C22 Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков, МКБ-10

Эпидемиология и факторы риска

Печеночноклеточный (гепатоцеллюлярный) рак

Встречается наиболее часто и составляет 90% всех первичных злокачественных опухолей печени и внутрипеченочных желчных протоков. В мире от первичного рака печени ежегодно умирает 1 млн 250 тыс. человек. Ввиду многократного превалирования гепатоцеллюлярного рака над холангиоцеллюлярным (рак внутрипеченочных желчных протоков) и другими формами первичного рака печени, понятие первичный рак печени (ПРП) в данных по эпидемиологии опухолей отождествляется с понятием печеночноклеточный рак. ПРП стоит на восьмом месте в ряду наиболее распространенных опухолей в мире: на шестом месте среди опухолей у мужчин и на одиннадцатом — у женщин. Заболеваемость ПРП значительно отличается в различных географических зонах. Страны мира по заболеваемости ПРП делятся на 3 группы.

Первая группа — страны с высоким уровнем заболеваемости, свыше 20 человек на 100 тыс. населения. Это Мозамбик, Зимбабве, ЮАР, Мали, Гамбия, Китай, Гонконг, Сингапур.

Вторая группа — страны со средним уровнем заболеваемости, от 6 до 19 человек на 100 тыс. населения. Это Аргентина, Бразилия, другие страны Центральной и Южной Америки, страны Северной Африки, Азиатско-Тихоокеанского региона за исключением Китая, Гонконга, Сингапура.

Третья группа — страны с низким уровнем заболеваемости, не превышающим 5 человек на 100 тыс. населения. Это страны Западной Европы, Россия, Индия, США, Канада, Австралия. Но и в них заболеваемость неравномерна: выше в Швейцарии и странах Южной Европы, а в Великобритании, Ирландии, Нидерландах, Норвегии — среди мужчин не превышает 2 человека на 100 тыс. Заболеваемость в США, Канаде и странах Европы среди мигрантов из Китая, Вьетнама, Японии и стран Африки значительно выше. В этих странах уровень носительства вируса гепатита В среди мигрантов составляет от 3 до 11,6% , тогда как среди коренного населения — менее 0,1%.

Частота печеночноклеточного рака среди лиц с выявленными антителами к вирусу гепатита С в 4 раза выше, чем среди носителей HBsAg (приблизительно 0,01–2% доноров крови во всем мире являются носителями вируса гепатита С). Среди мужчин заболеваемость в 1,5–8 раз выше, чем среди женщин. Страны с высоким уровнем заболеваемости являются эндемичными по заболеваемости вирусным гепатитом В — у 80% больных в крови определяется поверхностный антиген вируса гепатита В (см. табл.1).

Таблица 1

Факторы, характеризующие заболеваемость ПРП, в регионах, эндемичных и неэндемичных по вирусному гепатиту В

Факторы	Неэндемичные регионы	Эндемичные регионы
Заболеваемость	Менее 5 человек на 100 тыс/год	Более 20 человек на 100 тыс/год
Возраст	5 и 6 декады жизни	Более молодой возраст
Действующие факторы риска заболевания	Цирроз любой (в т.ч. не вирусной) этиологии, хронический гепатит С	Хронический гепатит В, хронический гепатит С
Клинические особенности	Развивается как осложнение длительно существующего доброкачественного диффузного заболевания печени; более длительное течение заболевания; резектабельность 10–15%	Проявления заболевания обусловлены изначально первичным раком печени; характерна скоротечность заболевания; резектабельность 1–2%

В странах с низким уровнем заболеваемости у 80–90% заболевших гепатоцеллюлярным раком в крови не определяется поверхностный антиген вируса гепатита В. В то же время в этих странах не менее чем у 50% больных ПРП, серонегативных по вирусному гепатиту В, в крови выявляются антитела к вирусу гепатита С (Colombo M. et al., 1991).

В России в 2000 г. из 448602 больных с впервые установленным диагнозом злокачественного образования выявлено 7255 больных ПРП. Заболеваемость ПРП среди мужчин — 6, среди женщин — 4,1 на 100 тыс. населения. В структуре заболеваемости населения злокачественными опухолями в России доля ПРП у мужчин — 1,9%, у женщин — 1,4%. Средний возраст заболевших мужчин — 64,2 года, женщин — 68,3 года. Наиболее высокая заболеваемость ПРП в России отмечается на Дальнем Востоке (среди мужчин — 8,4, среди женщин — 3,5 на 100 тыс. населения). Из 297943 человек, умерших в России в 2000 году по причине злокачественных новообразований, 8350 скончались от ПРП. Смертность по причине ПРП среди мужчин — 7, среди женщин — 4,7 на 100 тыс. населения. В структуре смертности населения от злокачественных опухолей у мужчин доля ПРП составляет 2,9% (9-е место среди причин смерти от злокачественных новообразований), у женщин — 2,7% (10-е место). Средний возраст умерших по причине ПРП больных почти совпадает со средним возрастом заболевших ПРП — 64,2 года у мужчин и 68,6 года у женщин. В России максимальные показатели смертности по причине ПРП среди мужчин и женщин отмечаются на Дальнем Востоке (9,4 и 3,7 человек соответственно на 100 тыс. населения). Приблизительно одинаковое ежегодное количество больных с впервые обнаруженным ПРП и умерших по причине ПРП как в России, так и в других странах свидетельствует, во-первых, о поздней диагностике ПРП, а, во-вторых, о неудовлетворительных результатах лечения (Bosch F.X., Nubia Munoz, 1991; Давыдов М.И., Аксель Е.М. и др., 2002).

Факторы риска развития гепатоцеллюлярного рака выявлены на основе молекулярно-генетических, эпидемиологических и экспериментальных данных.

Основные факторы риска:

• Вирусные гепатиты В, С и др.
• Цирроз печени любой этиологии.
• Наследственные метаболические заболевания печени (поздняя кожная порфирия, острая перемежающаяся порфирия, смешанная порфирия, гликогеноз I типа, гликогеноз III типа, гиперцитруллинемия, фруктоземия, тирозинемия, недостаточность альфа–1-антитрипсина, идиопатический гемохроматоз, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона—Коновалова), прогрессирующий внутрипеченочный холестаз (болезнь Байлера), артериопеченочная дисплазия).
• Венозное полнокровие печени при синдроме Бадда—Киари.
• Экзогенные (пероральные) стероидные гормоны (например, доказана связь гепатоцеллюлярного рака с применением половых стероидных гормонов в регионах, не эндемичных по вирусному гепатиту В).
• Пищевые микотоксины (афлатоксины).
• Химические агенты разных групп: торотраст — коллоидный раствор диоксида радиоактивного тория, применяемый ранее как рентгеноконтрастный препарат, винилхлорид, алкалоиды пирролизидина, дубильная кислота, ароматические азосоединения (моноазобензол, N,N-диметил–4-аминоазобензол), сафрол, ароматические аминосоединения (2-нафтиламин, производные 2-флуоренилацетамида и др.), нитрозамины (нитрозодиметиламин, нитрозодиэтиламин, нитрозоморфолин и др.), азатиоприн и др.
• Эндогенные метаболиты тирозина (пара-оксифенилмолочная кислота, пара-оксифенилпировиноградная кислота).
• Наследственный анамнез, отягощенный первичным раком печени.

Гепатоканцерогенное действие ряда из вышеуказанных веществ подтверждено только экспериментально (алкалоиды пирролизидина, дубильная кислота, ароматические азо- и аминосоединения, сафрол, нитрозамины). Экспериментально доказанное канцерогенное действие торотраста, винилхлорида, афлатоксина как индукторов гепатоцеллюлярного рака подтверждено эпидемиологическими данными. Средняя расчетная доза афлатоксина В₁ для развития гепатоцеллюлярного рака у человека составляет 132 мкг/кг/сут. Канцерогенные эффекты афлатоксина В₁ и вирусов гепатитов В и С проявляют синергизм. Лица, подвергшиеся воздействию афлатоксина В₁, имеют относительный риск заболеть гепатоцеллюлярным раком, составляющий 3,4. При инфекции, вызванной вирусом гепатита В относительный риск заболеть гепатоцеллюлярным раком составляет 7,3. При совместном воздействии вируса гепатита В, и афлатоксина В₁ относительный риск заболевания становится равным 59,4 (Thomas D.B., 1991; Шерлок Ш. и Дули Дж., 1999; Revers M.E., De Matteo R.P., 2000).

Холангиоцеллюлярный рак (внутрипеченочная холангиокарцинома)

Существенно уступает по частоте гепатоцеллюлярным формам рака, одинаково часто встречается у мужчин и женщин. Факторами риска являются первичный склерозирующий холангит, паразитарная инвазия с поражением печени (описторхоз, клонорхоз, шистосомоз), введение торотраста. Являются ли стероидные половые гормоны фактором риска развития холангиоцеллюлярного рака, твердо не установлено (Thomas D.B., 1991).

Гепатохолангиоцеллюлярная карцинома

Относительно редкая опухоль, содержащая иммуноморфологические признаки гепатоцеллюлярного и холангиоцеллюлярного рака. Может развиваться без цирроза печени. Среди мужчин встречается несколько чаще (Goodman Z.D. et al., 1995).

Цистаденокарцинома

Редкая злокачественная эпителиальная опухоль внутрипеченочных желчных протоков, которая встречается у взрослых, чаще у женщин. Считается, что опухоль может развиться в результате малигнизации цистаденомы или врожденной кисты печени.

Недифференцированный рак

Редкая злокачественная опухоль печени, судить о гистогенезе которой затруднительно.

Гемангиосаркома (гемангиоэндотелиома)

Редкая высокозлокачественная опухоль, которую, несмотря на неэпителиальную природу, трудно дифференцировать от гепатоцеллюлярного рака, чаще встречается в детском и юношеском возрасте и у пожилых мужчин. В структуре первичных злокачественных опухолей печени на долю ангиосарком приходится 2,9–3,4%. Развитие опухоли связывают с действием винилхлорида, мышьяка, торотраста, анаболических стероидных гормонов. При внутрисосудистом использовании торотраста в качестве рентгеноконтрастного препарата гемангиосаркомы развивались в среднем через 15 лет (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999).

Эпителиоидная гемангиоэндотелиома

Редкая мезинхимальная опухоль у взрослых, преимущественно у женщин, характеризующаяся менее злокачественным течением по сравнению с гемангиосаркомой (Ishak K.G. et al., 1984).

Инфантильная гемангиоэндотелиома

Крайне редкая неэпителиальная опухоль печени у детей до 6 мес, сочетающаяся с пороками развития сердечно-сосудистой, нервной системы, гемангиомами кожи и других органов (Петровичев Н.Н., Шабанов М.А., 1993).

Лейомиосаркома печени

Описано 14 наблюдений первичных лейомиосарком печени.

Злокачественная фиброзная гистиоцитома

Встречается крайне редко среди мужчин старше 50 лет (Пономарев А.А. и др., 2000).

Недифференцированная (эмбриональная) саркома печени

Чрезвычайно редкая опухоль, трудно различимая с недифференцированным раком печени, чаще встречается у детей, реже — у взрослых (Leuschner L. et al., 1990).

Первичная экстранодальная лимфосаркома печени

Исключительно редко встречающаяся опухоль. Описано несколько десятков наблюдений, приблизительно треть из них диагностирована посмертно (Пономарев А.А. с соавт., 2000).

Гепатобластома

Редкая опухоль у детей независимо от пола, как редчайшее явление встречается у взрослых. Установлена связь между опухолью и семейным аденоматозным полипозом толстой кишки (Ding S.F. et al., 1994; Green L.K. et al., 1989).

Карциносаркома печени

Очень редкая опухоль смешанного гистогенеза. Описано немногим более 200 наблюдений. У трети больных возникает на фоне цирроза печени. Фактором риска опухоли считается вирусный гепатит (Пономарев А.А. с соавт., 2000).

Тератома печени

Редчайшая опухоль у детей до 3 лет и у женщин, возможно, возникающая из производных 1, 2 или 3 дермального листка в эмбриональный период под воздействием тератогенных факторов (Пономарев А.А. с соавт., 2000).

Первичная эктопическая хорионкарцинома печени

Также редчайшая опухоль — чаще встречается у женщин, чем у мужчин.

Первичная меланома печени

Существование окончательно не доказано. Единичные наблюдения отмечены среди женщин со светлой кожей и волосами, то есть в группе риска развития меланомы кожи (Пономарев А.А. с соавт., 2000).

Первичная гипернефрома печени

Редчайшая злокачественная опухоль у детей и взрослых. Развивается из эктопических зачатков коры надпочечника в печень (Пономарев А.А. с соавт., 2000).

Очень редкие первичные эктопические эндокринноклеточные опухоли печени, например, G-клеточная аденома (гастринома), обусловливающая синдром Золлингера - Эллисона.

Молекулярно-генетические и биологические особенности ПРП

Протоонкоген K-ras кодирует белок с молекулярной массой 21 kD, который помогает передаче сигналов с рецепторов тирозинкиназы, что играет роль в функции роста клеток. В обычном состоянии белок ras проходит циклические изменения между неактивным состоянием, когда он связывает гуанозиндифосфат (ГДФ), и активным состоянием, когда он связывает гуанозинтрифосфат (ГТФ). Инактивация белка ras осуществляется путем гидролиза ГТФ в ГДФ под воздействием ГТФ-азы. Специфические мутации этого гена обусловливают блокирование ГТФ-азы, что переводит белок ras в активное состояние. Это событие приводит к неуправляемому росту клеток, поскольку блокируется активность ГТФ-азы. Мутации, активирующие белок k-ras, обнаружены в 21–100% изученных холангиокарцином. В большинстве случаев активация белка k-ras не коррелирует со стадией или исходом заболевания.

Протоонкоген c-erbB–2 кодирует белок, относящийся к семейству рецепторов эпидермального фактора роста. Рецепторы ErbB–2 обладают постоянной конститутивной активностью тирозинкиназы. Поэтому они функционируют даже в отсутствие лиганда — фактора роста, что ведет к неуправляемой клеточной пролиферации. В 55% случаев внутрипеченочных холангиокарцином обнаруживается патологическая активность гена c-erbB–2. Активность c-erbB–2 была выше у больных с метастазами в лимфоузлы и опухолями значительных размеров. При метастазах в лимфоузлы патологическая экспрессия белка c-erbB–2 отмечена у 80% больных раком внутрипеченочных желчных протоков (Hynes N.E., Stern D.F., 1994; Aishima S.I. et al., 2002).

Протоонкоген c-Met кодирует рецептор фактора роста гепатоцитов. Последний является тирозинкиназным рецептором и при связывании с ним фактора роста гепатоцитов усиливается клеточная пролиферация. Активность c-Met может увеличиваться при хромосомных перестройках и генной амплификации. При холангиоцеллюлярной карциноме экспрессия c-Met протоонкогена находится в обратно пропорциональной зависимости с размерами опухоли, периневральной инвазией, наличием метастазов в лимфоузлах. Выживаемость больных внутрипеченочной холангиокарциномой выше среди больных с экспрессией c-Met. Предполагается, что экспрессия c-Met протоонкогена играет определенную роль на ранних стадиях холангиоканцерогенеза (Bottaro D.P. et al., 1991; Aishima S.I. et al., 2002).

Протоонкогены c-myc и c-foc кодируют факторы ядерной транскрипции. Активация этих протоонкогенов связана с нарушением регуляции их экспрессии и приводит к неуправляемому росту клеток. В 94% случаев холангиокарцином имеются мутации гена c-myc, но не обнаруживается экспрессия c-foc (Curran T., Vogt P.K., 1992).

Протоонкоген mdm–2 кодирует протеин с молекулярной массой 90 kD, который связывается с фактором p53 и блокирует его функцию. Таким образом, продукт гена-супрессора опухолевого роста p53 может инактивироваться либо при мутациях самого гена, либо при избыточной экспрессии онкогена mdm–2.

Изменения гена-супрессора опухолевого роста p53 отмечены у 30–60% больных гепатоцеллюлярным раком. В гене p53 идентифицировано более 100 мутаций. Ген-супрессор p53 локализован в хромосоме 17p и кодирует ДНК-связывающий фактор транскрипции. Ген подавляет клеточную репликацию, индуцирует апоптоз. Предполагается, что экспрессируемый мутантным геном p53 белок связывается с белком х-гена вируса гепатита В. Это, в свою очередь, приводит к транслокации генов-супрессоров опухоли на хромосоме 17 гепатоцитов. Х-антиген вирусного гепатита В считается трансактиватором, повышающим скорость транскрипции онкогенов. Кроме этого, мутантный ген опухолевой супрессии p53 наиболее часто обнаруживается в странах с высокой заболеваемостью гепатоцеллюлярным раком, где концентрация афлатоксина В₁ в пищевых продуктах особенно велика. Считается, что афлатоксин В₁ необходим для мутаций в 249 кодоне гена p53. В канцерогенезе гепатоцеллюлярного рака мутации гена p53, по-видимому, являются поздним событием. Примерно в 70% случаев холангиокарцином также обнаруживается дефект экспрессии белка p53, либо за счет мутации гена p53, либо в связи с избыточной экспрессией продукта гена протоонкогена mdm–2 (Murakami Y. et al., 1991; Teramoto T. et al., 1994; Reevers M.E., De Matteo R.P., 2000).

