплазия). Лейкозы с такими морфологическими особенностями чаще всего являются исходом миелодиспластических синдромов, но могут и не иметь предшествующего МДС. Нередко дисплазия 2–3 линий гемопоэза отмечается при ятрогенных лейкозах.

Для отнесения лейкоза в эту группу диспластические черты должны присутствовать не менее чем в 50% клеток по крайней мере 2 линий гемопоэза.

Дисгранулопоэз чаще всего выражается в гипосегментированности ядер нейтрофилов (псевдопельгеровская аномалия), дисэритропоэз — в мегалобластоидных чертах эритробластов и появлении многоядерных форм, дисмегакариопоэз характеризуется появлением мелких или гигантских одноядерных мегакариоцитов или мегакариоцитов с множественными фрагментациями ядер.

При этих вариантах ОНЛЛ могут наблюдаться самые разные цитогенетические изменения, но чаще всего обнаруживаются утрата одной из хромосом 7 или 5 пары, трисомия 8, 9, 11 или 19 пары, делеция части длинного плеча одной из хромосом 20 пары, транслокации, вовлекающие район 3q26 одной из хромосом 3 пары.

При хромосомных аберрациях с участием 3 хромосомы нередко имеется тромбоцитоз.

При этих вариантах ОНЛЛ частота ремиссий и их продолжительность ниже, чем при ОНЛЛ в целом. Одной из причин этого является высокая экспрессия бластными клетками гена множественной лекарственной устойчивости. В ряде работ подчеркивается, что мультилинейная дисплазия имеет отрицательное прогностическое значение именно потому, что очень часто сочетается с прогностически неблагоприятными цитогенетическими изменениями — утратой одной из хромосом или части хромосом 5 или 7 пары (–5/5q-, —7/7q-), изменениями хромосом 3 пары — inv3, t(3;3), множественными хромосомными аберрациями.

Лечение острых нелимфобластных лейкозов

Основой современной терапии всех ОНЛЛ является сочетание цитарабина и антрациклинов с обязательным включением на одном из этапов лечения высоких доз цитарабина. Современная терапия острого промиелоцитарного лейкоза обязательно включает также полностью транс-ретиноевую кислоту — третиноин.

В настоящее время терапия ОНЛЛ состоит из 2 этапов — индукция ремиссии и ее консолидация. Поддерживающая терапия большинством клиник не проводится, т.к. рандомизированными исследованиями доказана ее неэффективность при ОНЛЛ.

Наиболее распространенной схемой индукции ремиссии ОНЛЛ в настоящее время является схема “7+3" — сочетание цитарабина с каким-либо из антрациклинов:

Цитарабин — по 100 мг/м² в/в 1-часовой инфузией 2 раза в сутки с 1 по 7 день, даунорубицин — по 45 или 60 мг/м² или идарубицин — по 12 мг/м² или митоксантрон — по 12 мг/м² 1 раз в сутки короткой в/в инфузией с 1 по 3 день.

Показано, что наибольшая эффективность сочетания цитарабина с антрациклинами достигается при введении антрациклинов через 3–4 ч после окончания инфузии цитарабина.

В ряде работ показано также, что включение этопозида в схему лечения достоверно удлиняет безрецидивную выживаемость. Чаще всего используется схема “7+3+7": цитарабин и даунорубицин или идарубицин или митоксантрон так же, как в предыдущей схеме, этопозид — по 75 мг/м ² в/в быстрой инфузией 1 раз в сутки с 1 по 7 день.

Даунорубицин имеет более низкую стоимость по сравнению с другими антрациклинами. Однако митоксантрон и идарубицин обладают меньшей кардиотоксичностью, чем даунорубицин. Кроме того, благодаря большей липофильности идарубицин легче проникает через клеточную мембрану и попадает в клетку в большем количестве, что позволяет преодолевать множественную лекарственную устойчивость.

Многоцентровые международные исследования показали, что при сочетании цитарабина с даунорубицином процент получаемых ремиссий колеблется от 58 до 64, а 3-летняя безрецидивная выживаемость составляет 10–20%. При использовании высоких доз цитарабина и/или его сочетания не с даунорубицином, а с митоксантроном или идарубицином процент полных ремиссий возрастает до 70–75, а 3-летняя безрецидивная выживаемость — до 30–40%.

Во многих исследованиях показано, что при использовании идарубицина в сочетании с цитарабином более чем 90% из числа достигнутых полных ремиссий удается получить после первого курса терапии. Это является важным преимуществом препарата: рандомизированными исследованиями доказана статистически значимая более высокая безрецидивная и общая выживаемость больных, у которых полная ремиссия получена после первого индукционного курса.

Данные метаанализа 6 больших рандомизированных исследований показывают, что при лечении идарубицином частота полных ремиссий на 20%, а 5-летняя выживаемость на 24% выше, чем при использовании даунорубицина даже в дозе 60 мг/м².

По данным многоцентровых Российских исследований, частота полных ремиссий при использовании схемы “7+3" с даунорубицином составляет 64–67%.

Результаты отделения химиотерапии гемобластозов ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН при использовании той же схемы с идарубицином и с включением этопозида: частота полных ремиссий — 75%, 92% из них получены после первого курса терапии.

Помимо схемы “7+3+7" многими авторами в индукции ремиссии используются и другие трехкомпонентные сочетания.

Наиболее распространенными являются:

— DAT: цитарабин — по 100 мг/м² в/в 1-часовой инфузией 2 раза в сутки с 1 по 7 день, даунорубицин — по 45 мг/м² 1 раз в сутки в/в быстрым введением с 1 по 3 день, тиогуанин — по 100 мг внутрь 2 раза в сутки с 1 по 7 день.

— “3+7+VP–16": цитарабин и даунорубицин так же, как в схеме DAT, вместо тиогуанина этопозид — по 120 мг/м² в/в 1 раз в сутки с 17 по 21 день.

Если полная ремиссия не получена после первого курса индукции, проводится второй курс по той же схеме. Если ремиссия не получена после двух курсов, больной считается резистентным к данной лечебной схеме и переводится на другое лечение.

В настоящее время, однако, особенно при использовании идарубицина или митоксантрона, большинство авторов полагают, что при неполучении полной ремиссии после первого курса, проведенного в полных стандартных дозах, не следует проводить второй курс по той же схеме, т.к. даже при получении ремиссии после второго курса она всегда оказывается непродолжительной. При неэффективности первого курса терапии они рекомендуют сразу переводить больного на схемы с высокими дозами цитарабина и сменить антрациклиновый антибиотик. При этом следует иметь в виду, что замена идарубицина или митоксантрона даунорубицином неэффективна.

Отдельные авторы рекомендуют вообще начинать лечение с высокодозной индукции ремиссии, например, с очень распространенной схемы НАМ:

цитарабин — по 3000 мг/м² длительной (3–4 ч) в/в инфузией 2 раза в сутки 1, 2, 3 дни, митоксантрон — 10 мг/м² в/в 1 раз в сутки 3, 4, 5 дни.

При получении ремиссии проводится консолидация 2–4 курсами такой же терапии, после чего лечение прекращается или назначается еще 3–4 курса лечения с использованием стандартных доз цитарабина (100 мг/м² 2 раза в сутки).

Модификацией схемы НАМ явилась схема S-НАМ: цитарабин по 1000 мг/м² длительной (2–3 ч) в/в инфузией 2 раза в сутки 1, 3 и 8, 9 дни, митоксантрон — по 10 мг/м² в/в 1 раз в сутки 3, 4 и 10, 11 дни.

Используется и схема c даунорубицином — DiDAC: цитарабин — по 1000 мг/м² длительной (2–3 ч) в/в инфузией 2 раза в сутки с 1 по 5 день, даунорубицин — по 45 мг/м² в/в 1 раз в сутки с 1 по 3 день.

Большинство авторов, однако, полагают, что больному легче перенести высокодозную консолидацию, будучи уже в состоянии полной ремиссии, чем высокодозную индукцию.

После получения ремиссии при восстановлении показателей крови в большинстве клиник проводится не менее 2 курсов консолидации с использованием высоких доз цитарабина: цитарабин — по 3000 мг/м² 2 раза в сутки 3–4-часовой инфузией в 1, 3 и 5 дни, даунорубицин — по 45 мг/м² или идарубицин (или митоксантрон) — по 10 мг/м² в сутки короткой в/в инфузией во 2 и 4 дни.

Интервал между курсами — до восстановления показателй крови и клеточности костного мозга, но не менее 6 нед.

Некоторые американские авторы проводят консолидацию только высокими дозами цитарабина (3000 мг/м² 2 раза в сутки 1-часовой в/в инфузией 1, 3 и 5 дни) без антрациклинов. Такая консолидация может быть рекомендована для пациентов с уменьшенной фракцией выброса левого желудочка сердца, особенно в тех случаях, когда больной страдает вторичным лейкозом или имеет рецидив ОНЛЛ и ранее уже получал антрациклины.

Следует подчеркнуть, что уменьшение дозы антрациклинов в периоде индукции или исключение высокодозной консолидации у больных с благоприятным прогнозом приводят к достоверному увеличению числа рецидивов и сокращению продолжительности безрецидивного периода. Так, показано, что снижение дозы препаратов на 20% ведет к уменьшению эффективности терапии на 50%.

