C88.0 Макроглобулинемия Вальденстрема, МКБ-10

к.м.н. Вотякова О.М.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Заболеваемость. Факторы риска. Патоморфология. Патогенез. Клиническая картина. Методы диагностики. Дифференциальный диагноз. Прогноз и прогностические факторы. Лечени

Макроглобулинемия Вальденстрема, или лимфоплазмоцитарная лимфома — это злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся лимфоплазмоцитарной инфильтрацией костного мозга и секрецией моноклонального IgМ. В соответствии с Европейско-американской классификацией (REAL) и классификацией ВОЗ лимфоплазмоцитарная лимфома относится к периферическим В-клеточным лимфоидным опухолям.

В 1944 г. J. Waldenstrom впервые описал двоих больных с геморрагическим синдромом, глубокой анемией, лимфоаденопатией, увеличением СОЭ, инфильтрацией костного мозга лимфоцитами и плазматическими клетками, а также гипервязкостью сыворотки крови, обусловленной большим количеством высокомолекулярного гамма-глобулина. Впоследствии высокомолекулярный гамма-глобулин был идентифицирован как пентамерный IgМ, а опухоль, сопровождающаяся секрецией парапротеина М, стала называться макроглобулинемией Вальденстрема.

Секреция макроглобулина может наблюдаться и при других злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях, а также при моноклональных гаммапатиях неясного генеза (MGUS — monoclonal gammopathies of undetermined significanse). Уровень моноклонального IgM не может использоваться в качестве дифференциально-диагностического теста, позволяющего разграничить макроглобулинемию Вальденстрема, MGUS и другие лимфопролиферативные опухоли. Диагноз макроглобулинемии Вальденстрема считается достоверным только при морфоиммунофенотипическом подтверждении моноклональной лимфоплазмоцитарной инфильтрации костного мозга и обнаружении моноклонального IgM в сыворотке крови.

Заболеваемость

Частота макроглобулинемии Вальденстрема значительно ниже частоты множественной миеломы. Заболеваемость ею на 100 тыс. населения составляет в США среди мужчин белой расы 0,61, а среди женщин — 0,25. В сравнении с множественной миеломой макроглобулинемия Вальденстрема среди белого населения встречается значительно чаще, чем среди афроамериканцев. Средний возраст больных составляет 63 года. Заболевание редко встречается в возрасте моложе 40 лет.

Факторы риска

Причины развития макроглобулинемии Вальденстрема остаются неясными. В качестве возможных этиологических факторов обсуждаются: генетические, воздействие токсических веществ, ионизирующее излучение. Отдельные описания болезни в одной семье и выявление ее среди гомозиготных близнецов расцениваются как доказательство генетической предрасположенности к развитию макроглобулинемии Вальденстрема. Серьезных доказательств причинной роли индуцирующего влияния лучевого и химического воздействий не получено.

Патоморфология

Макроглобулинемия Вальденстрема характеризуется разрастанием в костном мозге малых лимфоцитов, плазмоцитоидных лимфоцитов и зрелых плазматических клеток. В ядрах плазмоцитов могут выявляться PAS-позитивные включения моноклонального IgM (Dutcher’ bodies). Кроме того, в костном мозге часто отмечается увеличение количества мастоцитов (тучных клеток). В отличие от множественной миеломы при макроглобулинемии Вальденстрема развивается фиброз стромы костного мозга, в связи с чем зачастую при стернальной пункции не удается получить необходимое для исследования количество аспирата. Поэтому при установлении диагноза макроглобулинемии Вальденстрема большое значение имеет трепанобиопсия подвздошной кости с гистологическим исследованием костного мозга. Гистологически в костном мозге обнаруживается диффузная, интерстициальная или очаговая лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация. Аналогичная по клеточному составу инфильтрация может обнаруживаться в экстрамедуллярных очагах поражения — лимфоузлах, селезенке, печени и др.