Ген-супрессор опухолевого роста APC (ген аденоматозно-полипозного рака) локализован в хромосоме 5q и кодирует цитоплазматический протеин с молекулярной массой 300 kD. Белок APC, по-видимому, принимает участие в регуляции транскрипции и модуляции внутриклеточной адгезии, обусловленной связыванием с бета-катенином. Утрата гетерозиготности для гена-супрессора APC обнаружена приблизительно в 16% случаев гепатоцеллюлярного рака и в 25% случаев внутрипеченочных холангиокарцином.

Ген-супрессор опухолевого роста p16 локализован в хромосоме 9p и кодирует протеин с молекулярной массой 16 kD. Продукт гена p16 угнетает клеточный цикл посредством ингибирования CDK4, циклинзависимой киназы. Мутации гена обнаружены у небольшой части больных гепатоцеллюлярным раком. Причем у некоторых из них не было цирроза печени. При холангиоцеллюлярном раке мутации гена p16 выявляются у половины больных.

Ген-супрессор опухолевого роста RB локализован в хромосоме 13q и кодирует протеин с молекулярной массой 105 kD. Играет центральную роль в нормальном функционировании клеточного цикла. При фосфорилировании белка RB происходит высвобождение и активирование фактора транскрипции E2F. Этот фактор способствует прогрессии клеточного цикла. Антиген SV40 T и белок вируса папилломы человека E7 также способны связывать и инактивировать белок RB. Утрата гетерозиготности для гена-супрессора RB встречается у половины больных гепатоцеллюлярным раком (Белохвостов А.С. и Румянцев А.Г., 2002; Reevers M.E., De Matteo R.P., 2000).

В результате цитогенетических исследований обнаружены следующие процентные показатели утраты гетерозиготности для разных хромосом (изменения других генов-супрессоров опухолевого роста) среди больных с гепатоцеллюлярным раком: 1p (30%), 4 (54%), 5q (37%), 8p (40%), 10q (25%), 11p (44%), 13q (49%), 16 (48%), 17p (54%), 22q (33%).

Повышенное образование пре-S-белка оболочки вируса гепатита В, по-видимому, является следствием интеграции вирусного генома в ДНК гепатоцитов, что, в свою очередь, индуцирует воспаление, регенерацию и развитие опухоли.

У 80% больных печеночноклеточным раком отмечена усиленная экспрессия трансформирующего фактора роста (TGF-alfa). TGF-alfa локализуется в тех же гепатоцитах, что и HBsAg, но отсутствует в опухолевых клетках (Hsia C.C. et al., 1992)

Белки тимидинфосфорилаза (у 38,8% больных холангиокарциномой) и тромбоспондин–1 (у 50% больных холангиокарциномой). Тимидинфосфорилаза (TP) играет важную роль в регуляции ангиогенеза — коррелирует с прогрессированием заболевания, метастазами, определяет плохой прогноз. Тромбоспондин–1 (TSP–1), напротив, коррелирует с менее выраженным ангиогенезом в опухоли, лучшим прогнозом (Aishima S.S. et al., 2002).

Патологическая анатомия и особенности клинического течения ПРП

Гистологически первичный рак печени и внутрипеченочных желчных протоков представлен следующими формами: гепатоцеллюлярный рак, холангиоцеллюлярный рак (рак, исходящий из эпителия внутрипеченочных желчных протоков), смешанный гепатохолангиоцеллюлярный рак, внутрипротоковая цистаденокарцинома, гепатобластома, недифференцированный рак. Первые три формы превалируют по частоте, а среди них гепатоцеллюлярная форма — абсолютно преобладает в структуре ПРП.

Гистологические варианты гепатоцеллюлярного рака: трабекулярный, псевдожелезистый (ацинарный), компактный, скиррозный, плеоморфный, светлоклеточный, фиброламеллярный (гепатоцеллюлярный рак с грубой коллагеновой стромой). Фиброламеллярный вариант гепатоцеллюлярного рака имеет свои особенности: составляет не более 7% всех случаев гепатоцеллюлярного рака, развивается в цирротически неизмененной печени у лиц моложе 40 лет, чаще поражает левую долю печени, часто выражена фиброзная строма опухоли, в опухолевых клетках много медьсодержащего белка и белка, связывающего витамин B₁₂, в крови может отмечаться повышенная концентрация нейротензина. АФП, напротив, не повышен. Ассоциируется с лучшим прогнозом (Петровичев Н.Н., Шабанов М.А., 1993; Шерлок Ш., Дули Дж., 1999).

Холангиоцеллюлярный рак — аденокарцинома внутрипеченочных желчных протоков — отмечается у 10% больных ПРП. Опухолевые клетки напоминают эпителий желчных протоков, иногда они образуют папиллярные структуры. Секреция желчи отсутствует. Гистологически опухоль не отличается от метастазов аденокарциномы в печень. Иммуноморфологическое исследование на кератин позволяет установить билиарное происхождение аденокарциномы. Опухоль наиболее часто встречается в регионах, эндемичных по описторхозу, редко сочетается с циррозом печени, характерна одинаковая заболеваемость среди мужчин и женщин, АФП в крови не повышен. В клинике часто доминирует механическая желтуха, что обусловлено развитием опухоли из эпителия крупных внутрипеченочных желчных протоков вблизи ворот печени (Петровичев Н.Н., Шабанов М.А., 1993; Шерлок Ш., Дули Дж., 1999).

Смешанный гепатохолангиоцеллюлярный рак содержит участки как гепатоцеллюлярного, так и холангиоцеллюлярного рака. Одновременно с этим в одном и том же участке опухоли можно обнаружить оба типа клеток или клетки переходного типа. В 29% случаев в опухолевых клетках обнаруживают АФП, в 52% случаев — кератиновые маркеры эпителия желчных протоков. Цирроз печени может отсутствовать (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999).

Цистаденокарцинома — кистозная опухоль, чаще локализуется в правой доле печени, содержит окрашенную желчью слизь. Гистологически кисты выстланы злокачественными эпителиальными клетками, образующими папиллярные структуры, содержат выраженную фиброзную строму (Шерлок Ш., Дули Д., 1999).

Гепатобластома развивается преимущественно у детей до 4-летнего возраста. Гистологическая структура опухоли отражает стадии эмбрионального развития печени. Микроскопически выделяют эпителиальный и смешанный варианты опухоли. Эпителиальный компонент опухоли представлен эмбриональными и фетальными клетками. Эмбриональные клетки расположены в виде пластов, они еще не синтезируют муцин, гликоген, желчные пигменты, липиды. Фетальные клетки — более зрелые, они напоминают гепатоциты и представлены темными и светлыми клетками. Светлые клетки являются наиболее зрелыми в функциональном отношении. Между трабекулами из эмбриональных и фетальных клеток встречаются очаги экстрамедуллярного кроветворения. В составе гепатобластомы смешанного типа наблюдаются островки примитивной мезенхимы. Макроскопически опухоль имеет дольчатое строение и пестрый вид за счет сосудистых полостей, зон кровоизлияний и некрозов. Цвет долек может варьировать от серовато-белого до зеленовато-коричневого. АФП повышен у 70–91 % больных. Опухоль синтезирует гонадотропин, что проявляется в виде ускоренного полового созревания (Петровичев Н.Н., Шабанов М.А., 1993; Gururangan S. et al., 1992).

Недифференцированный рак. Эпителиальная злокачественная опухоль, о гистогенезе которой в силу низкой дифференцировки клеток можно судить лишь ориентировочно (Петровичев Н.Н., Шабанов М.А., 1993).

Макроскопичеcкие формы ПРП

Массивная форма:

— простая — один крупный узел без метастазов;

— с сателлитами — один крупный узел с одним или более метастазами (сателлитами) вокруг.

Встречается в 10–43% случаев ПРП. Микроскопически гепатоцеллюлярный рак при массивной форме опухоли отмечается у 47,8%, холангиоцеллюлярный — у 45,7%, недифференцированный рак — у 6,5% больных.

Узловая форма — в печени 2 или больше опухолевых узлов, схожих по размерам. Могут быть мелкие узелки вокруг основных узлов, возможно слияние узлов в конгломерат.

Узловая макроскопическая форма наиболее характерна для ПРП, встречается в 52–84% случаев. Гепатоцеллюлярный микроскопический тип опухоли отмечается у 54,5% больных, холангиоцеллюлярный — у 39,4%, недифференцированный рак — у 6,1% больных узловой формой ПРП.

Диффузная форма — опухоль в виде неравномерной инфильтрации печени или множественные опухолевые узлы, с трудом дифференцирующиеся от узлов регенераторной гиперплазии печени.

Всегда поражены обе доли печени. Почти у половины больных сочетается с циррозом печени. Печень на разрезе имеет пятнистый вид и внешне не отличается от цирротической печени. Без гистологического исследования установить диагноз почти невозможно. Встречается у 3,9–19,6% больных ПРП. Гепатоцеллюлярный микроскопический тип опухоли отмечается у 66,7% больных, холангиоцеллюлярный — у 19%, недифференцированный — 14,3% больных (Колосов А.Е., Журавлев В.А., 2002).

Цвет опухоли, независимо от макроскопической формы, определяется содержанием в опухолевых клетках желчного пигмента (желто-зеленый и зеленый при наличии желчного пигмента в клетках), характером кровоснабжения опухоли, участков кровоизлияний, очагов некроза.

Консистенция опухоли: мягкоэластичная более характерна, плотная менее характерна и соответствует гепатоцеллюлярному раку с грубой коллагеновой стромой и холангиокарциномам. Очаги кровоизлияний и некрозов в опухоли также определяют более мягкую консистенцию образования.

Печеночноклеточная опухоль на ножке — чрезвычайная редкость, описаны единичные наблюдения. Чаще диагностируется высокодифференцированная инкапсулированная форма гепатоцеллюлярного рака в виде одного и более узлов желтоватого цвета, покрытых тонкой белесоватой капсулой.

Возможна инвазия сосудов и возникновение опухолевых тромбов ветвей воротной вены, включая тромбоз основного ствола воротной вены (в последнем случае — декомпенсация функций печени), печеночных вен и НПВ (синдром Бадда—Киари). Описываемое в литературе осложнение — спонтанный разрыв опухоли, по-видимому, крайне редкое явление.

Распространение ПРП

Происходит в результате непосредственного прорастания опухолью окружающих органов и тканей и путем метастазирования.

Гематогенный путь метастазирования (основной): чаще в печень, легкие, диафрагму; реже — в кости, надпочечники, почки, другие органы.

Лимфогенный путь метастазирования — в лимфоузлы ворот печени, гепатодуоденальной связки, панкреатодуоденальные, парааортальные л/у.

Имплантационный путь метастазирования — по париетальной и висцеральной брюшине.

По данным ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, внутриорганные метастазы отмечаются у 64% больных гепатоцеллюлярным раком и реже при холангиоцеллюлярном раке.

Клинические проявления ПРП

Клинические проявления ПРП многообразны и неспецифичны. Симптоматика зависит от выраженности заболевания печени, на фоне которого развился ПРП, распространенности опухоли, наличия осложнений ПРП и свидетельствует о запущенности заболевания, но не исключает возможность хирургического удаления опухоли. Все клинические классификации ПРП в большей или меньшей степени рассматривают синдромы и симптомы, практически малополезные для лечения пациента, так как указанные клинические проявления обусловлены или генерализацией заболевания, или опухолью значительных размеров на фоне цирроза печени, или выраженной дисфункцией печени.

Паранеопластические синдромы

Для 10–15% всех больных ПРП характерны паранеопластические синдромы: гипогликемия (у 30% больных ПРП в терминальной стадии), кожный зуд без желтухи, гинекомастии, атрофии яичек, гиперпаратиреоза, гипертиреоза, гиперкортицизма, гиперхолестеринемии, гипокалиемии, эритроцитоза, гиперкальциемии и остеопороза, гипертрофической остеоартропатии и др.

Гипогликемический синдром связан с нарушением инактивации инсулина в клетках печени, усиленным гликогенозом в опухолевых клетках, секрецией опухолью веществ, стимулирующих бета-клетки поджелудочной железы. К сожалению, в диагностике ПРП роль паранеопластических проявлений невелика.

Клиническая классификация ПРП (Шапкин В.С., 1970)

1) типичный рак;

2) цирроз-рак;

3) осложненный рак;

4) “маскированный”, или метастатический рак;

5) бессимптомный, или скрыто протекающий ПРП.

Указанная классификация в основном касается больных ПРП в странах, не эндемичных по вирусному гепатиту В, то есть, пациентов с более или менее длительным анамнезом предсуществующего диффузного неопухолевого поражения печени, например, цирроза.

1) Клиническая картина “типичного” ПРП в значительной степени слагается из общих симптомов: нарастающая слабость, ухудшение аппетита, похудание, изменение вкусовых ощущений. Указанные общие симптомы практически неотличимы от таковых при циррозе печени без ПРП. Позднее присоединяются тошнота, рвота, субфебрильная или умеренно высокая лихорадка. Чувство тяжести в области печени нарастает и приобретает характер постоянной тупой боли. Отмечается гепатомегалия. Пальпируемая при этом в 58–93% случаев опухоль чаще всего заставляет пациента обратиться к врачу. Спленомегалия обусловлена или циррозом печени и развитием печеночной портальной гипертензии, или нарушением портального кровообращения, вызванным сдавлением опухолью ветвей воротной вены. Отмечается у 10–39% больных ПРП. Желтуха при ПРП всегда носит холестатический характер и либо свидетельствует о прогрессировании гепатита-цирроза (у 2/3 больных ПРП), либо обусловлена опухолевым стенозом крупных желчных протоков в воротах печени. Асцит отмечается у 19–40% больных и свидетельствует о нарушении портального кровообращения (сдавление, тромбоз воротной вены), постсинусоидальном блоке лимфо- и кровообращения в печени при прогрессировании цирроза, опухолевой диссеминации по брюшине. Угнетение белково-синтетической функции печени усугубляет отечно-асцитический синдром. Лихорадка у 13–38% больных ПРП, как правило, резистентна к антибиотикам и носит различный характер: от длительной и постоянной на уровне небольших колебаний в диапазоне субфебрильных и умеренно высоких цифр до перемежающейся с суточными колебаниями 1 °C и выше (febris remittens). Происхождение ее до конца не ясно.

2) Цирроз-рак. У больного всегда имеется длительный анамнез цирроза печени. Развивается диффузная форма первичного рака печени. О развитии ПРП свидетельствует ухудшение состояния больного с преобладанием общих симптомов. Хотя интенсивность болей в области печени также увеличивается. При этом опухоль не пальпируется, печень не увеличена. Тяжесть состояния резко усугубляется повторяющимися желудочно-пищеводными кровотечениями, асцит перестает купироваться лекарственной терапией.

3) Осложненный рак печени. Данную клиническую форму ПРП принято выделять, когда заболевание, протекающее бессимптомно или субклинически, сразу проявляется осложнениями. Тромбоз воротной вены и ее ветвей, печеночных артерий, тромбоз печеночных вен и НПВ (синдром Бадди - Киари) с развитием острой печеночной недостаточности, распад опухоли с разрывом печени и внутрибрюшным кровотечением, формирование артерио-портальных шунтов, развитие механической желтухи, желчных свищей, гемобилии, формирование внутрипеченочных абсцессов.

4) “Маскированный” рак печени. Симптомокомплекс, обусловленный внепеченочными метастазами ПРП. Подразумевают клинические формы ПРП, симптоматика которых обусловлена не первичной опухолью, а метастазами. При метастазах в легкие — легочная форма, при метастазах в головной мозг — мозговая форма, при поражении метастазами костей — костная форма и др.

5) Бессимптомный, или скрыто протекающий ПРП. Выявляется случайно при лапаротомии не по поводу ПРП, во время аутопсии без прижизненного диагноза ПРП, при патолого-анатомическом исследовании печени, удаленной во время трансплантации по поводу неопухолевого поражения печени. Именно в этой клинической группе опухоль печени может оказаться небольших размеров, менее 3 см в наибольшем измерении.

Средняя продолжительность жизни после начала клинических проявлений заболевания без лечения — 4,3–6 мес. Есть данные, указывающие на разную скорость роста и прогрессирования гепатоцеллюлярного рака в разных странах. В странах, не эндемичных по вирусному гепатиту В, время удвоения массы опухоли составляет 6 мес, что выше, чем у коренных жителей в странах, эндемичных по вирусному гепатиту В.

Клинико-анатомическая классификация ПРП по TNM (5 редакция, 1997)

Критерий Т:

T₁ — солитарная опухоль до 2 см в наибольшем измерении без инвазии сосудов;

T₂ — солитарная опухоль до 2 см в наибольшем измерении с инвазией сосудов или множественные опухоли до 2 см без инвазии сосудов, ограниченные одной долей, или солитарная опухоль более 2 см без инвазии сосудов;

T₃ — солитарная опухоль более 2 см в наибольшем измерении с инвазией сосудов или множественные опухоли не более 2 см в наибольшем измерении с инвазией сосудов, ограниченные одной долей, или ограниченные одной долей множественные опухоли, любая из которых более 2 см с или без инвазии сосудов;

T₄ — множественные опухоли в обеих долях или опухоль, поражающая основную ветвь портальной или печеночной вены. Прорастание висцеральной брюшины.