Ряд авторов проводят 4 курса консолидации ремиссии с использованием высоких или средних доз цитарабина (1500 мг/м² 2 раза в сутки) и на этом прекращают терапию. Другие на основании результатов лечения больших групп больных считают, что менее интенсивная, но длительная терапия дает лучшие результаты как по продолжительности безрецидивного периода, так и по выживаемости.

В этих случаях при восстановлении показателей крови после этапа высокодозной консолидации проводится второй этап консолидации, с использованием антрациклинов, этопозида и стандартных доз цитарабина:

цитарабин — по 100 мг/м² в/в 2 раза в сутки с 1 по 5 день, идарубицин или митоксантрон — по 15 мг/м² или даунорубицин — по 60 мг/м² в/в однократно в 1 день, этопозид — по 75 мг/м² в сутки в/в с 1 по 5 день.

Всего больные получают 4 курса такой терапии, после чего лечение прекращается.

При такой терапии 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет 30–35%.

Профилактика нейролейкемии

У больных с высоким лейкоцитозом и при М4 и М5 вариантах заболевания нередко уже при установлении диагноза, а чаще в периоде ремиссии развивается поражение ЦНС. Наиболее часто это проявляется в виде нейролейкемии — поражения оболочек головного мозга с картиной специфического лептобазального менингита, реже в виде отдельных очагов в веществе головного или спинного мозга или инфильтрации ЧМН. Учитывая это, всем больным с числом лейкоцитов в дебюте заболевания выше 30 х 10⁹/л и больным с М4 и М5 вариантами ОНЛЛ независимо от числа лейкоцитов обязательно должна быть проведена профилактика нейролейкемии — интратекальное введение 3 препаратов: метотрексат — по 12,5 мг/м² , но не выше 15 мг, цитарабин — 20 мг/м² (40 мг), преднизолон — 30 мг или дексаметазон — 4 мг.

Всего делается 5 таких введений. Первая пункция с введением указанных препаратов производится накануне первого курса лечения, последующие 4 — перед каждым курсом.

При диагностировании нейролейкемии введение указанных препаратов интратекально производится с интервалом в 3 дня до получения последовательно 3 нормальных показателей состава ликвора (не более 3 клеток в 1 мм³ ), затем интратекальное введение препаратов повторяется перед каждым курсом терапии.

При рецидивах нейролейкемии проводится лекарственное лечение, а после него и получения трех последовательных нормальных показателей состава ликвора проводится облучение головного мозга в дозе 24 Гр.

Вслед за развитием нейролейкемии, как правило, вскоре следует развернутый рецидив заболевания, поэтому после ликвидации признаков поражения ЦНС больному необходимо вновь провести полный курс индукционной и консолидирующей терапии.

При современной терапии поражение ЦНС нередко осложняет течение М3 варианта заболевания (острый промиелоцитарный лейкоз), поэтому при этом варианте также обязательна профилактика нейролейкемии. У больных с другими вариантами ОНЛЛ при невысоком лейкоцитозе в дебюте заболевания поражение ЦНС развивается редко, поэтому профилактика нейролейкемии не является обязательной, хотя в связи с увеличением продолжительности жизни больных в последние годы появились отдельные случаи нейролейкемии и при этих вариантах ОНЛЛ. Поэтому более безопасно проводить профилактику нейролейкемии всем больным ОНЛЛ.

Экстрамедуллярные поражения при ОНЛЛ

У больных с М2, М4 и М5 вариантами в момент установления диагноза часто имеются экстрамедуллярные очаги поражения — увеличение лимфоузлов, селезенки, поражение кожи, мягких тканей, иногда тканей орбиты, кишечника. При других вариантах ОНЛЛ экстрамедуллярные проявления бывают реже, однако иногда их приходится наблюдать и при М1 и даже М0 вариантах. Наличие экстрамедуллярных поражений является неблагоприятным прогностическим признаком. Полная ремиссия в этих случаях может быть констатирована только при нормализации показателей крови и костного мозга и полном исчезновении всех указанных очагов, что обычно требует 2–3 дополнительных курсов индукционной терапии при уже достигнутой костномозговой ремиссии.

Иногда экстрамедуллярное поражение является дебютом заболевания при количестве бластных клеток в костном мозге менее 20% или при их отсутствии. В этом случае ставится диагноз так называемой “гранулоцитарной саркомы” или, как это обозначается в классификации ВОЗ, “миелоидной саркомы”. В литературе прошлых лет экстрамедуллярные поражения обозначались как “хлорома”, из-за имеющегося иногда зеленоватого цвета опухолевых масс, который возникает в связи с отложением в ткани протопорфирина. Способность синтезировать протопорфирин и порфирин лейкоцитами, особенно выраженная в миелобластах, необходима для образования гема, входящего в состав пероксидаз.

При диагностировании экстрамедуллярной гранулоцитарной опухоли без одновременного поражения костного мозга лечение должно проводиться по правилам лечения ОНЛЛ. Терапия по другим схемам, даже в случаях получения полного местного эффекта не предотвращает очень быстрого поражения костного мозга со всеми симптомами острого лейкоза.

Экстрамедуллярные поражения могут быть и единственным признаком рецидива ОНЛЛ. В этих случаях также обязательно проведение лечения по схемам лечения рецидива ОНЛЛ.

Лечение рецидивов ОНЛЛ

Лечение рецидивов является трудной проблемой, эффективность терапии при рецидивах всегда значительно ниже, чем эффективность лечения первичных больных. Часто это обусловлено мутациями генов, регулирующих процессы дифференцировки и созревания клеток. Наиболее часто обнаруживаются мутации генов FLT3 и RAS, играющих важную роль в передаче в клетке пролиферативного сигнала. Эти мутации не всегда удается определить при цитогенетическом исследовании, т.к. часто они носят характер точечных мутаций, вызывающих замену в ДНК лишь одной аминокислоты на другую. Как правило, они приводят к невозможности связывания лекарственного вещества с определенными структурами клетки, обусловливая потерю чувствительности к препарату. Нередко именно точечными мутациями определяется экспрессия гена множественной лекарственной устойчивости и блокада работы “стража сохранности генома” — гена р53.

В настоящее время показано, что возникновение мутации этих генов сопровождается снижением чувствительности к терапии и более короткой продолжительностью жизни больных. Эти мутации чаще возникают у пожилых больных.

В случае возникновения рецидива может быть применена прежняя схема терапии, особенно при поздних (возникших после года ремиссии) рецидивах. При ранних рецидивах предпочтительнее сменить схему терапии, используя высокие дозы цитарабина в сочетании с тем антрациклиновым антибиотиком, которого больной не получал ранее (при этом следует учитывать, что после лечения идарубицином даунорубицин не оказывает эффекта, поэтому следует использовать митоксантрон). Помимо указанных схем может быть рекомендована схема FLAG: флударабин — по 30 мг/м² в/в получасовой инфузией с 1 по 5 день, цитарабин — 2000 мг/м² 1 раз в сутки в/в 4-часовой инфузией через 4 ч после введения флударабина, Г-КСФ — 5 мкг/кг/сут, начиная накануне первого дня терапии и продолжая до восстановления количества лейкоцитов.

При отсутствии эффекта от указанных схем лечения ставится задача продления жизни больного и улучшения ее качества, поэтому назначают лечение малыми дозами цитарабина — по 15–20 мг/м² п/к 2 раза в сутки в течение 2–3 нед с интервалами до восстановления числа лейкоцитов. Может быть назначен меркаптопурин по 100–150 мг в сутки и метотрексат по 20 мг/м² 1–2 раза в неделю при сохранении числа лейкоцитов не ниже 2·10⁹/л.

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза — ОПЛ (М3)

Современная терапия М3 отличается от лечения всех остальных вариантов ОНЛЛ. Расшифровка молекулярных механизмов нарушения дифференцировки клеток миелоидного ряда при М3, выяснение роли рецептора ретиноевой кислоты RARα и блокирования его функции в результате образования слитного гена PML/RARα (или других слитных генов с участием RARα) привело к созданию патогенетической терапии при этом варианте ОНЛЛ.

Главный из ретиноидов, полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA), является естественным лигандом (веществом, с которым взаимодействует рецептор) для рецептора ретиноевой кислоты RARα. В норме он содержится в плазме человека в концентрации 10^–9 моль/л. В этих условиях рецептор ретиноевой кислоты находится в нерабочем состоянии, будучи связан с физиологическими репрессорами его функции. При увеличении уровня ATRA в плазме до 10^–8 моль/л, возникающем при потреблении ретиноидов, эта связь разрывается, и рецептор переходит в рабочее состояние, доставляя ретиноиды к соответствующим структурам клетки.

Связь слитного гена PML/RARα с физиологическими репрессорами RARα значительно прочней, чем связь рецептора RARα с его репрессорами в нормальных условиях. Она может быть разорвана при уровне полностью транс-ретиноевоей кислоты (третиноина) в плазме 10^–7 — 10^–6 моль/л. Этот уровень достигается при приеме внутрь 45 мг/м² третиноина. Связь слитного гена PLZF/RARα с физиологическими супрессорами RARα еще прочней за счет второго участка связывания. Эта связь может быть разорвана только при непереносимых для организма дозах третиноина.