Патогенез

Широкое внедрение молекулярно-биологических методов исследования позволило приблизиться к пониманию патогенетических механизмов становления лимфопролиферативных опухолей и в частности макроглобулинемии Вальденстрема. Изучение генов, кодирующих синтез вариабильных участков (V) тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов (Ig), позволяет предполагать, что опухоль при макроглобулинемии Вальденстрема развивается из IgM+ клеток памяти, прошедших зародышевый центр и этап соматических гипермутаций без переключения изотипа синтезируемых Ig. В отличие от множественной миеломы при макроглобулинемии Вальденстрема опухолевой трансформации подвергаются клетки более ранних этапов В-лимфоцитарной дифференцировки.

Цитокинетика опухолевой пролиферации при макроглобулинемии Вальденстрема мало изучена. Судя по отдельным сообщениям, она принципиально не отличается от цитокинетики опухоли при множественной миеломе. Особенности клинического течения и большая продолжительность жизни больных макроглобулинемией Вальденстрема позволяют считать, что скорость пролиферации опухолевых клеток при этой болезни ниже, чем при миеломе.

Злокачественные В-клетки при макроглобулинемии Вальденстрема экспрессируют моноклональный поверхностный и иногда цитоплазматический IgM, В-клеточные антигены — СD19, CD20, CD22 и CD79а. Отсутствует экспрессия СD5, CD23, CD10.

Особенности цитогенетических изменений при макроглобулинемии Вальденстрема мало изучены. Чаще описываются количественные изменения хромосом. Трисомия или делеция хромосом 10, 11, 12, 15, 20 и 21 при исследовании образцов костного мозга встречаются в 30% случаев. Одной из наиболее частых хромосомных аномалий, выявляемой у половины больных макроглобулинемией Вальденстрема, является делеция длинного плеча 6 хромосомы (6q21). Для понимания роли этой хромосомной аномалии в патогенезе макроглобулинемии Вальденстрема необходимы дальнейшие исследования.

Клиническая картина

Клинические проявления болезни обусловлены, с одной стороны, опухолевой инфильтрацией костного мозга, лимфоузлов, селезенки, печени, а с другой — количеством и специфическими особенностями циркулирующего моноклонального IgM и его отложением в тканях.

При макроглобулинемии Вальденстрема всегда имеется лимфоплазмоцитарная инфильтрация костного мозга. Миелограмма часто оказывается недостаточно информативной из-за малой клеточности костного мозга. Поэтому проводится трепанобиопсия подвздошной кости. Гистологически в костном мозге выделяется три типа поражения: лимфоплазмоцитоидный, лимфоплазмоцитарный и полиморфноклеточный. Остеодеструктивные изменения при макроглобулинемии Вальденстрема встречаются редко — от 2 до 6%.

У 1/3 больных отмечается увеличение лимфоузлов, селезенки или печени, что чаще обусловлено лимфоплазмоцитарной инфильтрацией. В легочной ткани рентгенологически могут обнаруживаться узелковые опухолевые инфильтраты, картина интерстициальной пневмонии. Кроме того, поражение легочной ткани может сопровождаться плевритом. Имеются описания увеличения почек, специфического поражения желудка, двенадцатиперстной кишки, толстой кишки, менингеальных оболочек.

Среди клинических проявлений, обусловленных циркуляцией в крови макроглобулина (моноклонального IgM), ведущими являются два синдрома: гипервязкости и геморрагический.

Синдром повышенной вязкости встречается у 30–40% больных и характеризуется кровоточивостью слизистых носа и десен, нарушением периферического кровообращения, парестезиями. Часто развивается нарушение зрения, диплопия. При исследовании глазного дна выявляется картина геморрагической ретинопатии, расширение вен сетчатки, отек зрительных нервов. Неврологические осложнения гипервязкости проявляются головной болью, звоном в ушах, головокружением, нарушением слуха, атаксией. При тяжелой форме синдрома гипервязкости появляются сонливость, ступор и может развиться кома. Одним из проявлений этого синдрома может быть сердечная недостаточность.