Критерий N:

N₀ — лимфоузлы ворот печени и гепатодуоденальной связки не поражены;

N₁ — имеется поражение метастазами лимфоузлов ворот печени или гепатодуоденальной связки (при патологоанатомическом исследовании материала лимфаденэктомии (pN) должно быть исследовано не менее 3 лимфоузлов).

Критерий М:

M₀ — нет данных за наличие отдаленных метастазов;

M₁ — наличие отдаленных метастазов.

Группировка по стадиям приведена в таблице 2.

Таблица 2

Группировка по стадиям

Стадия I	T1	N0	M0
Стадия II	T2	N0	M0
Стадия IIIA	T3	N0	M0
Стадия IIIB	T1-3	N1	M0
Стадия IVA	T4	N0-1	M0
Стадия IVB	T1-4	N0-1	M1

Диагностика первичных злокачественных опухолей печени и внутрипеченочных желчных протоков

Только диагностика на доклинической стадии заболевания обусловливает хорошие результаты лечения.

Скрининг ПРП

Несовершенен. Основан на определении в крови обследуемых лиц в группах риска (см. ниже) один раз в 4–6 мес уровня АФП крови и, в случае повышения его концентрации, применении УЗИ печени. Практическая ценность скрининга ПРП в странах, эндемичных по вирусному гепатиту В, невелика, так как гепатоцеллюлярная карцинома там характеризуется чрезвычайно быстрым и агрессивным течением. Кроме того, в большинстве указанных стран проведение данного скрининга экономически невозможно. Напротив, в странах не эндемичных по вирусному гепатиту В, указанный скрининг ПРП может привести к доклиническому выявлению незапущенных форм рака печени, чему способствует возможность бесплатного определения АФП и выполнения УЗИ в группе риска.

АФП — гликопротеид, у большинства больных ПРП с опухолью больше 3 см концентрация маркера в сыворотке крови выше 20 нг/мл (20 мкг/л). Концентрация маркера прямо пропорциональна массе опухоли. Данный иммунохимический маркер имеет диагностическое значение при гепатоцеллюлярном, гепатохолангиоцеллюлярном раке и гепатобластоме. Холангиокарцинома, цистаденокарцинома, недифференцированный рак печени не сопровождаются повышением концентрации АФП в сыворотке крови. Специфичность теста ограничена ввиду повышения концентрации маркера у беременных женщин, у детей 1-го года жизни практически при любом заболевании, у больных гепатитом и циррозом печени, эмбриональными, герминогенными опухолями; редко — раком легкого, поджелудочной железы, толстой кишки.

Группы риска ПРП

В странах, эндемичных по вирусному гепатиту В, группа риска включает лиц мужского пола старше 40 лет — носителей поверхностного антигена (HBsAg) вирусного гепатита-В. В странах с низким и средним уровнем заболеваемости группа риска состоит из больных хроническими заболеваниями печени, включая лиц, положительных по анти-HCV.

Определение АФП пригодно для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы в указанных группах риска, особенно на фоне постоянно возрастающей активности ферментов — ЩФ, гамма-ГТ, АСТ, АЛТ (Dusheiko G.M., 1991, McMahon B.J., 1991, Белохвостов А.С., Румянцев А.Г., 2002).

Дополнительные (кроме АФП) маркеры, ассоциированные с первичным раком печени, используемые в диагностике заболевания и его мониторинге: дес-гамма-карбоксипротромбин, РЭА, карбогидратный антиген 19–9 (СА 19–9), ферритин, альфа1-L-фукосидаза, альфа1-антитрипсин, кислый альфа-гликопротеин. Все они, за исключением дес-гамма-карбоксипротромбина, менее специфичны, чем АФП.

Дес-гамма-карбоксипротромбин (дес-гамма-КПТ) — витамин К-зависимый предшественник протромбина, синтезируемый нормальными гепатоцитами и клетками гепатоцеллюлярного рака. Повышение уровня этого фактора до 100 нг/мл и более свидетельствует о возможном гепатоцеллюлярном раке. При доброкачественных заболеваниях печени концентрация этого маркера нормальная. Специфичность этого показателя выше, чем АФП, но чувствительность недостаточна при диагностике опухолей небольшого размера.

РЭА и СА 19–9 имеют большее значение в диагностике и мониторировании больных холангиоцеллюлярным раком, а также в выявлении больных метастатическим раком печени. Вместо СА 19–9 может быть использован другой карбогидратный опухолевоассоциированный антиген СА–50 (Dusheiko G.M., 1991).

При подозрении на опухоль печени природа и характер образования должны быть твердо установлены во время обследования. Динамическое наблюдение больного с целью уточнения природы образования (доброкачественное или злокачественное) на современном этапе недопустимо.

Ультразвуковое исследование

Достоинства УЗИ в гепатологии:

— возможность дифференцировать сóлидные образования и жидкостьсодержащие кисты, гемангиомы и злокачественные опухоли;

— выявление в опухоли зоны некроза.

Метод высокоинформативен в определении пораженной доли и сегментов печени, позволяет судить о состоянии ворот печени, инвазии опухоли в прилежащие к печени органы. Легко выявляются увеличенные лимфоузлы в гепатодуоденальной связке, панкреатодуоденальной зоне, асцит. Метод информативен в выявлении изменений внутрипеченочных трубчатых структур (нерасширенные желчные протоки вблизи ворот печени, а при их расширении — во всех сегментах органа; ветви воротной вены, печеночные вены).

Опухоль, отличающаяся по эхогенности от паренхимы печени, дифференцируется при УЗИ на современных аппаратах, начиная с размеров 2–3 мм.

Изоэхогенные с печенью образования дифференцируются по косвенным признакам при размерах не менее 1 см.

Узловая и массивная форма гепатоцеллюлярного рака чаще выглядит в виде гиперэхогенных узлов, реже — в виде гипоэхогенных узлов, плохо отграниченных от окружающей паренхимы. По периферии узла может иметься гипоэхогенный ободок. Холангиоцеллюлярный рак чаще локализуется в медиальных сегментах печени. В целом для различных вариантов ПРП характерна акустическая неоднородность. УЗИ можно осуществлять в различных плоскостях. Информативность метода возрастает, если применяется ЦДК. Для каждого из сосудов печени (воротная вена и ее ветви, печеночная артерия, печеночные вены) свойственен характерный допплеровский сигнал. Имеется возможность выявить аномалии сосудов, выявить опухолевую деформацию и обструкцию сосудов, определить скорость кровотока в сосуде, что важно при прорастании опухолью воротной вены и артериовенозных шунтах.

Эффективность оценки сосудов печени ухудшается при циррозе печени (достаточно сложно идентифицировать печеночную артерию и ее ветви).

Для решения этой задачи помимо ЦДК применяется УЗИ с эхоконтрастированием сосудов, чем проясняется сосудистая анатомия и взаимоотношение опухоли с афферентными и эфферентными сосудами печени.

Разработанная методика трехмерного УЗИ позволяет получить объемное изображение сосудистого дерева печени и расположенной в ней опухоли, а также дать объемные характеристики непораженной опухолью части печени, что чрезвычайно актуально при планировании хирургического лечения больного ПРП. К сожалению, при этом пока недостижим режим реального времени. Трехмерная ультразвуковая реконструкция опухоли печени облегчает восприятие УЗ-изображений клиницистами. По данным Зубарева А.В. с соавт. (2001), наиболее информативным методом в диагностике опухолей печени является эхоконтрастное исследование с волюметрической реконструкцией и оценкой изображения в отсроченную фазу.

Определенную роль в ультразвуковой диагностике ПРП играет разработанная ультразвуковая семиотика цирроза печени (узловатость печени, замедление кровотока в ветвях воротной вены и печеночных венах, наличие и распределение варикозно расширенных вен, изменение формы пульсовой волны в печеночных венах).

Комбинирование с тонкоигольной пункционной биопсией (ПБ) позволяет достоверно судить о морфологическом строении опухоли в печени.

Интраоперационное УЗИ позволяет выявить внутрипеченочные непальпируемые метастазы рака печени и опухолевые тромбы, идентифицировать опухолевые узлы менее 1 см при циррозе печени, уточнить внутрипеченочную сосудистую архитектуру.

Ограничения УЗИ в гепатологии:

— ослабление УЗ-пучка по мере нарастания толщины тканей между датчиком и исследуемым объектом;

— результаты чрезвычайно зависимы от квалификации исследователя и класса аппаратуры.

Изменения в ряде случаев не регистрируются у массивных и очень полных пациентов, при большом количестве газа в кишечнике, при глубоко расположенных образованиях, у больных с дренажами, во всех случаях, когда невозможен контакт датчика с кожей.

Учитывая относительную безвредность и невысокую стоимость УЗИ, метод является базовым в инструментальной диагностике первичных злокачественных опухолей печени и во многих случаях может заменить РКТ и МРТ. (Бацков С.С., 1998; Зубарев А.В. с соавт., 2001; Шотемор Ш.Ш., 2001).

Рентгеновская компьютерная томография

Информативным методом в диагностике опухолей печени является РКТ. Исследование следует проводить с контрастированием и без него (нативная РКТ). Для получения необходимого градиента концентрации рентгеноконтрастного препарата осуществляется его быстрое введение с помощью автоматического шприца. Контрастное средство при этом перемещается по сосудистому руслу, длительно не смешиваясь с кровью (болюсное контрастирование).

Дефект накопления рентгеноконтрастного вещества в печени может выглядеть как участок нормальной плотности и, наоборот, после контрастирования могут выявляться невидимые очаги.

Чаще всего узлы гепатоцеллюлярной карциномы выглядят в виде очагов пониженной плотности. При холангиоцеллюлярном раке РКТ выявляет образование с низким коэффициентом поглощения. С помощью метода внутривенного “усиления” РКТ позволяет дифференцировать первичный рак печени от гемангиом, узлов регенераторной гиперплазии, метастазов опухолей внепеченочных локализаций.

Стандартная РКТ

Kегко выявляет жидкие, жировые, газовые включения, кальцинаты. Метод также информативен в топической диагностике опухолей печени — точно указываются пораженные сегменты печени. Тем не менее стандартная РКТ (нативная РКТ и РКТ с внутривенным контрастированием) в диагностике первичных злокачественных опухолей печени нечасто дополняет квалифицированно проведенное УЗИ. Очаги печени, гиподенсивные относительно нормальной печеночной ткани, теряются при РКТ на фоне жирового гепатоза за счет выравнивания их плотностей.

РКТ со спиральным сканированием

Выполняется на специальных томографах и позволяет получить изображение большого объема тканей и органов за одну дыхательную паузу. При автоматическом внутривенном введении рентгеноконтрастного препарата и проведении, таким образом, спиральной динамической РКТ с контрастированием возможности метода увеличиваются. При этом лучше визуализируются гиперваскулярные (гиперденсивные в артериальной фазе) опухоли печени, к которым относится гепатоцеллюлярная карцинома, гепатобластома, ангиосаркома и другие первичные злокачественные опухоли печени. Визуализируются и сосуды печени.

При нативной РКТ можно выявлять опухоли печени не менее 1 см в диаметре. При спиральной КТ с болюсным контрастированием возможно выявлять 50% очагов в печени размерами менее 1 см.

Спиральная динамическая РКТ с контрастированием

Используется сразу при затруднениях в выявлении тромбоза воротной вены и ее ветвей, печеночных вен при ПРП с помощью УЗИ. При этом можно получить трехмерное изображение и оценить взаимосвязь сосудов с опухолью печени.

Компьютерно-томографическая ангиография

Основана на выполнении РКТ с введением рентгеноконтрастного препарата в артериальные сосуды изучаемого органа или региона.

КТА печени осуществляется в виде:

— КТ-артериографии — введение рентгеноконтрастного препарата в печеночную артерию или чревный ствол (в последнем случае артериография дополняется возвратной портографией);

— КТ-портографии — введение контраста в верхнюю брыжеечную артерию и получение, таким образом, изображения воротной вены в возвратную фазу.

Методика КТА позволяет быстро и значительно (в 2,5–4 раза скорее и достигая 150–240 ед.Н.) увеличить плотность паренхимы печени, что, в свою очередь, позволяет легче обнаружить разницу в плотности опухоли и паренхимы печени, неодновременность их контрастирования, наличие гиперваскулярного ободка вокруг очага. По данным Г.Г. Кармазановского с соавт. (1997), КТА в 45,8% случаев выявляет в печени очаги, которые не были обнаружены при стандартной РКТ. Причем часть из них имела размеры менее 1 см. Йодолипол, введенный в печеночную артерию, относительно быстро выводится из здоровой ткани печени, но остается в опухолевой. Таким путем можно выявлять мелкие опухолевые узлы через 2 нед после контрастирования. Правда, похожие данные получены при исследовании других хорошо кровоснабжаемых образований (узловая гиперплазия), что снижает специфичность методики. По данным компьютерной рентгеновской артериопортографии для гепатоцеллюлярного рака печени характерно быстрое накопление контраста в артериальную фазу, длительное его пребывание в опухоли, снижение портального кровотока в опухоли. Холангиоцеллюлярный рак, менее кровоснабжаемый, локализуется, как правило, в центральных отделах печени. Цистаденокарцинома всегда имеет четкие характеристики кистозной опухоли. Гемангиосаркома печени по данным РКТ имеет резко негомогенную структуру, денситометрические характеристики от 0 до 60 ед.Н.

Недостатки РКТ:

— невозможно изображение в режиме реального времени;

— все еще велико время сканирования слоя;

— ориентация слоев сканирования печени ограничена только аксиальной плоскостью;

— артефакты от высокоплотных образований и включений;

— лучевая нагрузка на больного;

— высокая стоимость исследования.

КТА — высокочувствительная, но недостаточно специфичная в диагностике опухолей печени методика. Кроме того, в решении диагностической задачи определения сосудистой анатомии печени и обнаружения патологических, опухолевых, сосудов КТА уступает ангиографии (АГ) (Patten R.M. et al., 1993; Кармазановский Г.Г. с соавт., 1997; Шотемор Ш.Ш., 2001).

Магнитно-резонансная томография

МРТ в диагностике первичных злокачественных опухолей печени и внутрипеченочных желчных протоков включает:

— динамическую МРТ с внутривенным контрастированием;

— бесконтрастную магнитно-резонансную ангиографию (МРА);

— МРА с внутривенным контрастированием;

— трехмерные изображения.

Все это при отсутствии артефактов и возможности получения изображений в любой плоскости (мультипланарность) позволяет говорить о МРТ как “всеобъемлющем” методе визуализации второй очереди, т.е. методе исследования, выполняемом после УЗИ и вместо РКТ. МРТ не менее, чем РКТ, информативна в обнаружении внутрипеченочных отсевов опухоли, распространении опухоли на ворота печени, дифференциальной диагностике рака и хорошо васкуляризированных доброкачественных образований печени (узловая гиперплазия, аденома, гемангиома). Гепатоцеллюлярный рак на Т1-взвешенных изображениях имеет вид образования нормальной плотности, окаймленного ободком пониженной интенсивности. Т2-взвешенные изображения отчетливо выявляют различия в плотности нормальной ткани печени и опухоли, а также прорастание опухолью сосудов. В/в введение йодсодержащего (соль гадолиния) или магнийсодержащего контрастного вещества повышает эффективность выявления гепатоцеллюлярного рака. При холангиоцеллюлярном раке на МР-томограммах отмечается плотное “обхватывание” аваскулярной опухоли сосудами. Для ангиосарком характерно выявление множественных очагов, окруженных ободком с низкой интенсивностью сигнала. На Т2-взвешенных томограммах эти ободки выглядят яркими.

Преимуществами бесконтрастной МРА перед АГ являются полная неинвазивность и отсутствие радиационного воздействия.

В диагностике опухолей печени бесконтрастная и контрастная МРА по своей информативности не уступает АГ.

Недостатками МРТ являются (Шотемор Ш.Ш., 2001; Березин С.М. с соавт., 2001):

— на МРТ не удается устранить дыхательные артефакты;

— наличие кардиостимулятора или магнитных материалов в организме больного исключает применение МРТ;

— МРТ в 2 раза дороже РКТ и в 6 раз дороже УЗИ;

— пока не установлены преимущества МРА перед АГ в определении сосудистой анатомии печени и выявлении патологических, измененных опухолью сосудов.

Томография с меченными ^99mTc эритроцитами

При опухолях печени сосудистой природы однофазная эмиссионная КТ с меченными ^99mTc эритроцитами выявляет длительное сохранение радиоактивности над опухолью, обусловленное задержкой в ней крови. Необходимость в однофазной эмиссионной компьютерной томографии с меченными ^99mTc эритроцитами возникает при дифференциальной диагноcтике между образованием сосудистой природы и хорошо кровоснабжаемой опухолью несосудистого происхождения.