При лечении третиноином происходит созревание патологических клеток, а не их распад, как это имеет место при цитостатической терапии. Это позволяет избежать цитопении и геморрагического диатеза. Поскольку ремиссии, получаемые с помощью только третиноина, непродолжительны, препарат назначается вместе с цитостатическими средствами. Как правило, проводится лечение по схеме “7+3". Наиболее широко применяемый в Европе протокол, апробированный в лечении более 800 больных ОПЛ, заключается в следующем: третиноин назначается по 45 мг/м²/сут в 2 приема (препарат принимается каждые 12 ч) внутрь.

Лечение по схеме “7+3" со стандартными дозами цитарабина и антрациклинов (при использовании даунорубицина должна быть обязательно назначена не более часто используемая доза 45 мг/м², а 60 мг/м²) рекомендуется начинать не поздней третьего дня терапии третиноином.

Терапия третиноином в указанной дозе продолжается и после окончания курса лечения цитостатическими препаратами — всего в течение месяца.

В результате такой терапии полные ремиссии к концу месячного лечебного курса удается получить у 90–95% больных.

При получении ремиссии в большинстве используемых протоколов проводится курс консолидации только цитостатическими препаратами — чаще всего, такой же, как индукционный, хотя в последнее время появились исследования, демонстрирующие возможность получения равного длительного эффекта с использованием только антрациклинов, без цитарабина.

Для больных старше 65 лет консолидация на этом заканчивается. Для больных моложе 65 лет при восстановлении показателей крови проводится второй курс консолидации ремиссии: цитарабин — по 1000 мг/м² 2 раза в сутки 3-часовой в/в инфузией в течение 4 дней, идарубицин — 10 мг/м² или даунорубицин — 45 мг/м² в сутки в/в в течение 3 первых дней.

Далее в течение 2 лет все больные независимо от возраста получают поддерживающее лечение: меркаптопурин — по 90 мг/м²/сут постоянно, метотрексат — 15 мг/м² внутрь 1 раз в неделю (возможны короткие перерывы только при падении количества лейкоцитов ниже 2·10⁹/л или тромбоцитов ниже 100·10⁹/л), третиноин — 45 мг/м²/сут в течение 15 дней каждые 3 мес, не прекращая на это время цитостатического лечения.

Такая терапия позволяет получить безрецидивную 4-летнюю выживаемость у 85–90% больных независимо от возраста.

Несколько худшие результаты как по частоте, так и по длительности ремиссий наблюдаются у больных с количеством лейкоцитов в дебюте заболевания выше 5·10⁹/л и особенно — выше 10·10⁹/л — 4-летняя безрецидивная выживаемость в этой группе составляет 60%.

У подавляющего большинства больных на протяжении всего времени наблюдения сохраняется не только цитогенетическая ремиссия — отсутствие t(15;17), но и молекулярная — отсутствие транскрипта PML/RARα при исследовании с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Появление молекулярного рецидива предвещает скорое наступление клинико-гематологического рецидива, поэтому при его возникновении необходимо незамедлительно повторить курс индукционной терапии.

В случаях затруднений при проведении интенсивной терапии из-за неудовлетворительного соматического статуса больного некоторые авторы рекомендуют при сохранении транскрипта PML/RARα после первоначальной терапии и при появлении молекулярного рецидива ежемесячные трехдневные курсы лечения сочетанием третиноина в дозе 45 мг/м²/сут и интерферона альфа, который усиливает действие третиноина, в дозе 3 млн ЕД в сутки. У ряда больных такая терапия приводит к молекулярной ремиссии.

Поскольку в последние годы при лечении третиноином, который не только вызывает созревание лейкемических клеток, но и увеличивает их подвижность и адгезивные свойства, участились случаи развития нейролейкемии, при ОПЛ всем больным необходимо проводить ее профилактику по той же схеме, как и остальным больным с ОНЛЛ.

К терапии третиноином высоко чувствительны больные ОПЛ с t(15;17). Варианты М3 с t(5;17) и с t(11;17)(q13q21) менее чувствительны к такой терапии. Два варианта ОПЛ — с t(11;17)(q23q21), результатом которой является образование слитного гена PLZF/RARα, и вариант с вовлечением только хромосомы 17 к третиноину нечувствительны. Лечение больных с этими вариантами ОПЛ должно проводиться по указанным выше схемам химиотерапии ОНЛЛ с использованием высоких доз цитарабина, однако ремиссии удается получить редко.

Вторым препаратом в терапии ОПЛ, показавшим свою активность как в лечении первичных больных, так и при рецидивах, является мышьяка триоксид, позволяющий получить до 50–65% полных ремиссий у больных с рефрактерными к лечению третиноином рецидивами ОПЛ и 85–87% полных ремиссий у ранее нелеченных больных. Более чем у 90% больных с полными ремиссиями при исследовании методом ПЦР не обнаруживается транскрипта PML/RARα, т.е. достигается молекулярная ремиссия.

Мышьяка триоксид вызывает снижение активности блокирующего апоптоз белка BCL–2, тем самым значительно увеличивая апоптоз лейкозных клеток. Кроме того, показано, что образующаяся при действии мышьяка триоксида перекись водорода нарушает мембрану митохондрий клеток, что вызывает высвобождение цитохрома, активирующего каспазы — протеазы, вызывающие апоптоз клеток. В некоторых работах показано, что мышьяка триоксид вызывает распад белка PML/RARα и высвобождение рецептора RARα, который начинает нормально функционировать, участвуя в транспорте ретиноидов к ядру клетки.

Препарат назначается в дозе 0,15 мг/кг в сутки в/в 1–2-часовой инфузией. Лечение проводится до получения ремиссии, но если она не получена к 50 дню, лечение прекращается. Препарат может сочетаться с химиотерапией. При получении ремиссии проводится консолидация — введение мышьяка триоксида в той же ежедневной дозе 5 дней в неделю с двухдневным перерывом, всего в течение 5 нед.

Некоторые авторы в консолидирующем курсе вводят препарат ежедневно в течение 25 дней. Сообщается о повторных курсах такой терапии, проводимой с интервалами в 30–60 дней на протяжении 2 лет.

Безрецидивная выживаемость значительно выше при проведении повторных курсов терапии сочетанием мышьяка триоксида и цитостатических препаратов.

Лечение мышьяка триоксидом в комбинации с цитостатическими препаратами позволяет получить полные ремиссии у 70–90% больных ОПЛ, в т.ч. и при рецидиве заболевания. 2-летняя выживаемость составляет 60–65%.

Нечувствительны к мышьяка триоксиду больные с теми же вариантами ОПЛ, которые нечувствительны к третиноину.

Трансплантация стволовых кроветворных клеток при ОНЛЛ

Несмотря на успехи современной терапии ОНЛЛ, проблема их лечения не может считаться решенной, поскольку у большинства больных в разные сроки развиваются рецидивы. Учитывая это, каждому больному до 40 лет, особенно если он не относится к группе наиболее благоприятного прогноза, при наличии совместимого родственного донора должна быть рекомендована ТСК уже в первой полной ремиссии.

Во второй полной ремиссии трансплантация стволовых кроветворных клеток остается единственным методом терапии, дающим больному определенный шанс 5-летней выживаемости.

По данным Международного регистра, с 1988 по 1995 гг. было выполнено более 5000 трансплантаций при ОНЛЛ. После аллогенной трансплантации в первой полной ремиссии 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 59%, при трансплантации после рецидива во второй полной ремиссии — 35%. Даже среди больных, которым трансплантация была выполнена в частичной ремиссии, 25% прожили без рецидива 5 лет.

Некоторые авторы сообщают о еще более высоких результатах: 77% 5-летней безрецидивной выживаемости при трансплантации в первой полной ремиссии, 50% — во второй полной ремиссии.

Лучшая безрецидивная выживаемость достигается в результате трансплантации у больных, у которых полная ремиссия получена после первого индукционного курса терапии. Это является еще одним аргументом в пользу интенсивного первого индукционного курса лечения.

ОНЛЛ у пожилых больных

С интенсификацией терапии в течение последних 30 лет неуклонно росла безрецидивная и общая выживаемость при ОНЛЛ. Так, сравнение результатов использования различных протоколов в кооперированных исследованиях в Великобритании показало, что в 1970–1974 гг. 5-летняя выживаемость составляла лишь около 5%, в 1980–1984 гг. — 17%, в 1990–1994 гг. — 25%, в 1995–1999 гг. — 33%.

Этот прогресс мало коснулся больных старших возрастных групп, выживаемость которых остается низкой: по данным большинства публикаций, 2-летняя выживаемость больных ОНЛЛ старше 60 лет в последние годы составляет лишь 20%, а 5-летняя — 10%. Отчасти это связано с тем, что наличие сопутствующих сердечно-сосудистых, легочных, почечных заболеваний не позволяет проводить терапию острого лейкоза пожилым больным в полном объеме, по программам терапии ОНЛЛ. Следует иметь в виду, что при отсутствии сопутствующей патологии, стандартная терапия острого лейкоза пожилыми больными переносится вполне удовлетворительно.

В настоящее время считается, что терапия сочетанием антрациклинов со стандартными дозами цитарабина показана всем больным ОНЛЛ независимо от возраста.