Клиническая симптоматика синдрома гипервязкости обычно появляется при показателе вязкости плазмы или сыворотки крови выше 5 мПАС (норма 1,4–1,8). Обычно при синдроме гипервязкости уровень IgM в сыворотке крови превышает 30 г/л. Необходимо особо подчеркнуть, что в отдельных случаях симптомы гипервязкости могут отсутствовать даже при уровне IgM >30 г/л и, наоборот, могут появляться при уровне IgM ниже этого значения.

При макроглобулинемии Вальденстрема у 40% больных развивается геморрагический синдром, наиболее типичными проявлениями которого являются носовые кровотечения и кровоточивость десен. В патогенезе кровоточивости главную роль играет гиперпротеинемия с повышением вязкости крови, замедлением кровотока, тромбозами, стазами и разрывами мелких сосудов. Нарушение функции тромбоцитов и дефект прокоагулянтного звена гемостаза также связывают с гиперпротеинемией и макроглобулинемией.

У 10–20% больных развивается простая или смешанная криоглобулинемия. Криоглобулины — молекулы Ig, которые при температуре ниже 37^oC образуют преципитат в виде геля, хлопьев или кристаллов. Преципитация носит обратимый характер: при повышении температуры осадок вновь растворяется. В зависимости от состава молекул выделяют два типа криоглобулинов. Криоглобулины I типа (простые) состоят из моноклонального IgM. Криоглобулины II типа (смешанные) представляют собой иммунные комплексы, в которых моноклональный IgM играет роль антитела к поликлональному IgG.

Криоглобулинемия клинически проявляется редко. При I типе криоглобулинемии развивается симптоматика синдрома повышенной вязкости. Криоглобулинемия II типа может проявляться различными вариантами иммунокомплексной патологии: артралгиями, периферической нейропатией, иммунокомплексным васкулитом с поражением кожи, ЦНС, почек, сердца, печени и др.

Приблизительно у 10% больных моноклональный IgM играет роль холодовых агглютининов, наиболее активных при температуре ниже —4^oC. Болезнь холодовой агглютинации возникает редко, только при высоком титре холодовых антител, и вызывается холодом. Характерными проявлениями болезни холодовой агглютинации являются гемолитическая анемия, высокая СОЭ, холодовая крапивница, акроцианоз, синдром Рейно.

У 10% больных макроглобулинемией Вальденстрема развивается периферическая нейропатия. Она характеризуется симметричными парестезиями, онемением, нарушением болевой и тактильной чувствительности в дистальных отделах нижних конечностей. При прогрессировании нейропатии могут присоединиться мышечная слабость и различной степени атрофия дистальных мышц. Нейропатия верхних конечностей развивается значительно реже.

При биопсии нервов выявляются дегенерация миелина, отложения моноклонального IgM. Лимфоплазмоцитарная инфильтрация периферических нервов обнаруживается реже. В качестве одного из основных механизмов развития нейропатии обсуждается иммунная активность моноклонального IgM, направленная против миелинассоциированного гликопротеина (MAG) и других антигенов нервной ткани.

При амилоидной полинейропатии выявляются отложения амилоида в нервах или эндоневральных сосудах. Клинически амилоидная периферическая нейропатия может проявляться сенсомоторными расстройствами, вегетативной симптоматикой, нарушениями функций кишечника и мочевого пузыря.

Амилоидоз при макроглобулинемии Вальденстрема развивается всего лишь в 2% случаев, клиническая симптоматика соответствует таковой при множественной миеломе.

Нарушение функции почек при макроглобулинемии Вальденстрема наблюдается редко. Почечная недостаточность нетипична. Это можно объяснить отсутствием выраженной протеинурии Бенс-Джонса и редким развитием гиперкальциемии.