Ограничения методики:

— сосудистые опухоли диаметром менее 2 см и расположенные в области ворот печени достоверно не дифференцируются от сосудов;

— дифференциальные диагностические признаки гемангиомы, гемангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы не установлены.

ПЭТ (позитронная эмиссионная томография)

Диагностические возможности метода в гепатологии активно изучаются. Считается, что ПЭТ — высокоинформативный метод дифференциальной диагностики образований печени опухолевой и неопухолевой природы, определения распространенности злокачественных опухолей. Предполагается высокая чувствительность и специфичность метода.

ПБ с визуализацией

Пункционная биопсия — метод морфологической диагностики опухолей печени. Осуществляется под контролем УЗИ, РКТ, лапароскопии. Может выполняться неоднократно, в т.ч. в амбулаторных условиях. Осложнениями практически не сопровождается.

Используются иглы длиной 10–15 см с наружным диаметром 0,7–1,2 мм (калибр 22–18 G). Конец иглы может иметь сложную конфигурацию, способствующую “взятию” материала. Значение пункции возрастает при нерезектабельности процесса.

Цитологическое исследование материала, полученного путем тонкоигольной аспирационной цитобиопсии

При высокодифференцированном гепатоцеллюлярном раке может не подтвердить диагноз, поскольку цитоморфологические признаки умеренной и выраженной дисплазии гепатоцитов, полученных из узла регенераторной гиперплазии, и клеток высокодифференцированной гепатоцеллюлярной карциномы схожи. Также трудно дифференцировать цитологические данные, полученные путем пункционной цитобиопсии холангиоцеллюлярного рака и метастазов в печень аденокарциномы органов пищеварения. Иммуноцитохимическое исследование с антителами к цитокератинам поможет в установлении холангиогенной природы опухоли — положительная реакция на цитокератин при холангиоцеллюлярном раке у 90% больных.

АГ

Ангиография — рентгенологическое исследование сосудов печени, высокоинформативное в установлении природы, характера опухоли печени, распространенности процесса внутри и вне печени. Метод позволяет довольно точно предположить гистогенез высококровоснабжаемых опухолей печени. Четкая визуализация печеночных артерий во время целиакографии, воротной вены и ее основных ветвей при возвратной сплено-(мезентерико)портографии, НПВ при нижней каваграфии — дают пока незаменимую информацию о сосудистой анатомии печени, об интактности или вовлеченности ворот печени. Метод позволяет достоверно судить о резектабельности опухолевого процесса в печени. В случае выявления признаков нерезектабельности, может быть оставлен катетер в чревном стволе или печеночной артерии для проведения регионарного лекарственного лечения.

Гепатоцеллюлярный рак

Опухоль кровоснабжается из печеночной артерии. АГ особенно ценна для выявления малых опухолей (менее 2 см), которые превращаются из изоваскулярных в гиперваскулярные. Трудно дифференцируются узлы гиперплазии от гепатоцеллюлярного рака. Сосудистый рисунок при гепатоцеллюлярном раке имеет причудливый характер, отмечаются очаговые скопления контраста, растяжения и смещения сосудов. Встречаются артериовенозные шунты, через которые может ретроградно контрастироваться воротная вена.

Холангиоцеллюлярный рак

Выглядит как аваскулярное образование и отличить его от крупного солитарного метастаза аденокарциномы, расположенного в медиальных отделах печени, практически невозможно.

Ангиосаркома

При целиакографии выглядит как хорошо кровоснабжаемое образование.

Для гемангиомы печени — в отличие от гепатоцеллюлярного рака — характерно раннее капилярное пропитывание опухоли, при этом отсутствуют признаки грубой деформации и “изъеденности” сосудов, характерные для злокачественных опухолей.

Недостатки АГ:

— инвазивная и дорогостоящая диагностическая методика;

— невозможность предположить гистогенез аваскулярной опухоли печени на основании ангиограмм.

Диагностические задачи

Диагностические задачи при подозрении на злокачественную опухоль печени и внутрипеченочных желчных протоков можно разделить на 2 группы.

Диагностические задачи 1 группы

Решение этих задач позволяет ответить на вопросы: имеется ли в печени опухоль, требующая хирургического лечения, и удалима ли опухоль печени:

1. Есть ли очаговые изменения в печени?

2. Являются ли выявленные изменения опухолевыми?

3. Какова природа (злокачественная, доброкачественная) и характер (первичный, метастатический) опухолевого поражения печени?

4. Какова морфологическая структура образования?

5. Какова локализация опухоли: долевая, сегментарная?

6. Имеется ли поражение глиссоновых и кавальных ворот печени?

7. Есть ли инвазия опухоли в окружающие печень структуры и органы?

8. Каково состояние лимфоузлов гепатодуоденальной связки, панкреатодуоденальных групп и др. лимфоузлов брюшной полости?

9. Имеется ли асцит и отдаленные метастазы?

10. Какова сосудистая архитектура печени?

Итак, после клинического осмотра, лабораторных анализов, рентгенографии легких выполняется основной (базовый) диагностический комплекс: УЗИ + РКТ + радиоиммунохимический анализ сыворотки крови (АФП, CA 19–9, РЭА). Вместо РКТ с неменьшим успехом может использоваться МРТ. Если иммунохимические маркеры отрицательны, а данные хотя бы одного из методов (УЗИ, РКТ) свидетельствуют о гемангиоме печени, целесообразно выполнение АГ. Допустима также эмиссионная КТ с меченными ^99m Tc эритроцитами. Пункционная биопсия в этом случае будет малоинформативна. Применение ПБ полностью оправдано, если при УЗИ, РКТ или МРТ гемангиома маловероятна, а иммунохимические тесты также отрицательны, или если эмиссионная КТ с меченными ^99m Tc эритроцитами указывает на образование несосудистой природы. Повышенная концентрация АФП при наличии опухоли печени и отсутствии клинико-анамнестических и инструментальных данных, указывающих на герминогенную или эмбриональную опухоль, с высокой вероятностью свидетельствует о гепатоцеллюлярном раке.

Выполнение базового диагностического комплекса, включающего методы неинвазивной визуализации, исследование крови на маркеры и пункционную цитобиопсию, почти всегда позволяет достоверно судить о морфологической структуре опухоли, ее размерах, долевой и сегментарной локализации, наличии асцита, распространенности на ворота печени, отсевах внутри печени, наличии опухолевых тромбов в ветвях воротной вены или печеночных венах, поражении лимфоузлов ворот печени и гепатодуоденальной связки, распространении опухоли на прилежащие к печени органы или отдаленных метастазах.

Ангиографическое исследование целесообразно в следующих случаях:

1) Базовый диагностический комплекс обнаружил злокачественную опухоль печени, резектабельность которой сомнений не вызывает. При этом возможна обширная резекция печени. Целесообразность ангиографии в этом случае диктуется необходимостью знания сосудистой анатомии печени.

2) Сомнительная резектабельность выявленной злокачественной опухоли печени: тромбоз воротной вены в области бифуркации, тромбоз НПВ в месте устьев печеночных вен, инвазия опухолью области глиссоновых и кавальных ворот печени.

Ангиографический метод с высокой достоверностью позволит судить об интактности или поражении сосудов глиссоновых или кавальных ворот печени. Ангиографическая оценка дорсальных отделов печеночных вен осуществляется в результате нижней каваграфии, ретроградной катетеризации устьев трех основных печеночных вен и их контрастирования.

3) При нерезектабельной опухоли печени, когда планируется транскатетерное внутрисосудистое лечение больного.

4) В случаях сомнений в природе и характере объемного образования печени, несмотря на выполненный базовый клинико-лабораторный и инструментальный диагностический комплекс. АГ при этом может дать ценную информацию о природе, характере опухоли и даже с высокой вероятностью может предположить гистогенез первичной злокачественной опухоли печени. Особенно, если выявленная опухоль имеет хорошее кровоснабжение.

При выполнении представленного диагностического алгоритма обследования больного в большинстве случаев удается ответить на вопросы:

Есть ли в печени опухоль, требующая хирургического лечения?

Удалима ли опухоль печени?

Если опухоль представляется удалимой, то важнейшим является решение диагностических задач 2 группы.

Диагностические задачи 2 группы

Призваны дать ответ на следующие вопросы:

1) Каково функциональное состояние непораженной опухолью паренхимы печени?

2) Каково функциональное состояние кардио-респираторной и мочевыделительной систем, свертывающей системы крови пациента?

Рисунок 1. Б-й Х., 46 лет. Первичный гепатоцеллюлярный рак печени, узловая форма, опухолевый тромб в воротной вене (указан стрелками):

а — целиакография, капиллярная фаза; б — верхняя мезентерикография, венозная фаза, тромб и блок воротной вены; в — МРТ, поперечный срез (тромб и блок воротной вены); г — МРТ, продольный срез (тромб и блок воротной вены).

В дальнейшем выполнена правосторонняя гемигепатэктомия, удаление опухолевого тромба из воротной вены» рT₄N₀M₀

Методы оценки функционального состояния печени

Исследование функций печени необходимо для диагностики заболеваний и оценки тяжести поражения печени, для определения прогноза заболевания и возможности компенсации функций печени в период лечения и после него, в т.ч. после резекций печени и трансплантации органа, для осуществления контроля за эффективностью лечения.

Основные биохимические показатели крови

Билирубин

Повышение уровня билирубина в сыворотке подтверждает наличие желтухи. Повышение билирубина преимущественно за счет неконьюгированной фракции характерно для гемолитической и паренхиматозной желтухи, наследственных заболеваний печени с нарушением коньюгации билирубина (синдром Жильбера, синдром Криглера-Найяра и др.). Повышение билирубина сыворотки за счет преимущественно коньюгированной фракции характерно для холестаза, наследственных заболеваний печени с нарушением экскреции коньюгированного билирубина в желчные капилляры (синдромы Дубина-Джонса, Ротора и др.).

Определение сывороточных ферментов

Щелочная фосфатаза (ЩФ)

Повышается при холестазе и в меньшей степени при первичном поражении гепатоцитов.

Гамма-глутамилтранспептидаза (гамма-ГТ)

Активность возрастает при холестатическом и паренхиматозном поражении печени. При холестазе гамма-ГТ повышается параллельно с щелочной фосфатазой. При метастатическом поражении печени гамма-ГТ повышается чаще, чем щелочная фосфатаза.

Трансаминазы

Аспартатаминотрансфераза (митохондриальный фермент) (АсАТ)

Активность АсАТ повышается при любом остром повреждении паренхимы печени и других тканей и органов (скелетная мускулатура, миокард, почки).

Аланинаминотрансфераза (цитоплазматический фермент) (АлАТ)

Поскольку АлАТ в гепатоцитах значительно больше, чем в клетках других органов, его повышение более специфично для заболеваний печени.

Лактатдегидрогеназа (ЛДГ)

Малочувствительный показатель поражения печени. Значительное повышение активности ЛДГ отмечается при опухолевом поражении печени.

Другие показатели

Альбумин (37–52 г/л)

Снижение концентрации может свидетельствовать о снижении белковосинтетической функции печени.

Фибриноген (2–6 г/л)

Белок острой фазы. Концентрация возрастает при остром поражении печени. При хронических заболеваниях печени различной этиологии концентрация в крови снижается.

Протромбиновое время (11–15 с)

Возрастает при диффузных поражениях печени различной этиологии.

Альфа2-глобулин (6–10 г/л), бета-глобулин (7–11 г/л), гамма-глобулин (8–16 г/л)

Концентрация возрастает при различных поражениях печени, в т.ч. холестазе. Кореллируют с липопротеинами крови.

Мочевина (2,5–7,5 ммоль/л)

Снижение концентрации свидетельствует об угнетении образования мочевины в гепатоцитах из аминокислот.

Аминокислоты

Концентрация возрастает при всех заболеваниях печени, особенно характерно повышение концентрации метионина (>40 мкмоль/л), фенилаланина (>109 мкмоль/л), тирозина (>72 мкмоль/л).

Желчные кислоты (суммарно — 2,5–6,8 мкмоль/л).

Концентрация возрастает после приема пищи при различных поражениях печени. Высокочувствительный метод подтверждает поражение печени, позволяет оценить ее выделительную функцию и наличие порто-системного шунтирования крови.

Глюкоза (3,8–5,8 ммоль/л)

При фульминантном некрозе печени содержание глюкозы снижается. При хронических диффузных заболеваниях печени нарушается толерантность к глюкозе.

Галактоза (2,2–3,3 ммоль/л)

Тест толерантности — определение через 60 мин в сыворотке после приема 40 г в 250 мл воды.

При хронических диффузных заболеваниях печени концентрация возрастает.

Иммунохимические тесты сыворотки крови

АФП (≤ 10 мкг/л)

Повышение в крови может свидетельствовать о гепатоцеллюлярном раке, хроническом гепатите и циррозе печени.

Иммуноглобулины классов G, M, A

Концентрация повышается из-за угнетения секвестрации антигенов в звездчатых клетках печени и нарушения катаболизма иммунных комплексов в печени. Уровень существенно возрастает при гепатитах и циррозах разной этиологии.

Оценка печеночноклеточной функции при циррозе по Child-Pugh (1973) подразумевает три класса: А, В, С, определяемые по числу баллов (см. табл. 3).

Таблица 3

Оценка печеночноклеточной функции

Признак	Число баллов
	1	2	3
Асцит	нет	незначительный	выраженный
Энцефалопатия	нет	незначительная	выраженная
Билирубин, мкмоль/л	< 30	30–50	≥50
Альбумин, г/л	≥35	35–30	< 30
Протр. время, % от нормы	100–65	65–55	< 55

Класс А — 5–6 баллов; класс В — 7–9 баллов; класс С — 10 и более баллов.

Количественное исследование функции печени. Функциональные печеночные пробы

Практически значимыми являются две функциональные печеночные пробы.

Проба с индоцианином зеленым

Индоцианин зеленый удаляется из сосудистого русла только печенью в неконьюгированном виде. Клиренс индоцианина зеленого менее 0,4 мг/кг/мин даже после экономных резекций печени ассоциируется с достоверно более высокой частотой острой печеночной недостаточности в послеоперационном периоде. Для больных, которым планируются обширные резекции печени, этот показатель должен быть не менее 1,0 мг/кг/мин. При удалении значительного объема непораженной опухолью печени этот показатель умножается на числовое (в %) выражение этого объема. Метод эффективный, безопасный, но дорогой.

Исследование поглотительно-выделительной функции печени с помощью меченного радиоактивным технецием Brom Mesida

Функциональное состояние печени оценивается в цифровом выражении. Каждому цифровому уровню соответствует процент сохраненного функционального резерва печени.

Помимо вышеуказанных, в практике применяются и другие методы количественного исследования функции печени: дыхательная проба с аминопирином, проба с лидокаином, проба с антипирином, бромсульфалеиновая проба.

Функциональные тесты при ПРП столь существенны, что преимущественно на их основе разработана классификация гепатоцеллюлярного рака (Okuda K. et al., 1984). Рассматриваемые в классификации признаки: асцит, объем опухоли более 50% печени, альбумин сыворотки крови меньше 30 г/л, общий билирубин сыворотки крови больше 30 мкмоль/л.

Классификация гепатоцеллюлярного рака по K. Okuda:

I стадия — указанные признаки отсутствуют;

II стадия — не более 2 признаков;

III стадия — имеются все 4 признака.

Абсолютно точных функциональных тестов переносимости резекции печени нет. В практике является достаточным сочетание:

1) базовые биохимические показатели + система критериев Child-Pugh;

2) базовые биохимические показатели + один из методов количественной оценки функции печени (например, проба с индоцианином зеленым).

По показаниям, наряду с оценкой функционального состояния паренхимы печени, проводится изучение функционального состояния миокарда (ЭКГ, ЭхоКГ, велоэргометрия), функции внешнего дыхания (спирометрия, бодиплетизмография, оценка эффективности альвеолярной вентиляции и диффузионной способности легких, КОС крови), почек и мочевыводящих путей (изучение клиренса креатинина, радиоизотопное исследование секреторно-экскреторной функции почек, экскреторная урография), свертывающей системы крови (коагулограмма) а также исследование крови больного на вирусы гепатитов B, C и др.

В результате решения указанных выше диагностических задач с высокой степенью вероятности можно судить, во-первых, о резектабельности опухоли, а, во-вторых, — о переносимости лечения.

Лечение и прогноз у больных первичными злокачественными опухолями печени и внутрипеченочных желчных протоков

Классификация методов и видов лечения больных опухолями печени

I. Хирургическое лечение:

1) резекция печени;

2) гепатэктомия с ортотопической алло(ауто-)трансплантацией печени.

II. Локальное аблативное и циторедуктивное лечение:

1) радиочастотная термодеструкция опухоли;

2) криодеструкция опухоли;

3) микроволновая фокусная деструкция опухоли;

4) ультразвуковая фокусная деструкция опухоли;

5) лазерная фокусная деструкция опухоли;

6) деструкция опухоли печени путем введения в опухоль этанола, уксусной кислоты, цитостатиков, радиоактивных изотопов;

7) другие виды локального циторедуктивного лечения;

8) сочетанное локальное циторедуктивное лечение.