Высокодозная индукция считается непоказанной этой категории больных из-за высокой смертности в периоде панцитопении. Большинство авторов воздерживаются и от высокодозной консолидации, снижая в этих случаях дозу цитарабина с 3000 мг/м² до 1000 мг/м² или даже до стандартной дозы 100 мг/м² , а в остальном проводят консолидирующие курсы в полном объеме.

При такой терапии у больных старше 60 лет удается получить до 55% полных ремиссий.

Возрастные ограничения в терапии не касаются ОПЛ: благодаря патогенетической терапии третиноином, которая хорошо переносится в любом возрасте, частота ремиссий и выживаемость больных старших возрастных групп, в т.ч. и старше 70–80 лет, практически не отличаются от показателей у более молодых пациентов.

ОНЛЛ у беременных

При диагностировании лейкоза в I триместре беременности должно быть сделано ее прерывание как можно раньше и немедленно вслед за этим начата химиотерапия. Тератогенный эффект химиотерапии в I триместре является реальной опасностью, поэтому вопрос о сохранении беременности должен решаться отрицательно.

Если беременность установлена уже во время или после индукционного курса терапии, следует провести прерывание беременности сразу же при восстановлении показателей крови.

После 12 нед беременности уже нет опасности тератогенного эффекта химиотерапии, т.к. к этому времени все жизненно важные органы плода уже сформированы, а плацента развита настолько, что является достаточно надежным барьером для проникновения лекарственных препаратов к плоду. В то же время прерывание беременности в эти сроки сопряжено с большой опасностью для больной из-за угрозы кровотечения и развития инфекции, а также из-за невозможности немедленного начала терапии. Поэтому при диагностировании ОНЛЛ при сроках беременности, превышающих 12 нед, следует рекомендовать сохранить беременность и проводить необходимую химиотерапию в полном объеме, не снижая доз препаратов, но без высоких доз цитарабина, которые преодолевают плацентарный барьер.

Сотрудники клиники, имеющей опыт лечения ОНЛЛ у беременных (Гематологический научный центр РАМН), подчеркивают, что беременные переносят лечение без осложнений, а частота и продолжительность полученных ремиссий такие же, как у остальных больных.

Если роды наступили до завершения всего курса лечения, после родов необходим период не менее 1 мес для реабилитации, более раннее проведение химиотерапии, как свидетельствует опыт Гематологического научного центра РАМН, часто сопровождается развитием токсических и инфекционных осложнений.

Острые лимфобластные лейкозы

Классификация, клинические особенности, прогноз

ОЛЛ разделяются на В— и Т-клеточные в зависимости от того, предшественнику какой линии лимфоцитов соответствует иммунофенотип бластных клеток. Морфологические черты бластов при обоих видах лейкозов довольно похожи, хотя для В-лимфобластов характерен больший полиморфизм величины и формы клеток, встречаются как мелкие клетки с узким ободком цитоплазмы и конденсированным хроматином ядра, так и крупные с обильной серо-голубой цитоплазмой, иногда с азурофильными гранулами, нежной структурой хроматина ядра с нуклеолами. Т-лимфобласты чаще мономорфны по форме и величине, обычно это среднего размера клетки с высоким ядерно-цитоплазматическим отношением и нередко с отчетливыми нуклеолами.

Цитохимическое исследование бластных клеток при ОЛЛ обнаруживает отсутствие пероксидазы, В-лимфобласты часто содержат ШИК-положительное вещество, обычно в форме гранул, Т-лимфобласты обычно ШИК-негативны. В Т-лимфобластах часто обнаруживается кислая фосфатаза.

Окончательная принадлежность лимфобластов к В— или Т-линии лимфопоэза может быть установлена только на основании данных иммунологического анализа.

У взрослых более 60% ОЛЛ составляют лейкозы из В-линейных предшественников. Все они характеризуются экспрессией на поверхности лейкемических клеток антигенов HLA-DR и CD19. Среди них выделяют следующие подтипы.

Про-В, лейкоз из клеток, находящихся на наиболее ранней стадии В-клеточной дифференцировки. Характеризуется помимо экспрессии HLA-DR и CD19 экспрессией CD34. Клетки на этой стадии дифференцировки содержат фермент TdT— терминальную дезоксинуклеотидилтрансферазу.

На долю про-В у взрослых приходится не более 10% всех ОЛЛ. При этом варианте, особенно часто у детей, встречается t(4;11), являющаяся неблагоприятным прогностическим признаком, т.к. достигаемые ремиссии, как правило, непродолжительны.

У четверти больных с про-В ОЛЛ имеется гиперлейкоцитоз и у половины — прогностически неблагоприятная коэкспрессия миелоидных антигенов.

Пре-пре-В (синонимы — ранний пре-В, “общий”-common). Лейкоз из лимфоидных предшественников, находящихся на той стадии дифференцировки В-лимфоцитов, когда на их поверхности экспрессирован CD10 антиген (common — “общий”, линейно-неограниченный антиген лимфобластов, обнаруживаемый у 80% больных ОЛЛ), но еще нет цитоплазматической мю-цепи иммуноглобулина.

Этот вариант является наиболее частым среди ОЛЛ (встречается у 65% детей и более чем у 50% взрослых).

Прогноз при этом варианте благоприятный, если одновременно не обнаруживается t(9;22). Эта транслокация наиболее часто встречается именно при пре-пре-В и пре-В ОЛЛ, особенно у больных старше 50 лет, и является самым неблагоприятным прогностическим признаком при ОЛЛ.

Пре-В вариант, соответствующий следующей стадии дифференцировки В-лимфоцитов, отличается от предыдущего наличием в цитоплазме бластных клеток мю-цепи иммуноглобулина. Легкие цепи иммуноглобулинов на этой стадии еще не синтезируются.

Встречается у взрослых примерно в 10%. Иногда сочетается с неблагоприятной t(1;19).

В-клеточный (зрелый) ОЛЛ, соответствующий этапу дифференцировки В-лимфоцитов, характеризующемуся экспрессией на мембране бластных клеток помимо HLA-DR и CD19 антигенов CD20, CD22 и IgM. Бластные клетки часто имеют морфологию L3 лимфоцитов. Этот вариант рассматривается как аналог лимфомы Беркитта.

Зрелый ОЛЛ является самым редким вариантом ОЛЛ. На его долю приходится не более 2–3% всех ОЛЛ взрослых. Этот вариант является неблагоприятным как по частоте достигаемых ремиссий, так и по их продолжительности. Более чем у трети больных имеются экстрамедуллярные очаги поражения (вовлечение органов и ЦНС).

Т-клеточный иммуноподвариант встречается у взрослых примерно в 24–25% случаев (у детей вдвое реже).

Т-клеточные лейкозы характеризуются наличием TdT в цитоплазме бластных клеток, экспрессией антигена CD7 на всех стадиях их дифференцировки и очень часто присутствием цитоплазматического, а на более поздних стадиях и мембранного антигена CD3. Часть клеток экспрессирует CD5, в ряде случаев может определяться CD10.

В отличие от В-ОЛЛ выделение иммунологических подвариантов Т-ОЛЛ не получило широкого распространения, поскольку нет четких отличий в их клинической картине и реакции на лечение.

Т-ОЛЛ имеет определенные клинические особенности — характерен высокий лейкоцитоз (часто выше 100 х 10⁹/л), очень часто значительно увеличены лимфоузлы средостения, иногда с симптомами сдавления верхней полой вены и плевральным выпотом, периферические лимфоузлы, в т.ч. необычной локализации — кубитальные, подколенные, часто увеличена селезенка. В начале заболевания нередко имеется поражение ЦНС, иногда выражающееся лишь в увеличении цитоза ликвора без каких-либо клинических проявлений.

Несмотря на то что увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки является частым симптомом при ОЛЛ (встречается у 40–60% больных), эти симптомы редко, за исключением массивного поражения лимфоузлов средостения, служат поводом для обращения больного к врачу. Обычными жалобами являются резкая слабость, обусловленная анемией, геморрагии и повышение температуры тела, нередко в связи с присоединением инфекции, очень часто с картиной ангины.

Лечение острых лимфобластных лейкозов

В дебюте ОЛЛ часто наблюдаются анемия, тромбоцитопения и инфекции. Лечение инфекционных осложнений и сопроводительная терапия, направленная на ликвидацию анемии и поддержание уровня тромбоцитов не ниже 20 х 10⁹/л, должна начинаться немедленно после поступления больного под наблюдение еще до начала цитостатической терапии и продолжаться при ее проведении.

Современная цитостатическая терапия ОЛЛ часто дает очень быстрый циторедуктивный эффект, поэтому всем больным с высоким лейкоцитозом и/или большими экстрамедуллярными опухолевыми поражениями необходимо до начала химиотерапии назначение аллопуринола, которое затем продолжается и во время химиотерапии до нормализации количества лейкоцитов и ликвидации экстрамедуллярных опухолевых поражений.

Главные принципы современной терапии ОЛЛ:

1) применение в программе лечения многих препаратов с обязательным включением кортикостероидных гормонов, L-аспарагиназы (международное название — аспарагиназа), винкристина и антрациклинов;

2) проведение консолидации с использованием высоких доз метотрексата и/или цитарабина;

3) длительная поддерживающая терапия;

4) обязательная профилактика нейролейкемии с самого начала лечения.