В отличие от множественной миеломы в патологический процесс чаще вовлекается клубочковый аппарат почки. Это может быть вызвано пассивным отложением моноклонального IgM в эндотелии базальной мембраны клубочков с формированием гломерулярных тромбов.

Кроме того, парапротеин M может играть роль антитела против базальной мембраны клубочков почек и вызывать иммунокомплексный гломерулонефрит, который может проявляться нефритическим или нефротическим синдромами.

Нефротический синдром (протеинурия, отеки, гипопротеинемия, гиперхолестеринемия, симптомы сосудистых поражений) при макроглобулинемии Вальденстрема возникает редко и обычно наблюдается при амилоидозе.

Для макроглобулинемии Вальденстрема характерно значительное снижение массы тела. Предполагается, что это связано с отложением моноклонального IgM и специфической опухолевой инфильтрацией лимфатического аппарата и стенок кишечника, что сопровождается диареей и стеатореей.

Поражение кожи при макроглобулинемии Вальденстрема встречается редко. Имеются отдельные описания эритематозных уртикарных высыпаний на коже (синдром Шнилтцлера), а также пятнистых высыпаний, солитарных специфических узлов на коже. Кожный зуд при макроглобулинемии Вальденстрема встречается у 2,4% больных.

Инфекционные осложнения при макроглобулинемии Вальденстрема возникают в 2 раза чаще, чем у здоровых людей. Одной из основных причин является снижение гуморального иммунитета с развитием синдрома недостаточности антител.

Следует отметить, что при макроглобулинемии Вальденстрема в 15,5–20% случаев развиваются вторые опухоли.

У большинства больных макроглобулинемией Вальденстрема выявляется анемия, которая может быть следствием опухолевой инфильтрации костного мозга, кровопотери, связанной с геморрагическим синдромом, иногда гемолиза, нарушения всасывания железа в кишечнике. Гиперволемия, вызванная повышением онкотического давления за счет циркуляции в сосудистом русле макроглобулина, также имеет значение в снижении уровня гемоглобина. У большинства больных СОЭ увеличена. Количество лейкоцитов обычно в пределах нормальных значений, иногда выявляется лимфоцитоз и моноцитоз. В момент установления диагноза макроглобулинемии Вальденстрема число тромбоцитов обычно нормальное, тромбоцитопения обнаруживается редко.

У 60% больных макроглобулинемией Вальденстрема определяется гиперпротеинемия. При иммунохимическом исследовании крови у всех больных выявляется моноклональный IgM. Уровень нормальных иммуноглобулинов G, A чаще снижен. В 50–80% случаев определяется протеинурия Бенс-Джонса, обычно умеренно выраженная. Несмотря на редкое поражение костей, гиперкальциемия выявляется у 4% больных.

При исследовании гемостаза нередко определяется нарушение функции тромбоцитов и изменения в прокоагулянтном звене гемостаза. У ряда больных макроглобулинемией Вальденстрема отмечено удлинение времени кровотечения и протромбинового времени, нарушение адгезии тромбоцитов, снижение уровня VIII фактора свертывания.

Методы диагностики

При установлении диагноза макроглобулинемии Вальденстрема основными являются два критерия:

1) специфическая инфильтрация костного мозга малыми лимфоцитами, плазмоцитоидными лимфоцитами и плазматическими клетками;

2) моноклональный IgM в сыворотке крови.

Как отмечалось, в связи с гипоклеточностью костного мозга более информативна для оценки его поражения трепанобиопсия подвздошной кости. Для подтверждения диагноза макроглобулинемии Вальденстрема обязательным является иммунофенотипическое исследование клеток костного мозга. Опухолевые клетки экспрессируют моноклональный поверхностный и иногда цитоплазматический IgM, а также В-клеточные антигены: СD19, CD20, CD22 и CD79а. Отсутствует экспрессия СD5, CD23, СD10.