III. Внутрисосудистое чрескатетерное (рентгеноэндоваскулярное) лечение:

1) эмболизация печеночной артерии (ЭПА);

2) химиоэмболизация печеночной артерии (ХЭПА);

3) масляная химиоэмболизация печеночной артерии (МХЭПА);

4) артерио-портальная химиоэмболизация;

5) химиоинфузия в печеночную артерию;

6) химиотерапия в воротную вену;

7) регионарная радиотерапия;

8) сочетанное внутрисосудистое чрескатетерное лечение.

IV. Системное лекарственное лечение:

1) цитостатическая химиотерапия;

2) иммунотерапия;

3) гормональное лечение;

4) биотерапия (генная терапия, противоопухолевая вакцинотерапия);

5) сочетанное лекарственное лечение.

V. Комбинированное лечение:

1) резекция печени с внутрисосудистым чрескатетерным лечением;

2) резекция печени с локальным аблативным и циторедуктивным лечением;

3) резекция печени с системным лекарственным лечением;

4) резекция печени с внутрисосудистым чрескатетерным и системным противоопухолевым лечением;

5) локальное циторедуктивное лечение с внутрисосудистым чрескатетерным лечением;

6) локальное циторедуктивное лечение с чрескатетерным и системным противоопухолевым лекарственным лечением;

7) другие виды комбинированного лечения.

Хирургическая анатомия печени

В основе хирургической анатомии печени лежит деление органа по афферентной (портальной, глиссоновой) и эфферентной (кавальной) сосудистым системам. Афферентная (портальная) сосудистая система состоит из сосудов воротной вены и собственной печеночной артерии. Вместе с печеночными протоками они составляют триады Глиссона. В основе деления печени на сегменты лежит определенное распределение в ней триад Глиссона. Именно портальная классификация сегментов и отделов печени наилучшим образом отвечает требованиям хирургии печени. Общепризнана анатомо-хирургическая номенклатура сегментов и отделов печени, разработанная Couinaud C. (1957) и Шапкиным В.С. (1967). Согласно портальной классификации, в печени выделяют 4 основные портальные фиссуры, то есть границы в печени, разделяющие автономные бассейны (в норме без сосудистых анастомозов между этими бассейнами) портального и артериального кровоснабжения, а также желчеоттока (в норме также без анастомозов между протоками прилежащих сегментов и долей). Главная, или срединная, портальная щель, правая портальная щель, левая портальная щель, дорсальная портальная щель. Главной портальной фиссурой печень делится на правую и левую половины, которые имеют изолированные системы кровоснабжения и желчеоттока. Главная портальная фиссура на нижней поверхности печени проходит по середине ямки желчного пузыря у переднего края печени и через ямку НПВ сзади. Главная портальная фиссура в виде более или менее четко очерченной демаркационной линии на диафрагмальной поверхности печени бывает хорошо обозначена при перевязке правой или левой ветвей воротной вены и соответствующей ветви печеночной артерии. Условная линия, соответствующая главной портальной фиссуре, получила название линия Rex-Cantle, а условная плоскость, проведенная через эту линию по отношению к аксиальной (горизонтальной) плоскости, соответствующей висцеральной поверхности печени, наклонена влево к последней под углом 60–80°. Правая половина печени получает кровоснабжение по правой воротной вене, правой печеночной артерии. Желчь из правой половины печени дренируется по правому печеночному протоку. Левая половина печени кровоснабжается по левой воротной вене, левой печеночной артерии. Желчь из левой половины печени оттекает по левому печеночному протоку.

Правая воротная вена имеет длину до 3 см. Делится на правую парамедианную и правую латеральную вены. Правая парамедианная вена направляется кверху на 2–3 см, затем дугообразно изгибается кзади и заканчивается 3–5 концевыми ветвями в VIII сегменте. От места ее изгиба кпереди отходят ветви, кровоснабжающие V сегмент печени. Правая латеральная вена, являясь второй основной ветвью правой воротной вены в виде сосуда длиной до 3–4 см, внутри печени разделяется на переднюю вену, кровоснабжающую VI сегмент печени, и заднюю вену, кровоснабжающую VII сегмент печени. Наиболее часто именно правая латеральная вена является продолжением правой воротной вены.

Правая воротная вена и две ее основные ветви чаще, чем левая воротная вена, подвержены вариациям. Основные атипичные варианты ветвления воротной вены:

— трифуркация (левая воротная вена, правая парамедианная и правая латеральная вена отходят самостоятельными стволами от воротной вены);

— квадрифуркация (левая воротная вена, правая парамедианная, правая латеральная вена и дополнительная вена, кровоснабжающая IV сегмент, самостоятельно отходят от воротной вены);

— проксимальное смещение правой латеральной вены (правая латеральная вена отходит от основного ствола воротной вены ниже ее бифуркации на правую и левую воротную вену);

— транспозиция правой парамедианной вены справа налево (правая парамедианная вена отходит от левой воротной вены в самом начале последней).

Иногда трудно дифференцировать проксимальное смещение правой латеральной вены и транспозицию правой парамедианной вены справа налево. Атипичным вариантом ветвления правой парамедианной вены является веерообразный (рассыпной) тип. В этом случае межсегментарную границу между V и VIII сегментами выявить практически невозможно. Правая латеральная вена также имеет атипичные варианты ветвления:

— правая латеральная вена отсутствует, а две сегментарные ветви правой латеральной доли печени отходят вместе с парамедианной веной от правой воротной вены, то есть имеется трифуркация правой воротной вены;

— вместо правой латеральной вены сегментарные и субсегментарные ветви правой латеральной доли веерообразно отходят от правой воротной вены в месте ответвления правой парамедианной вены;

— правая латеральная вена в виде дугообразной магистрали, от которой отходят многочисленные ветви к VI и VII сегментам печени.

Правая печеночная артерия направляется в правую сторону ворот печени и располагается между правой воротной веной сзади и правым печеночным протоком спереди. В области основания правой парамедианной вены правая печеночная артерия делится на правую парамедианную и правую латеральную ветви. Правая парамедианная артерия идет параллельно одноименной вене, располагаясь вдоль ее медиального (левого) края, в целом повторяя аналогичные изгибы вены. Передними ветвями кровоснабжает V сегмент, задними — VIII сегмент печени. Правая латеральная артерия огибает основание правой парамедианной вены спереди, реже сзади, отдает ветви к VI и VII сегментам печени и чаще всего повторяет ход одноименной вены и ее ветвей.

Атипичные варианты топографии ветвей правой печеночной артерии:

— правосторонняя артериальная трифуркация (правой печеночной артерии нет, имеется трифуркация собственной печеночной артерии на три самостоятельные ветви: левая долевая, правая парамедианная, правая латеральная);

— проксимальное смещение правой парамедианной артерии на собственную печеночную;

— двойная правая парамедианная артерия (с соответствующим удвоением сегментарных артерий V и VIII сегмента);

— атипичное самостоятельное отхождение VII сегментарной артерии (чаще от правой печеночной артерии);

— атипичное самостоятельное отхождение VI сегментарной артерии (чаще от правой печеночной артерии);

— проксимальное смещение VI сегментарной артерии на собственную печеночную артерию;

— самостоятельное отхождение ветвей к V и VIII сегментам от правой печеночной артерии.

Правый печеночный проток короткий, не более 2 см. Правый парамедианный печеночный проток отходит от правого печеночного протока кверху, ложится по медиальной стороне правой парамедианной вены и делится на сегментарные ветви (V и VIII сегментарные протоки). Правый латеральный проток огибает основание правой парамедианной вены сзади и разделяется на VI и VII сегментарные протоки, повторяя ход соответствующих вен.

Атипичные варианты топографии ветвей правого печеночного протока:

— проксимальное смещение правого парамедианного протока (правый парамедианный проток впадает в общий печеночный проток);

— V сегментарный проток впадает в пузырный проток;

— трифуркация общего печеночного протока (правый латеральный, правый парамедианный и левый печеночный протоки сливаются вместе в общий печеночный проток);

— транспозиция правого латерального протока справа налево (правый латеральный проток впадает в левый печеночный);

— проксимальное смещение VII сегментарного протока (последний впадает самостоятельно в правый печеночный проток);

— VI и II сегментарные протоки по отдельности впадают в правый печеночный проток.

Левая воротная вена длиной от 3 до 5 см идет в левую сторону и вступает в борозду круглой связки, где делится на левую парамедианную вену и левую латеральную вену. От левой воротной вены почти всегда отходят одна или несколько веточек к I сегменту печени. Левая парамедианная вена отходит от левой воротной вены под углом, близким к прямому, направляется кпереди и заканчивается слепым мешком, не доходя до переднего края печени 2–3 см. От левой парамедианной вены отходят ветви влево, к III сегменту печени (“латеральный рог” левой парамедианной вены), и вправо, к IV сегменту печени (“медиальный рог” левой парамедианной вены). Причем III сегмент чаще всего кровоснабжается одной основной ветвью левой парамедианной вены. Правые ветви левой парамедианной вены делятся на две группы: дорсальную (заднюю) и переднюю. На этом основании допустимо в IV сегменте выделять IVa (дорсальный, задний) и IVb (передний, собственно квадратная доля) сегменты. Левая латеральная вена ко II сегменту печени чаще всего отходит от левой воротной вены в месте ответвления от последней левой парамедианной вены. Левая латеральная вена — достаточно большой сосуд, она располагается почти параллельно заднему краю левой доли печени.

Дорсальная доля печени, или I сегмент, в типичных случаях получает кровоснабжение по нескольким веточкам, отходящим от левой воротной вены. Но возможно отхождение портальных ветвей ко всему I сегменту от воротной вены в месте ее бифуркации, правой воротной вены и других сосудов. Правая часть I сегмента часто кровоснабжается веточкой, отходящей от правой воротной вены, то есть дорсальная доля печени имеет смешанное кровоснабжение. На этом основании правомочно говорить о том, что дорсальная доля печени не может быть отнесена ни к левой, ни к правой половине печени.

Левая печеночная артерия, располагаясь кпереди от левой воротной вены и не доходя борозды круглой связки, отдает ветвь к IV сегменту печени, которая участвует в кровоснабжении IV сегмента вместе с ветвями правого, медиального “рога” левой парамедианной вены. Далее в типичных случаях левая печеночная артерия делится на две сегментарные артерии — к III сегменту и II сегменту соответственно, т.е. в левой полупечени со стороны ветвей левой печеночной артерии нет повторения хода ветвей левой воротной вены.

Атипичные варианты топографии ветвей левой печеночной артерии:

— левая печеночная артерия делится на три сегментарные артерии;

— левая печеночная артерия дает ветви ко II и III сегментам, а IV сегментарная артерия отходит от артериальных анастомозов в воротах печени между правой и левой печеночными артериями;

— IV сегментарная артерия самостоятельно отходит от собственной печеночной артерии;

— самостоятельное отхождение IV сегментарной артерии от правой печеночной артерии;

— II и III сегменты получают самостоятельное артериальное кровоснабжение из артерии в малом сальнике, например, из ветви левой желудочной артерии.

Левый печеночный проток заметно длиннее правого — от 1 до 4 см. Обычно в него впадает сзади проток I сегмента. Далее спереди в него впадает проток IV сегмента. Левый печеночный проток пересекает основание левой парамедианной вены сверху. Левее основания левой парамедианной вены левый печеночный проток собирает протоки II и III сегментов печени. В типичных случаях левого парамедианного протока нет, а есть отдельные протоки, дренирующие III и IV сегменты печени. При этом III сегментарный проток объединяется со II сегментарным.

Атипичные варианты топографии ветвей левого печеночного протока:

— трифуркация общего печеночного протока (левый печеночный проток, IV сегментарный печеночный проток и правый печеночный проток сливаются вместе);

— левый печеночный проток образуется от слияния в одном месте II, III и IV сегментарных протоков;

— левый печеночный проток образуется от слияния на одном уровне III и IV сегментарных протоков, а II сегментарный проток впадает в левый печеночный дистальнее, то есть ближе к общему печеночному протоку;

— существуют типы двойного левого печеночного протока.

Протоки I сегмента чаще всего смешанного происхождения и впадают в левый и правый печеночные протоки.

Внутри печени все три элемента глиссоновой системы (вена, артерия, проток) заключены в один фасциальный футляр.

Портальные фиссуры разделяют печень на 5 долей: правую латеральную, правую парамедианную, левую парамедианную, левую латеральную, дорсальную. Каждая доля включает автономные по сосудисто-секреторному снабжению сегменты печени. Правая латеральная доля состоит из 2 сегментов (VI и VII) и отделена от правой парамедианной доли правой портальной фиссурой; правая парамедианная доля включает 2 сегмента (V и VIII) и отделена от левой парамедианной доли срединной портальной фиссурой; левая парамедианная доля включает 2 сегмента (III и IV) и отделена от левой латеральной доли левой портальной фиссурой; левая латеральная доля состоит из одного II сегмента; дорсальная доля соответствует единственному I сегменту и отделена от остальной печени дорсальной фиссурой. Правая портальная щель при этом проходит между ветвями правой парамедианной и правой латеральной вен. Эта щель располагается очень косо и наклонена на нижнюю поверхность печени влево под углом 30–45°. Таким образом, правую половину органа составляют две доли (правая парамедианная, правая латеральная), или 4 сегмента: V, VI, VII, VIII. Левая половина состоит из трех долей, включая дорсальную, или 4 сегментов: I, II, III и IV. Причем I сегмент печени по особенностям портального кровоснабжения и желчного дренирования относительно автономен и к левой полупечени отнесен условно.

В анатомических классификациях, которых придерживаются хирурги США, Великобритании и Японии, под сегментами понимают портальные доли по Couinaud. Поэтому расширенная левосторонняя гемигепатэктомия в указанных странах называется левосторонней трисегментэктомией, поскольку при этой операции удаляются: II-й сегмент, или левая латеральная портальная доля; III и IV сегменты, или левая парамедианная портальная доля; V и VIII сегменты, или правая парамедиальная портальная доля. Расширенная правосторонняя гемигепатэктомия с удалением I сегмента печени иначе называется правосторонняя трисегментэктомия, поскольку при ней удаляются: правая латеральная доля (VI и VII сегменты) по портальной классификации Couinaud, или правый латеральный сегмент по англо-американо-японской терминологии; правая парамедианная доля (V и VIII сегменты), или правый парамедианный сегмент; I сегмент (дорсальная портальная доля печени) по классификации Couinaud и англо-американо-японской номенклатуре; IV сегмент (часть левой парамедианной доли), или соответствующий субсегмент по англо-американо-японской номенклатуре.

Эти номенклатурные несоответствия не противоречат портальной классификации деления печени по сегментам и просто должны учитываться практическими хирургами.

Деление печени по кавальной системе

Соответственно трем основным печеночным венам — правой, средней и левой, которые дренируют обособленные участки печени, — орган разделяется на 3 крупные доли: правую, среднюю, левую кавальные. Указанные доли разделены кавальными фиссурами, правой и левой. Дорсальная доля, или I сегмент печени, также может быть выделен в отдельную кавальную долю, поскольку дренируется собственными печеночными венами.

Правая кавальная щель идет от правого края НПВ к переднему краю печени.

Левая кавальная щель идет от левого края НПВ к переднему краю печени и имеет четкий ориентир на диафрагмальной поверхности печени в виде серповидной связки, вырезки круглой связки на переднем крае печени и в виде щели круглой и венозной связки на висцеральной поверхности печени.

Правая печеночная вена дренирует всю правую кавальную долю. Дорсальная часть вены расположена в правой портальной щели, то есть на границе правой латеральной и правой парамедианной портальной доли печени. В правую верхнюю печеночную вену на всем протяжении впадает множество ветвей, дренирующих кровь из VII, VI, латеральной части VIII и правой половины V сегментов. Указанные сегменты и их части составляют правую кавальную долю печени. Из правой полупечени могут впадать самостоятельно в НПВ другие, более мелкие печеночные вены: правая средняя, правая нижняя и др.

Средняя (срединная, сагиттальная) печеночная вена дренирует среднюю кавальную долю печени и расположена в проекции срединной портальной фиссуры. Средняя печеночная вена собирает кровь от всего IV сегмента, левой половины V и прилежащей части VIII сегмента печени.

Указанные отделы обеих парамедианных портальных долей печени и составляют среднюю кавальную долю печени. Как атипичный и крайне редкий вариант, IV сегмент может дренироваться самостоятельно одной веной, впадающей в среднюю печеночную вену, левую печеночную вену или в НПВ (в угол между средней и левой печеночными венами). Очень редко встречается еще одна вена, идущая спереди назад по левой кавальной фиссуре, — фиссуральная. Последняя может впадать в левую печеночную вену, в среднюю печеночную вену, в угол слияния этих двух вен. В фиссуральную вену впадают вены от IV сегмента и медиальных, правых, отделов III и II сегментов печени. Естественно, при классической левосторонней лобэктомии, или левосторонней кавальной лобэктомии, когда производится анатомическая резекция в объеме II и III сегментов печени, указанную фиссуральную вену необходимо сохранять. Левая печеночная вена в типичных случаях дренирует II и III сегменты печени, то есть левую кавальную долю печени.