На протяжении двух последних десятилетий создавались различные программы терапии ОЛЛ, но всегда применялись указанные принципы. Применение этих подходов к терапии ОЛЛ взрослых позволяет, по данным большинства исследований, получить в 75–85% случаев полную ремиссию и в 30–40% — более чем 5-летнюю безрецидивную выживаемость.

В терапии ОЛЛ учитываются прогностические факторы. Для взрослых больных факторами неблагоприятного прогноза считаются:

1) возраст старше 50 лет и особенно старше 60 лет;

2) определенный иммунофенотип бластных клеток — про-В (ранний В-клеточный CD10-отрицательный), ранний Т-клеточный (CD1a-отрицательный, мембранный CD3-отрицательный), зрелоклеточный Т-клеточный (CD1a-отрицательный, мембранный CD3-положительный);

3) наличие определенных цитогенетических изменений — t(9;22), t(4;11);

4) позднее достижение ремиссии — не ранее чем после 3–4 нед терапии.

Больные без указанных неблагоприятных прогностических признаков относятся к группе стандартного риска (прогноза), имеющие хотя бы один из указанных неблагоприятных признаков — к группе высокого риска (неблагоприятного прогноза). Отдельно выделяются больные с t(9;22) и рассматриваются как пациенты очень высокого риска (наиболее неблагоприятного прогноза). Некоторые авторы обозначают указанные группы как соответственно группы благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза.

По данным кооперированных немецких исследований, включающих более 3000 взрослых больных ОЛЛ, частота полных ремиссий при современной терапии в группе стандартного риска составила 88%, высокого — 83%, очень высокого — 77%, а 5-летняя выживаемость среди достигших ремиссии — соответственно 55%, 36% и 20%. Однако подобные показатели могут быть достигнуты только при строгом выполнении всех принципов современной терапии ОЛЛ, нарушение их на любом этапе резко снижает результаты лечения.

Наиболее известной и широко применяемой программой терапии ОЛЛ взрослых в нашей стране является предложенная немецкой группой исследователей программа BFMT 05/93, известная у нас как программа D. Hoelzer (по имени руководителя немецкой программы исследований при ОЛЛ взрослых).

Для группы стандартного риска:

Индукция — 1 фаза (1–4 нед лечения)

Метотрексат — 15 мг интратекально в 1 день лечения.

Даунорубицин — по 45 мг/м² в/в в 1, 8, 15 и 22 день.

Винкристин — по 2 мг в/в в 1, 8, 15 и 22 день.

Преднизолон — по 60 мг/м² внутрь с 1 по 28 день.

Аспарагиназа — по 5000 МЕ/м² в/в с 15 по 28 день.

Индукция — 2 фаза (5–8 нед лечения)

Циклофосфамид — по 1000 мг/м² в/в в 1, 15 и 28 день.

Цитарабин — по 75 мг/м² в/в в 3–6, 10–13, 17–20 и 24–27 дни.

Меркаптопурин — по 60 мг/м² внутрь с 1 по 28 день.

Метотрексат — 15 мг, цитарабин — 40 мг и дексаметазон — 4 мг интратекально в 1, 8, 15 и 22 день.

Краниальное облучение в суммарной дозе 24 Гр с 1 по 22 день.

Ранняя консолидация (13, 15, 17 нед)

Метотрексат — по 1500 мг/м² в/в 24-часовой инфузией в 1 день 13 и 15 нед.

Кальция фолинат вводится в дозе 30 мг/м² в первый раз через 18 ч после введения метотрексата, далее — в дозе 15 мг/м² через 6 и 12 ч после первого введения кальция фолината.

Аспарагиназа — по 10000 МЕ/м² в/в во 2 день 13 и 15 нед.

Цитарабин — по 75 мг/м² в/в с 1 по 5 день 17 нед.

Тенипозид — по 60 мг/м² в/в с 1 по 5 день 17 нед.

Метотрексат — 15 мг, цитарабин — 40 мг и дексаметазон — 4 мг интратекально в 1 день 13 и 17 нед.

Реиндукция (21–26 нед)

Метотрексат — 15 мг, цитарабин — 40 мг и дексаметазон — 4 мг в 1 и 28 день интратекально.

Доксорубицин — по 25 мг/м² в/в в 1, 8, 15 и 22 день.

Винкристин — по 2 мг в/в в 1, 8, 15 и 22 день.

Преднизолон — по 60 мг/м² внутрь с 1 по 28 день.

Циклофосфамид — по 1000 мг/м² в/в на 28 день.

Цитарабин — по 75 мг/м² в/в 30–33 и 37–42 дни.

Тиогуанин — по 60 мг/м² внутрь с 28 по 42 день.

Поздняя консолидация (33, 35, 39, 45, 47 и 51 нед)

Метотрексат — по 15 мг, цитарабин — 40 мг и дексаметазон — 4 мг интратекально в 1 день 33, 39, 45 и 51 нед.

Метотрексат — по 1500 мг/м² в/в в 1 день 33, 35, 45 и 47 нед. Кальция фолинат вводится так, как указано выше.

Цитарабин — по 75 мг/м² в/в с 1 по 5 день 39 и 51 нед.

Тенипозид — по 60 мг/м² в/в с 1 по 5 день 39 и 51 нед.

Аспарагиназа — по 10000 МЕ/м² в/в во 2 день 33, 35, 45 и 47 нед.

Поддерживающая терапия (до истечения 31 мес от момента установления диагноза)

Меркаптопурин — по 60 мг/м² внутрь ежедневно.

Метотрексат — по 20 мг/м² внутрь или в/в 1 раз в неделю.

Метотрексат — по 15 мг, цитарабин — 40 мг и дексаметазон — 4 мг интратекально в 1 день 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 и 30 мес.

Существует и другой вариант поддерживающей терапии в этой программе

Циклофосфамид — по 1000 мг/м² в/в в 1 день 14, 20, 26 мес.

Цитарабин — 500 мг/м² 24-часовая инфузия в 1 день 14, 20, 26 мес.

Цитарабин — по 75 мг/м² в/в с 1 по 5 день 16, 22 и 28 мес.

Тенипозид — по 60 мг/м² в/в с 1 по 5 день 16, 22 и 28 мес.

Метотрексат — 1500 мг/м² в/в 24-часовой инфузией в 1 и 15 день 18, 24 и 30 мес. Введение кальция фолината — как указано выше.

Аспарагиназа — 10000 МЕ/м² в/в во 2 и 16 дни 8, 24 и 30 мес.

Меркаптопурин — по 25 мг/м² внутрь ежедневно.

Метотрексат — по 20 мг/м² внутрь или в/в 1 раз в неделю, кроме 18, 24 и 30 мес. На последней неделе 14, 16, 20, 22, 26 и 28 мес делаются полные перерывы в терапии.

Для группы высокого риска:

Индукция — 1 фаза (1–4 нед лечения)

Такая же, как в группе стандартного риска.

Индукция — 2 фаза (5 нед лечения)

Курс HAM — цитарабин — по 3000 мг/м² 3-часовая в/в инфузия 2 раза в сутки с 1 по 4 день недели.

Митоксантрон — по 10 мг/м² в/в с 3 по 5 день недели.

Ранняя консолидация (13, 15 и 17 нед лечения)

Метотрексат — по 1500 мг/м² в/в 24-часовой инфузией в 1 день 13 и 15 нед. Введение кальция фолината — как указано выше.

Аспарагиназа — 10000 МЕ/м² в/в во 2 день 13 и 15 нед.

Меркаптопурин — по 25 мг/м² внутрь с 1 по 5 день 13 и 15 нед.

Циклофосфамид — по 1000 мг/м² в/в в 1 день 17 нед.

Цитарабин — 500 мг/м² 24-часовая инфузия в 1 день 17 нед.

Метотрексат — 15 мг, цитарабин — 40 мг и дексаметазон — 4 мг интратекально в 1 день 17 нед.

Реиндукция (21–26 нед)

Такая же, как в группе стандартного риска.

Поздняя консолидация (33, 39, 45 и 51 нед)

Цитарабин — по 3000 мг/м² 2 раза в сутки в/в 3-часовой инфузией с 1 по 4 день 33 нед.

Митоксантрон — по 10 мг/м² в/в с 3 по5 день 33 нед.

Метотрексат — 1500 мг/м² в/в 24-часовой инфузией в 1 и 5 день 39 нед. Введение кальция фолината — как указано выше.

Аспарагиназа — 10000 МЕ/м² в/в во 2 и 16 дни курса.

Меркаптопурин — по 25 мг/м² внутрь в 1–5 и 15–19 дни курса.

Циклофосфамид — по 1000 мг/м² в/в в 1 день 45 нед.

Цитарабин — 500 мг/м² 24-часовая инфузия в 1 день 45 нед.

Тенипозид — по 100 мг/м² в/в с 1 по 5 день 51 нед.

Цитарабин — 150 мг/м² в/в 1-часовой инфузией с 1 по 5 день 51 нед.

Поддерживающая терапия (до истечения 31 мес от момента установления диагноза)

Такая же, как в группе стандартного риска.

Учитывая худший прогноз Т-клеточных и зрелых В-клеточных ОЛЛ, при этих вариантах применяются следующие программы терапии.