Объем исследований, необходимый для установления диагноза МВ:

— пункция костного мозга;

— трепанобиопсия подвздошной кости;

— иммунофенотипирование клеток костного мозга;

— общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и тромбоцитов;

— биохимический анализ крови с определением уровня общего белка, альбумина, кальция, креатинина, билирубина, трансаминаз;

— исследование уровня иммуноглобулинов сыворотки крови методом радиальной иммунодиффузии;

— электрофорез белков сыворотки крови с количественным определением уровня М-градиента;

— исследование криоглобулинов сыворотки крови;

— определение в сыворотке крови уровня бета₂-микроглобулина;

— общий анализ мочи;

— исследование суточной мочи для определения потери белка с мочой;

— электрофорез белков концентрированной мочи с количественным определением уровня парапротеина;

— УЗИ всех групп периферических лимфоузлов, лимфоузлов брюшной полости и забрюшинного пространства, печени, селезенки;

— КТ брюшной полости, забрюшинного пространства;

— рентгенография легких.

Дифференциальный диагноз

Установить диагноз макроглобулинемии Вальденстрема не всегда просто, т.к. моноклональный IgM может обнаруживаться в сыворотке крови при целом ряде заболеваний: В-клеточных лимфомах, хроническом В-клеточном лимфолейкозе, волосатоклеточном лейкозе, множественной миеломе, аутоиммунных состояниях, амилоидозе, а также при моноклональных гаммапатиях неясного генеза (MGUS) с секрецией IgM.

Дифференциальный диагноз между макроглобулинемией Вальденстрема и другими В-лимфопролиферативными заболеваниями проводится на основании особенностей морфологической и иммунологической картины этих опухолей, а также клинических проявлений и других лабораторных данных.

Кроме того, диагностический поиск при моноклональной секреции IgM должен быть направлен на исключение заболеваний, в основе которых лежат аутоиммунные механизмы. К ним относятся: хронический активный гепатит, ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, эссенциальная криоглобулинемия II типа, болезнь холодовой агглютинации с моноклональными IgM-антителами и др.

При исключении лимфопролиферативных заболеваний, включая макроглобулинемию Вальденстрема, амилоидоза и аутоиммунных болезней у пациентов с секрецией парапротеина М устанавливается диагноз MGUS. Больные с MGUS должны наблюдаться у гематолога в связи с риском развития лимфопролиферативных опухолей. Регулярные обследования включают: анализы крови и мочи, иммунохимические исследования. Медиана времени от установления диагноза MGUS до развития лимфопролиферативного заболевания может составить от 4 до 9 лет.

Прогноз и прогностические факторы

Макроглобулинемия Вальденстрема — медленно прогрессирующее лимфопролиферативное заболевание. Медиана выживаемости при макроглобулинемии Вальденстрема — 5 лет, хотя у 20% больных продолжительность жизни составляет более 10 лет.

Выживаемость больных макроглобулинемией Вальденстрема зависит от ряда исходных (до лечения) неблагоприятных прогностических факторов. Наиболее важными из них являются: высокий уровень бета₂-микроглобулина, снижение уровня гемоглобина, возраст старше 65 лет.

Лечение

Решение о начале противоопухолевого лечения принимается после оценки клинико-лабораторных данных. Больным с асимптомной макроглобулинемией Вальденстрема противоопухолевая терапия не проводится, т.к. от времени установления диагноза до появления клинических симптомов болезни может пройти много лет. Такие больные должны наблюдаться у гематолога с обязательным исследованием уровня парапротеина каждые 6 мес.