Вены дорсальной доли (I сегмент) печени — в количестве от 1 до 6 — чаще всего впадают непосредственно в НПВ, реже — в среднюю печеночную вену или левую печеночную вену (Couinaud C., 1957; Шапкин В.С., 1967).

Хирургическое лечение больных злокачественными опухолями печени

Хирургический доступ

Резекции и трансплантация печени могут, по нашему мнению, быть выполнены любым из двух абдоминальных доступов: срединного и двухподреберного.

Срединная лапаротомия применима при резекциях печени любых объемов по поводу опухолей, локализующихся в левой половине органа.

Двухподреберный доступ обеспечивает резекции печени любых объемов при локализации опухоли в правой половине органа и трансплантации печени. Ранорасширители Сигала (РСК–10) существенно увеличивают операционное поле. В случае необходимости имеется модификация двухподреберного доступа по R.Y.Calne (“мерседес”) — рассечение передней брюшной стенки по средней линии вверх с обходом мечевидного отростка или его иссечением без стернотомии.

Оба доступа, являясь малотравматичными, обеспечивают адекватный доступ к глисоновым и кавальным воротам печени. Также можно использовать специальные ретракторы типа Rochard, позволяющие широко развести реберные дуги.

Трансдиафрагмальная торакотомия может потребоваться только при резекции вовлеченной в опухоль печени диафрагмы.

Все другие операционные доступы, их более 70, имеют лишь историческое значение.

Резекция печени

Все резекции печени по методу (принципу) выполнения подразделяются на 2 группы.

1) Типичные (анатомические) резекции, которые определяются удалением части печеночной паренхимы, производимым по анатомическим щелям в соответствии с топографией более или менее крупных сосудов и протоков внутри печени. Это — сегментэктомии, лобэктомии, гемигепатэктомии (гепатэктомии) (в соответствии с портальной классификацией сегментов печени по Couinaud C., 1957);

2) Атипичные резекции печени, которые состоят из удаления части паренхимы печени без учета анатомических щелей.

Анатомический метод резекции печени по поводу опухолей наиболее полно отвечает требованиям онкологического радикализма и функциональности операции.

Онкологический радикализм анатомической резекции печени определяется тем, что опухолевая диссеминация в печени происходит преимущественно в пределах половины органа, доли, сегмента, кровоснабжаемых строго определенной ветвью (соответствующего порядка) воротной вены и печеночной артерии, в бассейне которых локализована злокачественная опухоль. Поэтому радикальной будет та операция, при которой удаляется пораженная опухолью анатомическая часть органа. При локализации опухоли в правой латеральной доле печени — правосторонняя латеральная лобэктомия, при локализации в правой парамедианной доле — правосторонняя парамедианная лобэктомия. Но крайне важно учитывать инфильтративный тип роста злокачественной опухоли, при котором происходит распространение опухоли на прилежащие анатомические части (сегменты, доли). Так, правая портальная фиссура наклонена влево к горизонтальной поверхности печени под углом 30–45°. Поэтому чаще всего опухоли, локализованные в правой полупечени, поражают одновременно правую парамедианную и правую латеральную доли. Следовательно, даже при сравнительно небольших опухолях правой полупечени часто необходима анатомическая резекция органа с удалением опухоли в пределах всего бассейна правой воротной вены и правой печеночной артерии, то есть правосторонняя гемигепатэктомия. Такой принцип резекций печени — главное в профилактике печеночного рецидива заболевания.

Функциональность — это такое осуществление операции на печени, при котором максимально сохраняются функции оперированной печени и максимально предотвращаются возможные осложнения со стороны оперированного органа. Анатомический метод (принцип) резекций печени в наибольшей степени позволяет осуществить резекцию печени без перевязки сосудов и протоков, кровоснабжающих и дренирующих оставшиеся отделы печени, т.е. предотвратить лишение оставшихся участков печени кровоснабжения и дренажа в отводящие желчные протоки. Это, в свою очередь, обусловливает нормальное функционирование оставшейся части печени и не создает предпосылок для желчеистечения и формирования абсцессов в области оперированной печени. То есть анатомическая резекция печени — функционально наиболее выгодная операция.

Практически используемые анатомические по методу выполнения резекции печени по поводу злокачественных опухолей:

— правосторонняя гемигепатэктомия (удаление V, VI, VII, VIII сегментов);

— правосторонняя расширенная гемигепатэктомия (удаление V, VI, VII, VIII сегментов и IV сегмента);

— правосторонняя латеральная лобэктомия (удаление VI, VII сегментов, то есть правой портальной доли печени);

— левосторонняя гемигепатэктомия* (удаление II, III, IV сегментов);

— левосторонняя расширенная гемигепатэктомия (анатомическое удаление II, III, IV, V, VIII сегментов);

— левосторонняя кавальная лобэктомия (удаление II и III сегментов).

* Левосторонняя гемигепатэктомия может выполняться без удаления I сегмента печени — наиболее частый вариант операции, и с удалением I сегмента печени — значительно более редкий вариант операции

Другие типичные резекции печени довольно многочисленны. Практически можно удалить любой из восьми анатомических сегментов — изолированно или в сочетании со смежными.

Так, при опухоли, локализующейся в I сегменте печени, возможны:

— сегментэктомия I — изолированное удаление хвостатой доли печени (крайне редкое вмешательство);

— резекция I, II и III сегментов (резекция II и III сегмента в этом случае, как правило, нужна для доступа к I сегменту или бывает необходима при инвазии опухоли в левую кавальную долю печени).

Резекция IVb (см. выше) сегмента или всего IV сегмента. Исходя из положений описательной анатомии, эту операцию можно назвать квадратной лобэктомией, хотя это название практически не используется.

Кроме того, возможно удаление правой парамедианной доли печени (V и VIII сегменты) вместе с IV сегментом печени в анатомическом варианте.

В соответствии со способами выполнения типичные, анатомические по методу, резекции печени делятся на две концептуально противоположные по технике группы операций:

— воротный способ;

— фиссуральный способ.

Типичная (анатомичеcкая) резекция печени с предварительным “сосудистым контролем”. Воротный способ

Эта техника впервые подробно была описана Lortat-Jacob et al. (1952), в отечественной литературе — В.С. Шапкиным (1967) и В.А. Журавлевым (1986). Суть воротного способа анатомической резекции печени состоит в перевязке и пересечении соответствующей портальной ножки и печеночной вены до рассечения паренхимы. При выполнении правосторонней гемигепатэктомии операция начинается с перевязки и пересечения портальной ножки (правой воротной вены, правой печеночной артерии, правого печеночного протока) в глиссоновых воротах печени, продолжается перевязкой и пересечением правой печеночной вены вне паренхимы печени и заканчивается рассечением печеночной паренхимы по демаркационной линии, соответствующей срединной портальной фиссуре. Описанная техника имеет два преимущества:

1) первоначально произведенная перевязка трубчатых структур в глиссоновых воротах позволяет визуализировать пограничную линию между двумя половинами по изменению цвета (потемнению) лигированной половины;

2) хороший сосудистый контроль дает возможность уменьшения интраоперационной кровопотери.

Однако эта техника имеет свои недостатки: с одной стороны, риск случайного повреждения соседних структур при выделении воротной триады и печеночной вены; с другой — риск девитализации остающейся части печени из-за ошибочной перевязки элементов ворот печени (повышается ввиду относительно частых анатомических аномалий и вариаций).

Типичная (анатомическая) резекция печени с первичным рассечением паренхимы печени. Фиссуральный способ

Эта техника, широко применяемая до настоящего времени хирургами Вьетнама и Китая, впервые описана T.T. Tung в 1939 г. Гемигепатэктомия начинается с рассечения паренхимы печени вдоль главной (срединной) портальной щели. Воротные элементы, вначале — элементы глиссоновой триады, достигаются и перевязываются внутри печени. Пересечение печеночной вены производится в той же манере в конце процедуры выделения печени. Эта техника имеет то преимущество, что перевязка сосудов не зависит от анатомических вариаций сосудов и протоков ворот печени, так как подход к ним происходит над воротами по краю удаляемой части печени. К недостаткам метода следует отнести возможность массивной интраоперационной кровопотери из-за отсутствия предварительного сосудистого контроля. Поэтому T.T.Tung рекомендовал перед началом рассечения печени произвести пережатие сосудов в гепатодуоденальной связке на протяжении всей процедуры разделения паренхимы до завершения перевязки соответствующих вены и артерии в фиссуре. Фиссуральный способ анатомической резекции печени допустим при закрытом типе глиссоновых ворот или опухолевой инфильтрации ворот печени, хотя и в этих случаях чаще всего удается осуществить перевязку глиссоновой триады воротным способом.

Воротный способ анатомической резекции печени является оптимальным с точки зрения радикализма и профилактики осложнений операции. Тем не менее, на практике бывает иногда необходима комбинация двух вышеуказанных способов выполнения обширных анатомических резекций печени в случае невозможности превентивного лигирования правой или левой сосудисто-секреторных ножек в глиссоновых воротах печени. Фиссуральный способ резекции печени при этом осуществляется в передней части предполагаемой срединной портальной фиссуры и обеспечивает вначале доступ к глиссоновым воротам, где перевязывается соответствующая сосудисто-секреторная ножка удаляемой части печени. Далее обозначается демаркационная линия, соответствующая границе анатомических долей печени, по которой заканчивается разделение паренхимы печени с одновременным выделением и лигированием печеночных вен.

Этапы и наиболее часто используемая методика правосторонней гемигепатэктомии в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

I этап — выделение и лигирование элементов правой портальной триады в глиссоновых воротах печени. Этап начинается с выделения общей, собственной печеночной артерий, правой и левой печеночных артерий, общего желчного и общего печеночного протоков с отделением и смещением фасциально-клетчаточных футляров указанных сосудов и протоков в сторону печени и желчного пузыря. Фасциально-клетчаточные футляры содержат лимфатические узлы, лимфатические сосуды, нервные элементы, рыхлую соединительную ткань, которые, в свою очередь, могут содержать группы опухолевых клеток и метастазы. Диссекция соединительнотканных футляров осуществляется с помощью электрокоагуляции или ножницами. Пузырный проток выделяется, пересекается с предварительным лигированием у места впадения. Лигируется и пересекается пузырная артерия. Рассекается брюшина по левому краю тела желчного пузыря. Желчный пузырь с мобилизованной клетчаткой гепатодуоденальной связки частично отделяется от печени и смещается вправо, но не удаляется полностью. Правая печеночная артерия перевязывается и пересекается. При этом предварительно необходимо убедиться, что не нарушится артериальное кровоснабжение IV сегмента печени, поскольку артерия IV сегмента в ряде случаев отходит от правой печеночной артерии. Чаще всего правая печеночная артерия лежит кзади от общего печеночного протока. Перевязка правой печеночной артерии не сопровождается изменением цвета правой анатомической доли печени. Для большего удобства обработки воротной вены общий печеночный проток берется на турникет и смещается кпереди. Фасциальный футляр воротной вены в этом месте относительно плотно покрывает воротную вену, его необходимо рассечь вдоль правого латерального края вены и выделить вену с ее основными ветвями. Это лучше выполнить диссектором. Прежде чем перевязывать правую воротную вену, необходимо убедиться в анатомии и вариантах ветвления воротной вены. Вполне вероятные варианты — трифуркация воротной вены, проксимальное смещение правой латеральной вены, транспозиция правой парамедианной вены справа налево. По данным В.С. Шапкина (1967), трифуркация воротной вены встречается у 6,5% больных, проксимальное смещение правой латеральной вены — у 4,1% и транспозиция правой парамедианной вены справа налево — у 1,6% оперируемых пациентов. Важно учитывать небольшую протяженность правой воротной вены по сравнению с левой, часто — близкое к бифуркации воротной вены отхождение правой парамедианной вены. Успешная перевязка правой воротной вены приводит к появлению заметного различия в цвете между правой и левой половинами органа. Правая полупечень становится фиолетовой. Демаркационная граница между долями не бывает прямой, а имеет вид ломаной линии. Далее выделяется правый печеночный проток. Сделать это не всегда легко, так как бифуркация общего печеночного протока расположена наиболее близко к печени, как правило, наиболее высоко по сравнению с бифуркацией воротной вены и собственной печеночной артерией, и спереди покрыта плотной глиссоновой пластинкой. В.А. Журавлев (1986), например, для облегчения выделения правого печеночного протока предложил вводить в него зонд через культю пузырного протока. Важно учесть, что протоки I и IV сегментов могут впадать в области бифуркации общего печеночного протока. При недостаточно деликатном выделении правого печеночного протока возможно их повреждение и образование дефекта в общем печеночном протоке в месте бифуркации. Кроме того, правый парамедианный проток соединяется с правым латеральным достаточно близко к слиянию печеночных протоков. Обработку правого печеночного протока можно осуществить до лигирования правой воротной вены. Таким образом, I этап операции завершается лигированием и пересечением правой портальной триады в глиссоновых воротах печени.

II этап. Выделение и лигирование правых печеночных вен. Начинается с мобилизации правой анатомической половины печени. Для этого рассекаются правая треугольная связка, оба листка коронарной связки. Обнажается НПВ от места впадения почечных вен до диафрагмы, т.е. на протяжении ее подпеченочного, печеночного и поддиафрагмального отделов. Правый надпочечник без труда отделяется от задней поверхности печени, при этом центральную вену правого надпочечника необходимо сохранить. В результате мобилизации правой полупечени должен быть выделен поддиафрагмальный сегмент НПВ. После этого достаточно определенно можно судить об интактности кавальных ворот печени. Далее осуществляется последовательное выделение, перевязка и пересечение печеночных вен снизу вверх, для чего мобилизованная правая доля печени отводится ассистентом кпереди. Как правило, до обработки правой верхней печеночной вены бывает необходимо лигировать 2–4 вены меньшего диаметра. Ключевой момент этапа — обработка правой верхней печеночной вены. Это вена большого, 1–1,5 см, диаметра, имеет очень короткую внепеченочную часть, 0,5–1 см. Правая верхняя печеночная вена бывает плотно “одета” паравазальной соединительнотканной капсулой. Попытка рассечь эту капсулу по правой полуокружности вены может привести к повреждению последней. Поэтому делать это надо предельно деликатно. Попытка обработать вену сверху чаще сопровождается повреждением вены в области ее устья, поэтому безопаснее диссектором обойти вену снизу и перевязать ее. Пересекать лигированную правую верхнюю печеночную вену на данном этапе не обязательно, это можно сделать при фиссуральной диссекции печени в задней ее части. Естественно, при непересеченной правой верхней печеночной вене тракции удаляемой доли должны быть аккуратными, чтобы не произошел отрыв сосуда от НПВ.

При поражении кавальных ворот печени опухолью (инвазия НПВ, инвазия устья правой верхней печеночной вены, наличие опухолевых тромбов в НПВ) настоящий этап операции дополняется проведением провизорных лигатур или тесемок над и под пораженным участком НПВ. Верхний провизорный турникет на НПВ накладывается между диафрагмой и устьями печеночных вен, нижний турникет — между дорсальной долей печени и устьями почечных вен. Несмотря на завершенную обработку правой портальной триады в глиссоновых воротах печени, провизорный турникет накладывается и на гепатодуоденальную связку. Это создает условия для кратковременной, в течение 5–7 мин, работы на “сухой” печени при резекции НПВ и тромбэктомии из НПВ даже без обходных сосудистых шунтов. Если планируется резекция НПВ на большом протяжении или удаление опухоли в глиссоновых воротах печени, операция может быть выполнена in situ в условиях полной сосудистой изоляции печени с экстракорпоральными порто-кавальным и кава-кавальным шунтами.

III этап. Чреспеченочное отсечение правой анатомической половины печени. По демаркационной линии на верхней поверхности печени электрокоагулятором намечается линия резекции печени. На переднем крае и нижней поверхности печени эта линия проходит приблизительно по середине ямки желчного пузыря. Диссекция печени осуществляется последовательно спереди назад — лигируются все более или менее крупные правые ветви средней печеночной вены. На глубине 3–4 см от диафрагмальной поверхности печени в ее центральных отделах при аккуратной послойной диссекции печени по главной портальной фиссуре обнаруживаются правые более крупные ветви, формирующие основной ствол средней печеночной вены. Они выделяются и перевязываются. Диссекция паренхимы органа должна осуществляться таким образом, чтобы не повредить среднюю печеночную вену. По мере приближения к НПВ становится хорошо заметна ее правая полуокружность. Далее пересекается с дополнительным лигированием, если не была пересечена во время II этапа операции, правая верхняя печеночная вена. Дальнейшая диссекция паренхимы печени на этом уровне осуществляется от задних отделов печени к передним. При разделении паренхимы по срединной портальной фиссуре в области глиссоновых ворот печени важно точно выйти к месту лигированных и перевязанных сосудисто-секреторных элементов правой триады. Правая анатомическая половина печени удаляется.