Терапия Т-клеточных ОЛЛ

Программы индукции и реиндукции такие же, как для группы стандартного риска, но, учитывая очень частое увеличение лимфоузлов средостения, у больных с этим вариантом ОЛЛ во 2-й фазе индукции (5–8 нед терапии) включено облучение средостения в дозе 24 Гр. Кроме того, несколько интенсифицированы программы консолидации.

Ранняя консолидация (13, 17, 19 нед)

Цитарабин — по 3000 мг/м² 2 раза в сутки в/в 3-часовой инфузией с 1 по 4 день 13 нед.

Митоксантрон — по 10 мг/м² в/в с 3 по 5 день 13 нед.

Метотрексат — 1500 мг/м² в/в 24-часовой инфузией в 1 день 17 и 19 нед. Введение кальция фолината — как указано выше.

Аспарагиназа — 10000 МЕ/м² в/в во 2 день 17 и 19 нед.

Поздняя консолидация (33, 39, 45 и 51 нед)

Циклофосфамид — по 1000 мг/м² в/в в 1 день 33 и 45 нед.

Цитарабин — 500 мг/м² 24-часовой инфузией в 1 день 33 и 45 нед.

Цитарабин — по 75 мг/м² в/в с 1 по 5 день 39 и 51 нед.

Тенипозид — по 60 мг/м² в/в с 1 по 5 день 39 и 51 нед.

Метотрексат — по 15 мг, цитарабин — 40 мг и дексаметазон — 4 мг интратекально в 1 день 33, 39, 45 и 51 нед.

Терапия зрелых В-клеточных ОЛЛ

За основу программы лечения этого варианта ОЛЛ взята программа лечения детских зрелоклеточных острых лейкозов и лимфом.

Фаза предварительной терапии (предфаза, 1 неделя)

Циклофосфамид — по 200 мг/м² в/в 1-часовой инфузией с 1 по 5 день.

Преднизолон — по 60 мг/м² внутрь с 1 по 5 день.

Блок А (2, 8, 14 нед)

Винкристин — по 2 мг в/в в 1 день.

Метотрексат — 3000 мг/м² в/в 24-часовой инфузией в 1 день. Введение кальция фолината — как указано выше.

Ифосфамид — 800 мг/м² в/в 1-часовой инфузией с 1 по 5 день.

Для предупреждения химического цистита введение ифосфамида, так же как введение высоких доз циклофосфамида, должно сопровождаться назначением уропротектора месны. Доза месны составляет 60–100% дозы ифосфамида.

Тенипозид — по 100 мг/м² в/в 1-часовой инфузией 4 и 5 дни.

Цитарабин — по 150 мг/м² 2 раза в сутки в/в 1-часовой инфузией 4 и 5 дни.

Дексаметазон — по 10 мг/м² внутрь с 1 по 5 день.

Метотрексат — по 15 мг, цитарабин — 40 мг и дексаметазон — 4 мг интратекально в 1 и 5 дни.

Блок Б (5, 11, 17 нед)

Винкристин — по 2 мг в/в в 1 день.

Метотрексат — 3000 мг/м² в/в 24-часовой инфузией в 1 день. Введение кальция фолината — как указано выше.

Циклофосфамид — по 200 мг/м² в/в 1-часовой инфузией с 1 по 5 день.

доксорубицин — 25 мг/м² в/в в 4 и 5 дни.

Дексаметазон — по 10 мг/м² внутрь с 1 по 5 день.

Метотрексат — по 15 мг, цитарабин — 40 мг и дексаметазон 4 мг интратекально в 1 и 5 дни.

После проведения всех 6 блоков терапия считается законченной, и больной остается под наблюдением (поддерживающее лечение не проводится).

Стремление сократить длительность терапии привело к созданию более интенсивных коротких курсов лечения, например, схемы Hyper — CVAD, предложенной американской группой из M.D. Anderson Cancer Center. Эта схема может быть применена как для лечения первичных больных, особенно из группы высокого и очень высокого риска, так и больных с резистентным течением и с рецидивами ОЛЛ. Авторам данной программы эта терапия позволила получить у ранее нелеченных больных 90% полных ремиссий при 57% 3-летней безрецидивной выживаемости.

Hyper — CVAD. Программа состоит из 8 чередующихся курсов терапии.

Курсы 1, 3, 5, 7

Циклофосфамид — по 300 мг/м² в/в 1-часовой инфузией 2 раза в сутки с 1 по 3 день.

Винкристин — 2 мг в/в в 4 и 11 дни.

Доксорубицин — 50 мг/м² в/в в 4 день.

Дексаметазон — по 40 мг/м² внутрь 1–4 и 11–14 дни.

При отсутствии цитопении, что бывает крайне редко, после завершения каждого из этих циклов можно переходить к проведению следующего цикла. При наличии цитопении необходимо сразу после окончания любого цикла вводить Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг до восстановления числа нейтрофилов не менее 1·10⁹/л.

Курсы 2, 4, 6, 8

Метотрексат — по 1000 мг/м² в/в 24-часовой инфузией в 1 день. Введение кальция фолината — по 15 мг/м² через 12, 18 и 24 ч после введения метотрексата.

Цитарабин — 3000 мг/м² 2 раза в сутки в/в 3-часовой инфузией во 2 и 3 дни.

Введение Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг до восстановления числа нейтрофилов не менее 1·10⁹/л начинается на 4 день каждого курса.

Интервалы между всеми курсами — до восстановления числа нейтрофилов — не менее 1,5·10⁹/л и тромбоцитов — 100·10⁹/л.

Существуют многочисленные модификации схем терапии ОЛЛ. Мы предпочитаем использовать в качестве антрациклинового антибиотика идарубицин в связи с его способностью преодолевать множественную лекарственную устойчивость и в связи со значительно более ранним достижением ремиссии при его применении. Последний фактор является важным в прогнозе длительной безрецидивной выживаемости — показано, что при исчезновении бластов из костномозгового пунктата к 14–15 дню терапии частота полных ремиссий и безрецидивная выживаемость достоверно выше, чем при элиминации бластных клеток из костного мозга в более поздние сроки.

Программа, применяемая в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН:

Про-В, пре— пре-В, пре-В без t(9;22) и все Т-ОЛЛ

Индукция ремиссии:

1. При количестве лейкоцитов выше 30·10⁹/л и/или наличии больших опухолевых масс обязательно назначают аллопуринол за 1–2 дня до начала терапии и далее на всем ее протяжении до нормализации количества лейкоцитов и значительной редукции массы опухоли.

2. Дексаметазон — по 10 мг/м² или преднизолон — 60 мг/м²/сут внутрь с первого дня лечения (при количестве лейкоцитов выше 100·10⁹ л и наличии больших опухолевых масс во избежание тумор-лизис синдрома в первый день дается 1/3 дозы препарата, во второй — 2/3 и лишь с третьего дня — полная доза) на протяжении 5 нед.

3. Винкристин — по 1,5 мг/м² (всего не более 2 мг) в/в в 1, 8, 15, 22, 29 дни.

4. Циклофосфамид — по 1000 мг/м² в/в капельно в течение 1 ч однократно на 2, а при высоком лейкоцитозе и/или больших массах опухоли на 9 день терапии. Инфузия этой дозы циклофосфамида должна проводиться на фоне введения жидкости. Всего за сутки больной должен получить 3 л/м² жидкости (в равных количествах физиологический раствор и 5% глюкозу). Кроме того, необходимо введение калия из расчета 2 ммоля/кг/сут. Калий распределяется равномерно добавлением в каждую дозу жидкости. Через 6 и 12 ч после начала инфузии жидкости вводится в/в фуросемид в дозе 0,5 мг/кг массы тела или 20–40 мг в/в струйно.

5. Аспарагиназа — по 10000 ЕД/м² в/в 1-часовой инфузией на 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24 день (при количестве лейкоцитов более 100000 мкл и/или больших опухолевых массах первое введение производится на 6 день, затем в том же режиме с последним введением на 27 день).

6. Идарубицин — 15 мг/м² в/в в 1, 8, 15, 22 и 29 дни (при опасности тумор-лизис синдрома из-за высокого лейкоцитоза и/или больших опухолевых масс, как указано выше, лечение начинается с 8 дня и продолжается в том же режиме до 36 дня).

7. Через неделю после последнего введения идарубицина назначается меркаптопурин — по 60 мг/м²/сут внутрь в течение месяца.

8. Цитарабин — по 100 мг/м² в/в капельно 1 раз в сутки 4 дня подряд, начиная с первого дня каждой недели с того момента, когда начинается прием меркаптопурина. Всего больной получает 4 четырехдневных введения цитарабина.

9. Профилактика нейролейкемии тремя препаратами — метотрексат — 15 мг, цитарабин — 30 мг и дексаметазон — 4 мг или преднизолон — 30 мг — 5 раз на протяжении 5-недельного курса и 2 люмбальных пункции на протяжении 1 мес лечения меркаптопурином и цитарабином. Первая люмбальная пункция делается накануне начала общей терапии или в первый день. В случае обнаружения в спинномозговой жидкости более 3 клеток в 1 мм³ диагностируется поражение ЦНС. В этом случае люмбальные пункции выполняются каждый 4–5 день до получения трех последовательных пунктатов с содержанием не более 3 клеток в 1 мм³ ликвора. После этого проводится дальнейшее лечение по программе профилактики нейролейкемии (1 раз в неделю).