Показаниями к началу лечения при макроглобулинемии Вальденстрема являются:

— анемия с уровнем гемоглобина 10 г/дл и ниже;

— тромбоцитопения с уровнем тромбоцитов ниже 100·10⁹ /л;

— прогрессирующая лимфоаденопатия;

— спленомегалия;

— нарастание уровня моноклонального IgM, сопровождающееся клиническими симптомами;

— синдром гипервязкости;

— сенсомоторная периферическая нейропатия;

— системный амилоидоз;

— почечная недостаточность;

— симптоматическая криоглобулинемия;

— рецидивирующая лихорадка;

— потливость по ночам;

— нарастающая слабость;

— снижение массы тела.

Критерии эффективности лечения макроглобулинемии Вальденстрема разработаны с учетом уровня моноклонального IgM и в динамике опухолевого поражения костного мозга, а также клинических проявлений болезни. Эти критерии были предложены на II Международном симпозиуме по макроглобулинемии Вальденстрема в 2002 г. и включают следующие понятия:

Полная ремиссия: полное исчезновение моноклонального IgM из сыворотки крови и мочи при исследовании методом иммунофиксации, отсутствие лимфоаденопатии и органомегалии, отсутствие симптомов макроглобулинемии Вальденстрема (гипервязкости или симптоматической криоглобулинемии, необъяснимой рецидивирующей лихорадки, ночной потливости, снижения массы тела на 10% и более). Отсутствие опухолевых клеток в костном мозге при гистологическом исследовании материала трепанобиопсии подвздошной кости. Состояние полной ремиссии должно быть подтверждено через 6 нед от времени ее первой констатации.

Частичная ремиссия: снижение уровня моноклонального IgM в сыворотке крови на 50% и более, уменьшение размеров увеличенных лимфоузлов и сокращение размеров увеличенных органов (печень, селезенка и др.) на 50% и более. Динамика размеров лимфоузлов и пораженных органов должна оцениваться методом КТ. Необходимым условием является отсутствие новых симптомов или других признаков болезни.

Прогрессирование болезни: увеличение уровня моноклонального IgM в сыворотке крови более чем на 25% от минимального достигнутого уровня парапротеина или появление клинических симптомов прогрессирования болезни.

Рецидив после полной ремиссии характеризуется появлением сывороточного моноклонального IgM, определяемого методом иммунофиксации или появлением клинических симптомов прогрессирования болезни.

При макроглобулинемии Вальденстрема используются программы химиотерапии (с модификациями), разработанные для неходжкинских лимфом низкой степени злокачественности, хронического лимфолейкоза, множественной миеломы.

Химиотерапия алкилирующими агентами в сочетании с кортикостероидными препаратами или без них является стандартной терапией для первичных больных макроглобулинемией Вальденстрема. Наиболее широко используется хлорамбуцил в монорежиме или с преднизолоном в следующих режимах:

I режим — хлорамбуцил — по 6–8 мг внутрь, ежедневно. Курсовая доза составляет 300 мг;

II режим — хлорамбуцил — по 6–8 мг внутрь в сутки с 1 по 7 день, преднизолон — по 50 мг внутрь в сутки с 1 по 7 день. Курсы повторяются каждые 4–6 нед.

При лечении хлорамбуцилом контроль анализов крови осуществляется каждые 2 нед. Коррекция дозы хлорамбуцила проводится в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов.

Лечение хлорамбуцилом и преднизолоном следует продолжать до достижения фазы плато — состояния, при котором стабилизируется уровень парапротеина и исчезают симптомы болезни. Снижение уровня моноклонального IgM происходит медленно в течение нескольких месяцев. После достижения фазы плато химиотерапию можно прекратить, но больные должны наблюдаться у гематолога для того, чтобы при прогрессировании или рецидиве болезни своевременно возобновить лечение.

При большой опухолевой массе и наличии осложнений, прежде всего синдрома гипервязкости, назначение полихимиотерапии в качестве терапии 1-й линии позволяет быстрее, чем при лечении хлорамбуцилом и преднизолоном получить противоопухолевый эффект. Наиболее часто используются программы полихимиотерапии: М2, СОР, мini-CHOP.