Настоящий этап операции можно с успехом выполнять с помощью ультразвукового или струйного диссектора. Особенно тщательное выделение и обработка тем или иным способом правых ветвей средней печеночной вены в центральных отделах печени существенно сократит объем кровопотери.

IV этап. Обработка раневой поверхности оставшейся части печени может вовсе не потребоваться, если предшествующий этап выполнялся тщательно и последовательно. Чаще всего имеются кровоточащие участки в области отрыва мелких ветвей средней печеночной вены. Гемостаз достигается прошиванием отдельных участков паренхимы и даже стенки средней печеночной вены атравматичным нерассасывающимся шовным материалом, например, Prolen 4/0; 5/0. Капиллярное кровотечение из печени успешно останавливается аргоновой термокоагуляцией. При этом некротический струп на поверхности печени очень неглубокий. Возможна гепатизация раневой поверхности оставшейся части печени, но при этом не должно быть выраженной компрессии средней печеночной вены в области ее устья.

Область операции дренируется двумя пассивными дренажами, выведенными наружу через передне-боковую стенку живота справа.

Анатомическую резекцию печени любого объема (от сегментэктомии до расширенной гемигепатэктомии) возможно выполнить с предварительной обработкой сосудисто-секреторных элементов удаляемой части печени. В ряде случаев при сегментэктомии или лобэктомии обнаружить портальную ножку удаляемой части печени интрапаренхиматозно легче с помощью интраоперационного УЗИ.

Для профилактики возможной диссеменации опухоли в течение операции, когда совершается много манипуляций с опухолью до того, как несущий опухоль орган не отделен от сосудистого и лимфатического дренажа, разработана методика оперирования, называемая “no-touch surgery” (термин может быть переведен на русский язык как “бесконтактная хирургия”). Этот принцип заключается в пересечении питающих сосудов, дренирующих вен и дренирующих лимфатических протоков достаточно далеко от опухоли до того, как начнется мобилизация органа. При правосторонней гемигепатэктомии техника включает первоначальное рассечение правых воротных трубчатых структур, разделение печеночной паренхимы (используя ультразвуковой диссектор) по главной портальной щели, начиная от передней поверхности печени вглубь до НПВ; выделение, перевязку и пересечение правой печеночной вены и коротких печеночных вен. Последним этапом является мобилизация печени из окружающих структур. Методика призвана сократить частоту внепеченочночного метастазирования ПРП, в частности, — в легкие (Fan S.T. et al., 2000).

Заслуживает внимание методика резекции печени с предварительной транскатетерной внутриартериальной эмболизацией или химиоэмболизацией. Основная цель этой процедуры — добиться уменьшения размеров опухоли, иногда даже удается перевести опухоль из неоперабельного состояния в операбельное. Вторая цель — уменьшить интраоперационную кровопотерю. Это достигается благодаря снижению кровенаполнения опухоли печени и относительной гиперкоагуляции, развивающейся в первую неделю после внутриартериальной эмболизации. При химиоэмболизации операция производится в сроки от 3–4 нед до 3–4 мес. Если произведена только внутриартериальная эмболизация, операция может быть выполнена сразу после этой манипуляции. Осложнениями данной процедуры могут быть острый холецистит, панкреатит, плевро-пневмония, печеночная недостаточность. Вероятность острой печеночной недостаточности резко возрастает, если чрескатетерная внутриартериальная эмболизация правой или левой печеночной артерии осуществляется по поводу ПРП на фоне цирроза с клинико-лабораторными признаками печеночно-клеточной недостаточности класса B по Child-Pugh.

В последние годы применяется эмболизация основных ветвей портальной вены путем чрескожной чреспеченочной пункции и катетеризации соответствующей ветви воротной вены и введения окклюзирующего материала. Цели ее иные — путем почти полного отключения от портального кровообращения одной половины печени добиться гипертрофии другой. Необходимость этого возникает чаще всего при локализации опухоли в правой доле, когда предстоит обширная резекция типа расширенной правосторонней гемигепатэктомии, а объем левой доли небольшой, что представляет угрозу развития в послеопрерационном периоде острой печеночной недостаточности. Операция на печени производится через 4–6 нед после эмболизации, когда с помощью инструментального контроля будет установлено увеличение размеров левой доли. К этому времени неэмболизированная доля печени увеличивается в среднем на 50% от своего первоначального объема. Эмболизация ветви портальной вены — серьезная процедура, сопровождающаяся кратковременными нарушениями функции печени, гипертермией, болевым синдромом, лейкоцитозом, повышением активности трансаминаз сыворотки крови, поэтому она имеет строгие показания для выполнения (Назаренко Н.А. и соавт., 2001; Nagakawa T. et al., 2001).

Бескровному рассечению печеночной паренхимы способствует использование специальной хирургической техники — различных моделей кавитационного ультразвукового хирургического дезинтегратора, струйного скальпеля, плазменного скальпеля. Для обработки резецированной поверхности печени, предотвращения капилярного крово- и желчеистечения применяются аргоновый коагулятор, пневмотермокоагулятор, специальные клеящие материалы, содержащие высококонцентрированный фибриноген и тромбин или двухкомпонентный фибриновый клей. В тех случаях, когда предполагается возможность массивного интраоперационного кровотечения, может быть полезен аппарат для реинфузии отмытых эритроцитов (cells-saver) (Вишневский В.А. с соавт., 1996; Launois B. et al., 1993).

Мероприятия, предупреждающие кровопотерю при операциях на печени, можно объединить в три группы:

I группа

1. Способ Pringle (пережатие сосудов в гепатодуоденальной связке).

2. Наложение нераздавливающих зажимов.

3. Сосудистая изоляция — перфузия охлажденных растворов, пережатие НПВ, шунтирование НПВ.

II группа

1. Дигитоклазия.

2. Наложение зажимов или блоковидных швов.

3. Использование лазерного, плазменного скальпеля.

4. Использование струйного скальпеля, ультразвукового хирургического аспиратора.

III группа

1. Аутотрансфузия крови.

2. Предоперационная гемодилюция.

Не все из указанных методов применяются в настоящее время. Так, применение нераздавливающих и раздавливающих зажимов, блоковидные швы на печень сегодня практически не применяются. Наиболее употребляемым методом является способ Pringle. Безусловно, безопасная длительность непрерывного пережатия сосудов при обширной резекции функционально полноценной печени составляет 15–20 мин. Однако при прерывистом пережатии с интервалами прекращения пережатия на 5 мин через каждые 15 мин длительность окклюзии может достигать 70 и даже 120 мин без какого-либо риска послеоперационных осложнений. Естественно, функционально скомпрометированная печень бывает чрезвычайно чувствительна к ишемии, и 20-минутное беспрерывное пережатие гепатодуоденальной связки в условиях нормотермии органа приводит к выраженной печеночной недостаточности после обширной резекции печени.

Знание хирургической анатомии печени, совершенствование техники резекции печени, значительный опыт, накопленный крупными хирургическими центрами, развитие анестезиологии оказали благоприятное влияние на выживаемость больных даже при обширных резекциях печени. Смертность после резекций печени различных объемов не превышает 6%. Уровень летальности выше при обширных резекциях (гемигепатэктомия и расширенная гемигепатэктомия) — 9–14% и ниже при экономных резекциях печени (1–3%). В ГУ РОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН с 2000 г. летальность после резекций печени по поводу ПРП составляет 4,3% и по поводу метастазов в печень — 3,8%. Необходимо отметить, что у больных ПРП при наличии цирроза печени летальность достигает 23%. Наиболее частым специфическим осложнением резекции печени является печеночная недостаточность, которая встречается в 3–8% случаев всех обширных резекций печени. Естественно, что после обширных резекций печени по поводу ПРП на фоне цирроза органа печеночная недостаточность в той или иной степени развивается почти у всех оперированных. Желчные свищи встречаются у 4% пациентов. Гнойно-септические осложнения — у 2–10% оперированных. Значительные кровотечения из оставшейся части печени достаточно редки (1–3%), но они, наряду с острой печеночной недостаточностью, являются наиболее частой причиной смерти (Журавлев В.А., 2000; Iwatsuki S. et al., 1989).

При первичном раке печени 5-летняя выживаемость во всей группе больных, перенесших резекцию печени, — 18–39%.

Наилучшие показатели отдаленной выживаемости отмечаются у больных гепатоцеллюлярным раком с размерами солитарного опухолевого узла в печени менее 3 см. Опухоль указанных размеров выявляется у больных, наблюдаемых по поводу диффузного хронического заболевания печени, например, вирусного гепатита, цирроза любой этиологии, или случайно. Микроскопически радикальная резекция печени по поводу опухоли таких размеров обусловливает 5-летнюю выживаемость не менее 70%.

Наиболее значимые факторы, влияющие на прогноз заболевания при хирургическом лечении по поводу ПРП (резекции печени):

1) макроскопическая форма опухоли (при массивной простой форме 5-летняя выживаемость — 53%, при массивной с сателлитами — 10–14%, при узловой форме — 16%);

2) число опухолевых узлов (наличие множественных метастазов массивной формы ПРП в одной доле печени или мультицентричное поражение с локализацией множественных узлов в одной полупечени, при этом не исключающих резекцию печени, — неблагоприятные прогностические признаки, практически исключающие 5-летнюю выживаемость);

3) размеры опухоли (при размерах массивной формы ПРП без сателлитов до 5 см 5-летняя выживаемость — 83%, при размерах 6–10 см — 48%, при размерах 11–15 см — 23% , при размерах больше 15 см — 9%);

4) локализация опухоли (при локализации в левой доле печени 5-летняя выживаемость 51%, при локализации в правой доле — 19%);

5) дифференцировка опухоли (при высокодифференцированном ПРП 5-летняя выживаемость — 54%, при умеренной дифференцировке — 46%, при низкой дифференцировке — 10%);

6) инвазия сосудов печени за пределами опухоли (без инвазии 5-летняя выживаемость — 52%, с инвазией — 14%);

7) наличие капсулы опухоли (при наличии капсулы 5-летняя выживаемость — 50%, при отсутствии — 15%);

8) наличие некроза в опухоли (без некроза 5-летняя выживаемость — 42%, с некрозом — 23%);

9) уровень АФП (при нормальной исходной концентрации АФП в крови 5-летняя выживаемость — 50%, при повышенной концентрации АФП — 13%);

10) сопутствующий цирроз печени (без цирроза оперированной печени 5-летняя выживаемость — 32%, при циррозе — 23%);

11) радикализм операции (при макроскопически радикальной операции и расстоянии от края опухоли до линии резекции больше 2 см 5-летняя выживаемость — 54%, от 1 до 2 см 5-летняя выживаемость — 40%, при расстоянии меньше 1 см — 22%; при некомбинированной резекции печени по поводу ПРП, ограниченного печенью, 5-летняя выживаемость — 38%, при комбинированных операциях с резекцией прилежащих к печени органов, пораженных опухолью, — 11%).

12) возраст (отдаленные результаты лучше у больных до 45 лет при хорошем общем состоянии);

13) пол (5-летняя выживаемость среди женщин — 42%, среди мужчин — 25%).

При оценке иммунологических критериев прогноза у больных с разными макроскопическими формами ПРП при массивной форме рака 1 и 2 степень угнетения иммунитета (по А.М. Земскову) отмечена у 54,4% больных; при узловой и диффузной формах преобладала 3 степень угнетения иммунитета (63% и 66,7% соответственно). Крайне выраженное угнетение иммунитета отмечено у 46,7% больных гепатоцеллюлярным раком, у 64,3% больных холангиоцеллюлярным раком и у 100% больных недифференцированным раком печени. При низкодифференцированных вариантах ПРП отмечается только 3 степень угнетения иммунитета. Все это коррелирует с продолжительностью жизни оперированных и неоперированных больных. Различные морфометрические показатели опухолевых клеток при ПРП (бóльшая площадь клетки и ядра, ядерно-цитоплазмитеческое соотношение), соответствующие более дифференцированным микроскопическим вариантам опухоли, коррелируют с большей продолжительностью жизни больных ПРП. Фотометрические исследования (реакция Фельгена) ДНК ядер клеток различных микроскопических вариантов гепатоцеллюлярного и холангиоцеллюлярного рака выявили наибольшее содержание ДНК в ядрах клеток ацинарного и плеоморфного вариантов гепатоцеллюлярной карциномы и микротубулярных вариантов холангиоцеллюлярной карциномы, характеризующихся плохим прогнозом. Наиболее высокие показатели митотического режима (митотический индекс, патологические митозы, метафазно-профазный индекс) отмечаются в холангиогенных и низкодифференцированных опухолях, что коррелирует с худшим прогнозом. Установлено, что высокая объемная доля паренхимы и некроза в опухоли и низкая объемная доля стромы прямо пропорционально коррелируют с меньшей продолжительностью жизни больных ПРП. Слизеобразование — очевидный признак более дифференцированных холангиогенных карцином, характеризующихся лучшим прогнозом. Иммуногистохимическая оценка PCNA (антиген, свидетельствующий о высокой пролиферативной активности) позволяет выявить клетки, экспрессирующие этот антиген, что, в свою очередь, свидетельствует об активности опухоли и плохом прогнозе (Патютко Ю.И., Панахов Д.М., 1997; Колосов А.Е., Журавлев В.А., 2002).

Необходимо отметить, что больные даже с неблагоприятными факторами прогноза имеют лучшую выживаемость по сравнению с пациентами, получающими только симптоматическое лечение.

Гепатэктомия и ортотопическая трансплантация печени в хирургическом лечении больных первичным раком печени

Представлена тремя видами:

1) гепатэктомия и ортотопическая трансплантация трупной печени или ее части;

2) гепатэктомия и ортотопическая трансплантация части печени от живого родственного донора;

3) гепатэктомия и ортотопическая аутотрансплантация печени (применяется также по поводу метастатических опухолей печени).

При отборе больных гепатоцеллюлярной карциномой для трансплантации печени используют следующие критерии (Mazzaferro V. et al., 1996): солитарная опухоль печени размерами не более 5 см или 2–4 узла при размерах большего из них не более 3 см и без инвазии сосудов.

При соответствии указанным критериям гепатэктомия с ортотопической аллотрансплантацией печени обусловливает 5-летнюю выживаемость 75% больных.

Напротив, размеры опухоли больше 5 см, инвазия крупных сосудов в печени, низкая дифференцировка опухоли, мультицентричное поражение, тяжелые сопутствующие заболевания — резко ухудшают прогноз и во многих учреждениях, занимающихся трансплантацией печени, рассматриваются как противопоказания к этому виду хирургического лечения (Klintmalm G.B., 1998). Сводные данные свидетельствуют о следующих отдаленных результатах ортотопической трансплантации печени: 1-летняя выживаемость — 40–82%; 3-летняя — 16–71%; 5-летняя — 26–45%. Лучшие отдаленные показатели трансплантации печени по поводу ПРП отмечаются среди больных, перенесших гепатэктомию и ортотопическую трансплантацию печени по поводу неопухолевого заболевания печени, когда при этом патолого-анатомическое исследование удаленного препарата обнаруживало фокус печеночноклеточного рака. Если рассматривать только эту, крайне немногочисленную, группу больных ПРП, 5-летняя выживаемость среди них — 90%. Для сравнения приведем сводные литературные данные отдаленной выживаемости после резекции печени по поводу гепатоцелюлярного рака: 1-летняя — 58–100%, 3-летняя — 28–88%, 5-летняя — 11–76%.

Принципиально выбор метода хирургического лечения определяется следующими параметрами:

1) на ортотопическую трансплантацию печени отбираются больные, имеющие маленькую опухоль, но с выраженной печеночной недостаточностью;

2) на резекцию печени — больные, имеющие большую резектабельную опухоль, но с удовлетворительной функцией печени.

В США производится 3–4 тыс. трансплантаций печени в год, из которых только около 100 (2,5–3,3%) операций выполняется по поводу злокачественных опухолей печени.

Ортотопическая трансплантация донорской печени показана больным гепатоцеллюлярным раком при I и II стадиях заболевания, (преимущественно фиброламеллярным вариантом опухоли), эпителиоидной гемангиоэндотелиомой, гепатобластомой — при функциональном состоянии печени, исключающем возможность резекции печени, то есть в действительности очень ограниченному количеству больных.

При ортотопической трансплантации трупной печени и части печени от живого родственного донора (чаще используются левая кавальная доля — II и III сегменты, левая анатомическая доля печени — II, III и IV сегменты) осложнения развиваются у 50–70% реципиентов. Летальность составляет 10–35%, что все-таки не ниже уровня летальности после резекций печени по поводу ПРП на фоне цирроза печени и выше уровня летальности после резекций функционально удовлетворительной печени. При трансплантации части печени от живого родственного донора осложнения со стороны самого трансплантата (реакция отторжения, вирусные гепатиты, неспецифическая послеоперационная желтуха) более редкие, чем при аллотрансплантации трупной печени.

Масса трансплантируемой части родственной печени должна составлять не менее 50% от расчетной массы печени (2% массы тела реципиента). Это связано с особенностями выживания трансплантата в условиях дефицита функционирующей паренхимы, отсутствием предшествующей гипертрофии трансплантата, имеющихся его ишемических, реперфузионных и гемодинамических (“портальный удар”) повреждений. Указанные обстоятельства резко суживают круг потенциальных реципиентов, так как исключают лиц с большой массой тела (прежде всего, больных взрослых).