Перерыв в лечении может быть сделан при возникновении тяжелых инфекционных или токсических осложнений (пневмония и сепсис в период панцитопении, тяжелый стоматит или энтеропатия, индуцированный тяжелый сахарный диабет и т.п.). При этом желательно не прекращать терапию полностью, а временно воздержаться от введения тех препаратов, которыми может быть индуцировано данное осложнение.

Стернальная пункция выполняется через 4 нед от начала терапии. При констатации полной или частичной ремиссии лечение продолжается по указанной программе. В случае получения лишь частичной ремиссии следующая стернальная пункция выполняется через 2 нед после первой. При недостижении полной ремиссии через 6 нед, а также при отсутствии эффекта (неполучении даже частичной ремиссии) после 4 нед больной переводится на программу лечения пациентов с неблагоприятными вариантами — В—ОЛЛ из клеток с иммунофенотипом, соответствующим конечным этапам дифференцировки лимфобластов и ОЛЛ с t(9;22).

Консолидация ремиссии

После завершения этапа индукции все больные с полной ремиссией должны получить программу консолидации. Консолидация может быть начата при количестве лейкоцитов не менее 2,5·10⁹/л, тромбоцитов не менее 100·10⁹/л и уровне гемоглобина не менее 100 г/л.

Консолидация включает 2 этапа:

1 этап

1. Меркаптопурин — по 25 мг/м²/сут внутрь на протяжении всего 1 этапа консолидации.

2. Метотрексат — по 3000 мг/м²/сут 24-часовой непрерывной в/в инфузией 1 раз в 2 нед, начиная с 8 дня данного курса. Для больных моложе 50 лет — 4 введения, для больных старше 50 лет — 2 введения с удлинением интервала между курсами до 3–4 нед.

За 12 ч до введения метотрексата должна быть начата инфузия жидкости в том же составе, как указано выше при лечении циклофосфамидом.

Введение жидкости в дозе 3 л/м²/сут должно продолжаться в течение всего времени введения метотрексата и 2 суток после его окончания.

Перед началом инфузии метотрексата проверяется рН мочи (которая в норме должна быть кислой) и вводится 4,2% раствор натрия гидрокарбоната до тех пор, пока реакция мочи не станет щелочной: введение метотрексата может быть начато только после того как рН мочи станет выше 7.

Далее рН мочи проверяется каждые 2 ч, и при рН менее 7 добавляется 200 мл раствора натрия гидрокарбоната.

Метотрексат разводится из расчета 25 мг в 1 мл жидкости. За первые 30 мин вводится 1/10 дозы, остальное количество — за оставшиеся 23,5 ч суток.

Через 2 ч от начала инфузии делается люмбальная пункция с введением трех препаратов, как указано выше.

Через 42 ч от начала инфузии метотрексата вводится кальция фолинат в дозе 15 мг/м² и далее каждые 6 ч в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке (введение кальция фолината прекращается при концентрации метотрексата не более 0,1 ммоль/л).

При невозможности определения концентрации метотрексата кальция фолинат в указанной дозе назначается первый раз через 42 ч от начала инфузии метотрексата и затем каждые 6 ч в течение не менее 1 сут после окончания его введения.

2 этап

Начинается через 2 нед после получения больным последней дозы метотрексата.

1. Дексаметазон — по 10 мг/м²/сут или преднизолон 60 мг/м²/сут внутрь с 1 по 15 день.

2. Винкристин — по 1,5 мг/м² (не более 2 мг) в/в в 1, 8 и 15 день.

3. Аспарагиназа — по 10000 ЕД/м² в/в в 1, 8 и 15 день.

4. Цитарабин — по 1500 мг/м² в/в часовой инфузией 2 раза в сутки, всего 6 доз с 18 по 20 день.

5. Идарубицин — 15 мг/м² в/в однократно на 18 день.

6. После интервала в 2–3 нед при восстановлении показателей крови для больных моложе 50 лет проводится второй курс введения цитарабина и идарубицина (для больных старше 50 лет — только 1 курс).

7. После интервала в 2–3 нед при восстановлении показателей крови проводится 2 курса терапии цитарабином по 100 мг/м^\2| 2 раза в сутки п/к или в/в и этопозида по 100 мг/м²/сут в/в в течение 5 дней с интервалом между курсами не менее 2 нед.

Люмбальная пункция с введением трех препаратов перед началом каждого курса цитарабина и этопозида.

Поддерживающая терапия

Начинается через 2–3 нед после окончания курса консолидации. Проводится на протяжении 2 лет, а для больных мужского пола моложе 30 лет с Т-ОЛЛ, с высоким начальным лейкоцитозом и большими опухолевыми массами — на протяжении 3 лет.

1. Меркаптопурин — по 100 мг/м² внутрь 1–30 дни.

2. Метотрексат — по 15 мг/м² внутрь 1 раз в неделю, начиная с 1 дня — всего 4 дозы.

3. Винкристин — по 1,5 мг/м² (не более 2 мг) в/в в 31 и 38 дни.

4. Преднизолон — 40 мг/м²/сут внутрь или дексаметазон — 8 мг/м² внутрь с 31 по 38 день с последующей постепенной отменой.

5. Идарубицин — по 10 мг/м² в/в на 43 и 44 дни.

6. Люмбальная пункция с введением трех препаратов на 50 и 54 дни.

7. Цикл повторяется после недельного перерыва, но на 43 день вместо идарубицина вводится циклофосфамид в дозе 800 мг/м²/сут в/в (больному в этот день должно быть рекомендовано обильное питье).

Далее циклы повторяются, чередуясь, как указано выше, с недельными интервалами между ними.

Профилактика нейролейкемии проводится на протяжении 1-го года терапии.

Лучевая терапия

У больных моложе 50 лет с нейролейкемией в дебюте заболевания после завершения программы консолидации проводится краниальное облучение в дозе 24 Гр. В это же время при отсутствии лейкопении проводится поддерживающая терапия.

Далее при проведении поддерживающей терапии люмбальные пункции выполняются в том же режиме, как и остальным больным на протяжении первого года терапии.

Больным старше 50 лет в связи с нередким развитием осложнений краниальное облучение не проводится.

У больных с увеличением лимфоузлов средостения в дебюте заболевания после завершения программы консолидации проводится облучение средостения в дозе 30 Гр. При отсутствии лейкопении в это же время может проводиться поддерживающая терапия.

При одновременной констатации в дебюте заболевания нейролейкемии и увеличения лимфоузлов средостения вначале следует провести краниальное облучение, затем после перерыва в 2–3 нед, во время которого при отсутствии лейкопении больной получает поддерживающее лечение, проводится облучение средостения.

В-ОЛЛ (зрелый) и все ОЛЛ с t(9;22)

Терапия по программе Hyper — CVAD.

Недавно в терапии ОЛЛ с t(9;22) появился новый препарат иматиниб, являющийся ингибитором Abl-тирозинкиназы, активированной в результате транслокации t(9;22).

Препарат назначается по 600–800 мг/сут внутрь, принимается однократно или в 2 приема одновременно с приемом пищи. Лечение продолжается до получения эффекта, при развитии миелосупрессии рекомендуется заместительная терапия. При таком лечении отмечено достижение не только гематологических ремиссий у большинства больных, но у некоторых и цитогенетических ремиссий, однако в большинстве случаев наступает рецидив в течение ближайших 2–3 мес.

Лечение рецидивов ОЛЛ

При возникновении рецидива на первом году заболевания проводится лечение по программе терапии зрелоклеточного В-ОЛЛ и ОЛЛ с t(9;22). При возникновении более позднего рецидива — повторное проведение обычной полной программы терапии.

При развитии нейролейкемии при сохранении полной костномозговой ремиссии проводится лечение нейролейкемии тремя препаратами и затем — краниальное облучение в дозе 24 Гр. Несмотря на сохранение костномозговой ремиссии, необходимо одновременное повторение общей индукционной терапии, которая проводится по той схеме, применение которой привело к ремиссии. Это является обязательным, т.к. без проведения такой терапии обычно быстро наступает рецидив с поражением костного мозга.

Трансплантация при ОЛЛ

Учитывая, что рецидивы при ОЛЛ нередко наступают и после высокодозной терапии, всем больным моложе 40 лет при наличии хотя бы одного из неблагоприятных прогностических признаков и доступности родственного совместимого донора должна быть предложена ТСК уже в первой ремиссии. При второй ремиссии после рецидива трансплантация должна быть рекомендована всем больным моложе 50 лет, в т.ч. и от неродственного совместимого донора. Эти рекомендации основаны на данных Международного регистра, обобщающего результаты более 3000 аллогенных трансплантаций, в т.ч. более 100 от неродственного донора и более 1500 аутологичных трансплантаций.

При проведении аллогенной трансплантации в первой полной ремиссии в группе благоприятного прогноза не было получено преимуществ по сравнению с химиотерапией: 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 51%, смертность, связанная с трансплантацией, — 29%, рецидивы — 26%. В то же время у больных с неблагоприятными прогностическими признаками преимущества аллогенной трансплантации от родственного донора в первой полной ремиссии очевидны: 5-летняя безрецидивная выживаемость после аллогенной трансплантации составила 39%, в то время как при химиотерапии или аутологичной трансплантации — лишь 14%.