Основные режимы лекарственной терапии макроглобулинемии Вальденстрема приведены в таблице 1.

Таблица 1

Схема	Лекарственное средство, доза и режим лечения
M2	Винкристин — по 1,2 мг/м2 в/в в 1 день, Кармустин — по 20 мг/м2 в/в в 1 день или Ломустин — по 80 мг внутрь в 1 день, Циклофосфамид — по 400 мг/м2 в/в в 1 день, Мелфалан — по 8 мг/м2  внутрь с 1 по 4 день, Преднизолон — по 40 мг/м2 внутрь с 1 по 7 день. Курсы повторяютcя каждый 35 — 42 дни.
COP	Циклофосфамид — по 300 мг/м2 в/в с 1 по 5 день, Винкристин — по 1 мг/м2 в/в в 1 день, Преднизолон — по 40 мг/м2 внутрь с 1 по 5 день. Курсы повторяются каждый 21 день.
Mini-CHOP	Циклофосфамид — по 300 мг/м2 в/в c 1 по 5 день, Доксорубицин — по 25 мг/м2 в/в в 1 день, Винкристин — по 1 мг/м2 в/в в 1 день, Преднизолон — по 40 мг/м2 внутрь с 1 по 5 день. Курсы повторяются каждый 21 день.

Для лечения первичных больных применяются также аналоги нуклеозидов: кладрибин и флударабин.

Кладрибин назначают в виде непрерывной инфузии в течение 7 сут из расчета 0,1 мг/кг/сут. В этих целях используется инфузомат. Другой режим введения кладрибина предполагает использование препарата в виде 2-часовой в/в инфузии в дозе 0,12 мг/кг ежедневно в течение 5 дней. Интервал между курсами составляет 4 нед.

Препарат эффективен приблизительно у 80% первичных больных макроглобулинемией Вальденстрема.

Основные осложнения, возникающие при лечении кладрибином, это миелосупрессия и иммунодепрессия и как следствие увеличение риска развития оппортунистических инфекций. Для уменьшения частоты развития инфекционных осложнений используют только два 7-дневных курса лечения кладрибином, а затем, если терапия эффективна, ее прекращают.

При прогрессировании болезни лечение кладрибином возобновляется. Повторно проводится еще 2 курса лечения этим препаратом.

Противоопухолевый эффект кладрибина наступает быстро, обычно в течение 1,5 мес, причем снижение уровня парапротеина продолжается у больных, ответивших на лечение и после его прекращения.

Флударабин также может использоваться в качестве терапии 1-й линии для лечения макроглобулинемии Вальденстрема. Препарат назначают в дозе 25 мг/м² в сутки в/в капельно в течение 30 мин с 1 по 5 день. Перерыв между курсами составляет 28 дней. Обычно проводится 4–6 курсов лечения. Однако единого мнения о длительности терапии флударабином нет. Противоопухолевое действие препарата наступает в среднем в течение 3–6 мес, эффективность составляет от 38% до 74%.

Основная токсичность флударабина проявляется миелосупрессией и нарушением клеточного иммунитета, что значительно увеличивает частоту развития инфекционных осложнений.

Лечение больных макроглобулинемией Вальденстрема можно также начинать с назначения ритуксимаба, который является анти-CD20 моноклональным антителом (MКА). В связи с высокой экспрессией СD20 опухолевыми клетками при макроглобулинемии Вальденстрема использование этого препарата патогенетически оправдано. Завершение II фазы клинических испытаний ритуксимаба при макроглобулинемии Вальденстрема показало его высокую эффективность. Частичная ремиссия была получена у 44% больных, как первичных, так и ранее получавших другие виды лечения. Результаты терапии ритуксимабом свидетельствуют об успешном использовании препарата при полинейропатии, связанной с воздействием IgM на нервную ткань. Лечебная доза ритуксимаба составляет 375 мг/м². Препарат вводится путем 4-часовой инфузии 1 раз в неделю (не менее 4 введений). Лечение ритуксимабом должно проводиться под тщательным контролем уровня моноклонального IgM и вязкости сыворотки крови, поскольку возможно внезапное транзиторное повышение уровня парапротеина у некоторых больных, с развитием синдрома гипервязкости.

Для лечения ранних рецидивов макроглобулинемии Вальденстрема, наступивших в течение 1 года, а также при рефрактерном течении болезни может быть использована любая альтернативная программа 1-й линии. При поздних рецидивах, развившихся через год и более, возможно использование применявшихся ранее эффективных методов лечения.

Так, пациентам, первично резистентным к лечению хлорамбуцилом и преднизолоном, а также при прогрессировании болезни на фоне приема этих препаратов, назначают различные комбинации химиопрепаратов (М2, СОР, Mini-CHOP).

Флударабин и кладрибин применяются в качестве эффективной терапии спасения у больных с резистентным течением макроглобулинемии Вальденстрема. Флударабин эффективен приблизительно у 1/3 больных. При лечении кладрибином объективный ответ удается получить приблизительно у половины больных макроглобулинемией Вальденстрема. Следует обратить внимание на тот факт, что при резистентности к флударабину отмечена перекрестная резистентность и к кладрибину.

Серьезную проблему представляют больные с резистентным к кладрибину и флударабину течением макроглобулинемии Вальденстрема. Имеются отдельные сообщения о положительном влиянии интерферона альфа и глюкокортикостероидов в высоких дозах в таких ситуациях.

Глюкокортикостероиды для лечения макроглобулинемии Вальденстрема обычно используют в сочетании с химиопрепаратами, особым показанием к их назначению является симптоматическая смешанная криоглобулинемия.

Важное место в терапии макроглобулинемии Вальденстрема занимает плазмаферез. При высокой макроглобулинемии, особенно с клиническими проявлениями синдрома гипервязкости, гиперволемией и нарушением гемостаза, этот метод является высоко эффективным.

Спленэктомия редко применяется в лечении макроглобулинемии Вальденстрема. Этот метод иногда используется при массивной спленомегалии с явлениями гиперспленизма. Спленоэктомия показана при наличии аутоиммунного гемолиза, не купирующегося гормональными и цитостатическими препаратами.

В настоящее время проводятся исследования по оценке эффективности ВДХ с аутологичной трансплантацией периферических гемопоэтических стволовых клеток для лечения рецидивов, рефрактерной макроглобулинемии Вальденстрема, а также случаев болезни, осложненных амилоидозом. К сожалению, накопленный опыт пока невелик.

Литература

Андреева Н.Е. и др. ...Клиническая онкогематология/Под ред. М.А. Волковой.— М.: Медицина, 2001.— C. 449–462.

Андреева Н.Е. и др. ...Руководство по гематологии/Под ред. А.И. Воробьева.— М.: Ньюдиамед, 2003.— Т. 2.— С. 173–180.

Dimopoulos M.A. ...Myeloma/Ed. J. Mehta et al.— Martin Dunitz LTD, 2002.— P. 465–480.

Harris N. et al. ...Blood.— 1994.— V. 84.— P. 1361–1392.

Kyle R.A. ...Myeloma: Biology and management/ Ed. J.S. Malpas et al.— Oxford, NY, Tokyo: Oxford University Press, 1998.— P. 639–662.

Treon St.P. MD, MA, PhD, Guest Editor. S.P. Waldenstrom’s Macroglobulinemia//Sem. Oncology.— 2003.— V. 30 (2).— 333 p.

World health organization classification of tumors. Pathology and genetics of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues/Ed. E. Jaffe et al.— Lyon: 2001.— С. 132–134.

Описание проверено экспертом

• 
  Крылов Юрий Федорович (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  Опыт работы: более 33 лет

• Вальденстрема болезнь

• Макроглобулинемическая лимфома

• Макроглобулинемия