Результаты трансплантации от неродственного донора хуже — 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет 39%, именно поэтому она может быть рекомендована больным во второй или последующих ремиссиях, т.е. больным, у которых без трансплантации нет шансов на длительное безрецидивное течение болезни.

Осложнения терапии острых лейкозов и их лечение

Лечение острых лейкозов в настоящее время — это мощное цитостатическое воздействие, в результате которого возникает целый ряд осложнений, которые подчас определяют судьбу больного. От правильности и своевременности сопроводительной терапии часто зависит исход заболевания.

Современная химиотерапия острых лейкозов неизбежно сопряжена с развитием цитостатической миелосупрессии и ее следствия — цитопении. В периоде цитопении от 7 до 20% больных погибают главным образом от бактериальных и грибковых инфекций, наиболее часто от пневмонии или сепсиса. Лечение этих осложнений должно проводиться в соответствии с современными правилами антибактериальной и противогрибковой терапии у больных с фебрильной нейтропенией — назначение эмпирической терапии антибиотиками при первом подъеме температуры тела до 38 °C с последующей ее корректировкой при получении данных бактериологического исследования. При отрицательных данных бактериологического исследования и отсутствии эффекта от применяемых антибиотиков в течение 2 сут — их обязательная смена. При отсутствии эффекта в течение 2 сут применения антибиотиков в соответствии с данными бактериологического исследования или после смены антибиотиков — назначение противогрибковой терапии.

Во избежание геморрагических осложнений необходимы переливания тромбоцитов. Количество вводимых тромбоцитов при каждом переливании и частота переливаний должны быть такими, чтобы поддерживать тромбоциты на уровне не менее 20·10⁹/л.

Для уменьшения эметогенного эффекта цитостатических препаратов назначаются блокаторы серотониновых 5-НТ₃-рецепторов афферентных нейронов блуждающего нерва — трописетрон, ондансетрон или гранисетрон.

При первых признаках цитостатического поражения желудка или кишечника (боли в животе, жидкий стул), опасных образованием язвенно-некротических участков, результатом которых могут быть желудочно-кишечные кровотечения и септические осложнения в результате проникновения кишечной флоры в кровяное русло, необходим немедленный переход на полное парентеральное питание до ликвидации всех симптомов. При этом объем вводимых растворов глюкозы, электролитов, витаминов, аминокислот и липидов должен составлять в сумме не менее 35–40 мл/кг/сут при энергетической ценности 30 ккал/кг.

При высокодозной терапии для уменьшения интоксикации и сохранения водно-электролитного баланса необходимы ежедневные введения 3–5 л жидкости (физиологический раствор, глюкоза, электролиты в соответствии с биохимическими показателями).

При лечении высокими дозами циклофосфамида или метотрексата (1000 мг/м² и выше) необходимо введение жидкости, которое должно быть начато за 1 ч до начала инфузии циклофосфамида и продолжено в течение 24 ч. При лечении высокими дозами метотрексата инфузия жидкости начинается за сутки до введения препарата, продолжается в течение всего времени его введения и еще 2 сут после его окончания. Всего за сутки больной должен получить 3 л/м² жидкости (физиологический раствор и 5% глюкоза в равных количествах). Кроме того, необходимо назначение калия из расчета 2 ммоля/кг/сут. Калий распределяется равномерно добавлением в каждую дозу жидкости. Через 6 и 12 ч после начала инфузии жидкости вводится в/в фуросемид в дозе 0,5 мг/кг (20–40 мг).

Перед началом инфузии метотрексата проверяется рН мочи и терапия проводится так, как указано в программе ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН для введения высоких доз метотрексата.

При длительном применении антрациклиновых антибиотиков в результате кумулятивного эффекта может развиться поражение мышцы сердца с деградацией миоцитов, появлением участков некроза и конечным развитием диффузного фиброза миокарда с симптомами сердечной недостаточности, которая иногда оказывается причиной гибели больного, излеченного от острого лейкоза. Во избежание этого следует стараться не превышать рекомендуемых максимальных кумулятивных доз антрациклинов (даунорубицин — 650–700 мг/м² , доксорубицин — 550 мг/м² , идарубицин — 150 мг/м²) и митоксантрона — 160 мг/м².

При лечении рецидивов острых лейкозов или терапии вторичных лейкозов, когда больной уже получал антрациклины ранее по поводу прежнего онкологического заболевания, возникает необходимость их повторного применения. Повторное применение антрациклинов увеличивает опасность поражения сердечной мышцы. Такая же опасность возникает, если больной ранее получал облучение, включающее область сердца, что значительно повышает чувствительность сердечной мышцы к антрациклинам. В этих случаях рекомендуется очень медленное (24–48-часовое) введение суточной дозы препарата. Повторные биопсии сердечной мышцы показали, что при таком введении изменения мышцы сердца гораздо менее выражены, чем при быстром введении препаратов. Кроме того, рекомендуется применение дексразоксана. Его защитное действие обусловлено связыванием ионов железа и уменьшением образования свободных кислородных радикалов, играющих основную роль в патогенезе поражения мышцы сердца. Дексразоксан вводится в/в в течение 30 мин перед введением антрациклина в дозе, которая должна в 20 раз превышать дозу антрациклина, но не быть более 1000 мг/м².

При лечении ОПЛ как третиноином, так и мышьяка триоксидом у ряда больных (по разным данным, от 10 до 40%) развиваются побочные явления, характеризующиеся симптомокомплексом, названным ATRA-синдромом, синдромом ретиноевой кислоты, или синдромом активации лейкоцитов. Симптомокомплекс включает быстрое нарастание числа лейкоцитов, одновременное повышение температуры тела до 37,5–38,5 °C, сухость кожи и слизистых, отеки, выпот в плевральных полостях и полости перикарда, инфильтраты в легочной ткани из созревающих нейтрофилов, которые могут провоцировать отек легкого, развитие почечной недостаточности и гипотензии. Причиной этого синдрома является увеличение секреции фактора некроза опухоли (ФНО) и ряда цитокинов (в частности, ИЛ–1 и ИЛ–2) и увеличение адгезивных свойств гранулоцитов. Без лечения возможен летальный исход.

При первых признаках этого синдрома необходимо назначение дексаметазона по 10 мг в/в 2 раза в сутки, которое обычно купирует все симптомы в течение 3–4 дней. Если признаки синдрома ретиноевой кислоты выражены незначительно, возможно продолжение лечения третиноином или мышьяка триоксидом, если они не купируются после 2–3 дней лечения дексаметазоном, рекомендуется сделать короткий перерыв в лечении третиноином или мышьяка триоксидом.

При применении мышьяка триоксида у большинства больных наблюдается значительное (в отдельных наблюдениях до 100·10⁹/л) повышение количества лейкоцитов, которое не требует отмены препарата или назначения цитостатических средств. При продолжении лечения мышьяка триоксидом лейкоцитоз снижается самостоятельно.

При лечении мышьяка триоксидом необходим регулярный ЭКГ-контроль, т.к. у многих больных отмечается постепенное удлинение интервала QT, которое отражает нарастающее ухудшение состояния миокарда. У некоторых больных развивается полная AV блокада, описаны отдельные наблюдения трепетания желудочков с внезапной остановкой сердца. Это осложнение учащается при одновременном назначении препаратов, ведущих к развитию гипокалиемии (диуретики, амфотерицин В).

Почти у всех больных, получающих мышьяка триоксид, отмечается умеренная, обычно не требующая коррекции гипергликемия и некоторое повышение уровня трансаминаз, чаще всего не требующее отмены препарата.

При лечении ОЛЛ одновременное назначение стероидных гормонов и аспарагиназы нередко вызывает гипергликемию, иногда сопровождающуюся симптомами сахарного диабета. В этих случаях приходится уменьшать дозу стероидных гормонов, при резко выраженных симптомах временно отменять введение аспарагиназы и проводить лечение сахарного диабета, что наиболее надежно и быстро достигается при назначении инсулина.

При применении аспарагиназы, а иногда в менее выраженной степени и при лечении антрациклиновыми антибиотиками, нередко наблюдается увеличение уровня трансаминаз, в несколько раз превышающее нормальные значения. Аспарагиназа в этих случаях должна быть отменена и проведено лечение введением жидкости, 5% глюкозы, витаминов, а при упорном сохранении высокого уровня печеночных ферментов и наличии гипербилирубинемии — назначение гепатопротекторов (урсодеоксихолевая кислота).

При любом повышении уровня трансаминаз и билирубина необходимо исключение вирусного гепатита (чаще всего, В и/или С), который является нередким осложнением частых переливаний компонентов крови.

Описание проверено экспертом

• 
  Крылов Юрий Федорович (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  Опыт работы: более 33 лет

×

или

Зарегистрироваться

• Лимфолейкоз

• Хронический лимфолейкоз

• Лимфопролиферативные заболевания

• Рефрактерные острые лимфобластные лейкозы

• Рефрактерный лимфобластный лейкоз

• Нейролейкоз

• Трансформация предлейкозов

• Лимфопролиферативные нарушения

лейкоз

лимфоидный лейкоз