Длительная (у больных раком печени — практически пожизненная) иммуносупрессивная терапия при ортотопической трансплантации трупной печени и фрагмента печени от живого родственного донора практически одинакова и основана на применении циклоспорина, глюкокортикоидов (например, метилпреднизолон) и азатиоприна (Launois B. et al., 1995; Pichlmayr R. et al., 1995; Готье С.В. с соавт., 2001; Matsunami H. et al., 2000).

Аутотрансплантация печени (операция Пихльмайера), когда больной одновременно является донором и реципиентом, включает следующие этапы:

— извлечение печени из брюшной полости,

— консервацию и сохранение извлеченной печени в период ее резекции,

— собственно резекцию печени, реваскуляризацию и билиарную реконструкцию органа.

Операция основана на том, что резекция и иссечение фрагментов печени могут осуществляться в условиях длительного отсутствия портального кровообращения в печени (8–12 ч), в условиях ее перфузионной гипотермии специальными консервирующими растворами (растворы Бельцера или Бретшнейдера). При этом возможно удалить солитарные и единичные очаги в печени, которые, в силу локализации и инвазии сосудов глиссоновых и кавальных ворот печени, удалить путем обычной резекции печени было бы крайне сложно из-за неизбежного массивного кровотечения. Чаще всего это опухоли, расположенные в центральных отделах печени и включающие IVа, I, VIII сегменты. В период полной сосудистой изоляции печени функционирует портокавальный шунт. Резекция печени “на соседнем столике” осуществляется транспаренхиматозно и позволяет избежать удаления большого количества непораженной паренхимы печени. Главное достоинство операции — отсутствие проблемы отторжения и, следовательно, иммуносупрессорной терапии (последняя создает благоприятные условия для генерализации опухоли после операции). Тем не менее, количество больных, перенесших аутотрансплантацию печени по поводу опухолей, столь невелико, что делать заключения о роли операции преждевременно.

Методы и виды локального аблативного и циторедуктивного лечения больных ПРП

Получают определенное развитие в последние годы. К ним относятся:

— радиочастотная термодеструкция опухоли;

— криодеструкция;

— микроволновая фокусная гипертермическая коагуляция;

— ультразвуковая фокусная деструкция опухоли;

— лазерная фокусная деструкция опухоли;

— внутриопухолевое введение этанола, уксусной кислоты, цитостатиков, радиоизотопов.

Сочетание указанных методов и комбинирование их с другими методами лечения мультивариантны. При этом, если радиочастотная термодеструкция, криодеструкция опухоли печени, внутриопухолевое введение различных веществ и препаратов уже заняли определенное место в лечении больных раком печени, то, например, ультразвуковой фокусной деструкции опухоли, эффективной по данным экспериментальных исследований, еще предстоит занять достойное место в клинике.

Радиочастотная термодеструкция опухоли печени

В основе методики лежит нагревание опухоли до температуры 80–110 °C с помощью переменного тока (4 МГц) мощностью от 50 до 90 Вт, что приводит к коагуляционному некрозу опухоли и прилежащей паренхимы печени. Методика осуществляется путем введения (пункции) в опухоль игольного электрода калибром от 15 до 18 G (наружный диаметр иглы-канюли 1,5–1,2 мм) и длиной от 15 до 25 см сложной конструкции, содержащего 10 выдвигающихся электродов в виде крючков. Такая конструкция обеспечивает радиотермодеструкцию достаточно большой опухоли: при максимальном размере опухоли более 2,5 см электрод вначале устанавливается в наиболее удаленной точке на границе опухоли и паренхимы печени. После двухфазного радиочастотного термовоздействия электрод смещается на 2–2,5 см и термодеструкция повторяется. Оптимальные расположения электрода позволяют осуществить в каждой точке двухфазную термодеструкцию опухоли и прилежащей паренхимы печени на расстоянии не менее 1 см вокруг опухоли. Лечение может осуществляться чрескожно, во время лапароскопии, интраоперационно (после лапаротомии). Везде используется ультразвуковой контроль. Радиочастотная термодеструкция выполняется при нерезектабельном раке печени, функциональной недостаточности печени на фоне цирроза, исключающей резекцию органа, мультифокальном поражении печени.

Лечение может комбинироваться с резекцией печени — резекция части печени, содержащей основной узел или конгломерат узлов, и термодеструкция узлов оставшейся части печени (при числе оставшихся узлов не более 4). Противопоказания: выраженная печеночно-клеточная недостаточность (класс С по Child-Pugh); некорригируемые тромбоцитопения (менее 40·10³/мкл) и повышенное протромбиновое время (выше нормы в 1,5 раза); размеры опухоли более 5 см; расположение опухоли в непосредственной близости от правого или левого печеночного протока. Радиотермодеструкция характеризуется удовлетворительной переносимостью — отсутствием летальных исходов, уровнем осложнений, составляющим 10–13%. Наиболее частые осложнения — корригируемый медикаментами асцит и гидроторакс, требующий пункционной аспирации реактивной жидкости из плевральной полости. Радиочастотная термодеструкция обусловливает 3- и даже 5-летнюю выживаемость и медиану продолжительности жизни 19 мес. Локальный рецидив в месте радиотермодеструкции опухоли развивается всего у 4% больных (всегда при размерах опухоли более 4 см). Не менее чем у половины больных в поздние сроки отмечается прогрессирование заболевания в виде появления дополнительных опухолевых узлов в печени и внепеченочных метастазов (Pearson A.S. et al., 1999; Curley S.A. et al., 2000).

Криодеструкция ПРП

Гибель клеток при охлаждении до критических температур наступает в силу физико-химических и биохимических несовместимых с жизнью изменений в клетках, в частности, в результате повреждения клеток кристаллами внутриклеточного льда. Не менее важным для достижения холодового некроза опухоли является ее последующий медленный отогрев. Губительной для клеток опухоли при ПРП является температура не выше –35 °C.

Методика криодеструкции опухоли

Криовоздействие осуществляется прямым контактным способом, а также путем наложения криоаппликатора на поверхность опухоли или внедрения в опухоль криоаппликатора особой конической формы. Температура криоаппликатора –170 — –190 °C. Время однократного воздействия 10–20 мин. Криовоздействие осуществляется с одной или более точек. Размер криоаппликатора, время и кратность воздействия выбираются в зависимости от размеров опухоли, которые определяются до операции на основании УЗТ, РКТ. Зона крионекроза опухоли совпадает с зоной замораживания. Ограничивающим эффективность криовоздействия фактором является жизнеспособность опухолевых клеток на стенках сосудов по периферии опухоли, что всегда имеет место при криодеструкции узлов размерами более 5 см. Во время одной операции криовоздействию может быть подвергнуто до 5 узлов в печени. Криодеструкция показана при нерезектабельной по тем или иным причинам опухоли печени. Криодеструкция может комбинироваться с резекцией печени или другими лечебными воздействиями. Например, пациенту по поводу массивной формы ПРП с локализацией опухоли в правой доле печени и метастазами в левой доле выполняется правосторонняя гемигепатэктомия и криодеструкция метастазов в левой доле печени. Последних не должно быть более трех. Операцию криодеструкции опухоли печени может сопровождать ряд тяжелых осложнений: разрыв подвергнутой криовоздействию опухоли с кровотечением из места разрыва; острая печеночная недостаточность; желчные свищи; внутрипеченочные и поддиафрагмальные абсцессы. Уровень всех осложнений колеблется около 50%, летальность около 2–4%. При сравнении с характером и частотой отдельных осложнений после радиочастотной термодеструкции опухолей печени частота внутрипеченочных абсцессов, острой печеночной недостаточности, гидроторакса после криодеструкции достоверно выше. Частота локального, в месте воздействия, рецидива опухоли — 22%. 5-летней выживаемости нет (Pearson A.S. et al., 1999; Zhou X.D. et al., 1998).

Микроволновая и лазерная фокусная деструкция опухоли печени

Могут осуществляться интраоперационно (после лапаротомии), во время лапароскопии, пункционно под контролем УЗИ. Применение методик ограничено ввиду очень небольшой зоны некроза опухолевой ткани-мишени, что требует повторного введения микроволнового (при опухоли более 1 см) или лазерного (при опухоли более 2 см) зондов. Кроме того, стоимость микроволнового и лазерного оборудования в 10 раз превышает стоимость аппарата и расходных частей для радиочастотной термодеструкции.

Иньекционное введение этанола в опухоль

Лечение основано на алкогольном повреждении мелких артерий, кровоснабжающих опухоль, развитии их тромбоза, что, в свою очередь, обусловливает ишемию и коагуляционный некроз опухолевой ткани. Метод применяется при инкапсулированных опухолях. Чрескожное иньекционное введение в опухоль печени неразведенного спирта осуществляется иглой калибра 22 G под контролем УЗИ или РКТ дважды в неделю по 5–10 мл. Курс лечения от 3 до 15 процедур. Общее количество спирта на курс лечения для больного рассчитывается по формуле:

V = 4/3π(r + 0,5)³,

где r — радиус опухоли, см.

Лечениe ориентировано на максимально возможную курацию нерезектабельных опухолей печени диаметром не более 5 см. Общее число узлов в печени не должно быть более трех. Легко переносимые осложнения развиваются у 5% больных. Летальных исходов не зафиксировано. Эффективность лечения зависит от количества опухолевых узлов. При солитарных узлах печеночноклеточного рака размерами не более 5 см 3-летняя выживаемость составляет 63%, при мультифокальных опухолях составляет 31%. Наиболее часто локальный рецидив возникает при алкоголизации опухоли размерами более 5 см. При размерах опухоли не более 3 см локальный рецидив в первые 3 года возникает у 38% больных. Почти все больные умирают от прогрессирования заболевания при возникновении новых опухолевых узлов (81% пациентов) (Hasegawa S. et al., 1999).

Внутрисосудистое чрескатетерное (рентгеноэндоваскулярное) лечение больных ПРП

Применяются следующие виды рентгеноэндоваскулярного лечения:

1) эмболизация печеночной артерии;

2) химиоэмболизация печеночной артерии;

3) масляная химиоэмболизация печеночной артерии;

4) артерио-портальная химиоэмболизация;

5) химиоинфузия в печеночную артерию;

6) химиотерапия в воротную вену;

7) регионарная радиотерапия;

8) сочетанное внутрисосудистое чрескатетерное лечение.

1) Эмболизация печеночной артерии (ЭПА)

Основана на ишемическом повреждении опухоли. Осуществляется при нерезектабельном ПРП (как паллиативная терапия по поводу злокачественной опухоли, с симптоматической целью при выраженном болевом синдроме и функционально активном карциноиде печени, при гемобилии и внутрибрюшном кровотечении из опухоли печени, при неоправданно высоком риске резекции печени). Осуществляется под рентгеноскопическим контролем. В качестве окклюзирующего материала используют рассасывающиеся (аутогемосгустки, разные виды гемостатической губки) и нерассасывающиеся (поливиниловый спирт, металлические спирали, цианокрилатные клеи, разволокненный велюр, гидрогель, ферромагнитные композиции, этиловый спирт, масляный рентгеноконтрастный препарат (МРП) и др.) эмболизаты. Периферическая (на уровне прекапилляров и капилляров) окклюзия жидкими и очень мелкими эмболизатами (40% глюкоза, порошок гемостатической губки, частицы поливинилового спирта менее 100 мкм) вызывает более выраженный некроз тканей, чем проксимальная (центральная) окклюзия. Предпочтительнее эмболизировать долевые печеночные артерии не одновременно: сначала, например, правую, а затем, через 1–3 нед, левую. Эмболизацию правой печеночной артерии лучше осуществлять дистальнее отхождения пузырной артерии. Возможна многоэтапная эмболизация печеночной артерии. Осложнения: постэмболизационный синдром (почти у всех больных), печеночная и полиорганная недостаточность (при ПРП значительных размеров на фоне цирроза), абсцессы в опухоли и печени (крайне редко), острый холецистит, острый гастродуоденит, острый панкреатит, острый холангит (редко). Летальность — 3–7%. При гепатоцеллюлярном раке отдаленные результаты ЭПА зависят от объема опухоли. Однолетняя выживаемость — 40%. При ПРП на фоне цирроза печени результаты хуже: все пациенты умирают в течение первого года, медиана продолжительности жизни — 4,5 мес.

2) Химиоэмболизация печеночной артерии (ХЭПА)

Применяется при нерезектабельном печеночноклеточном раке. Процедура призвана вызвать ишемическое повреждение опухоли и создать высокую концентрацию противоопухолевого вещества в опухоли.

Методы ХЭПА:

— эмболизация соответствующего сосуда после химиоинфузии в печеночную артерию;

— химиоинфузия в печеночную артерию на фоне окклюзии печеночной артерии;

— ХЭПА смесью противоопухолевого препарата и эмболизата;

— химиоэмболизация цитостатиком, заключенным в биорастворимые микросферы.

Из противоопухолевых препаратов используются доксорубицин (20–100 мг/м²), митомицин (10–40 мг), цисплатин (40–100 мг/м²). Лечение может сопровождаться системной химиоиммунотерапией с использованием схемы фторурацил + кальция фолинат с одним из рекомбинантных интерферонов альфа–2.

Целесообразно проведение нескольких курсов химиоэмболизации печеночной артерии. Осложнения — постэмболизационный синдром, преходящая печеночная недостаточность, постэмболизационный гепатит и панкреатит, абсцессы печени, тромбоз воротной вены, ишемический холецистит, инфаркт селезенки и др. все они редки за исключением постэмболизационного синдрома. Летальность — 4%. Отдаленные результаты: при гепатоцеллюлярном раке достигнута медиана продолжительности жизни 7–8 мес, 1-летняя выживаемость — 35–57%, 2-летняя выживаемость — 20–31%. Сообщается о 3-х и даже 5-летней выживаемости. Не менее чем у половины больных на фоне лечения отмечается прогрессирование заболевания.

3) Масляная химиоэмболизация печеночной артерии (МХЭПА) считается самой перспективной

Лучший противоопухолевый эффект связан с более длительной задержкой цитостатика в опухоли. Наиболее часто используется сверхжидкий МРП. Используются цитостатики: доксорубицин и его аналоги, препараты платины, митомицин. Целесообразно проведение нескольких курсов (каждые 2–4 нед). Осложнения возникают у 23–45% больных. Летальность 1–4%. При нерезектабельном гепатоцеллюлярном раке и отсутствии клинико-лабораторных признаков цирроза печени отдаленные результаты трактуются крайне противоречиво, возможно достичь медиану продолжительности жизни 9–15 мес. При солитарном опухолевом узле менее 5 см в диаметре, концентрации АФП меньше 400 нг/мл, отсутствии тромбоза воротной вены и цирроза печени 5-летняя выживаемость — 13%, что лучше результатов химиоэмболизации (5-летняя выживаемость — 3%) при аналогичных характеристиках опухоли. Цирроз печени и тромбоз воротной вены резко ухудшают эффективность МХЭПА, при этом увеличивается угроза острой печеночной недостаточности.

4) Артерио-портальная химиоэмболизация

Артериальная эмболизация сопровождается увеличением доли портального кровоснабжения опухоли и активизацией артерио-портальных шунтов в печени. Это уменьшает повреждающее действие на опухоль, в связи с чем разработана методика артерио-портальной химиоэмболизации. При локализации первичной опухоли (гепатоцеллюлярный рак) размерами не более 5 см в пределах одного из сегментов печени и выраженном циррозе (состояние печеночно-клеточной функции — класс В по Childe) печени возможна суперселективная химиоэмболизация соответствующей сегментарной артерии суспензией, включающей большое количество МРП (в среднем 17 мл). В данной ситуации часть этого препарата проходит через синусоиды и ретроградно попадает в сосуды портальной вены, то есть развивается комбинированная артерио-портальная окклюзия, приводящая к некрозу не только опухоли, но и окружающей паренхимы печени. Для осуществления подобной “цементирующей” масляной химиоэмболизации печеночной артерии используется 30–40 мг доксорубицина или эпирубицина (возможно добавление 5–10 мг митомицина) и МРП. Отмечается выраженный локальный ответ, не предотвращающий, однако, развития метастазов. При размерах первичной опухоли менее 5 см достижима 5-летняя выживаемость.

5) Химиоинфузия в печеночную артерию (ХИПА)

При ПРП непрерывная химиоинфузия митоксантрона в дозах 5–8 мг/м² в сутки в течение 72 ч, несколько курсов, обеспечивает минимальный эффект менее чем у трети больных, но у отдельных пациентов достижима 2-летняя выживаемость. В первый год после начала регионарной монохимиотерапии умирает 71% больных. Внутриартериальная регионарная полихимиотерапия, включающая фторурацил, цисплатин, доксорубицин, сопровождается почти такими же отдаленными результатами: 2-летний период от начала лечения переживают 7,5–12,5% больных.

6) Внутрипортальная химиотерапия и эмболизация воротной вены

Используется как метод химиотерапии нерезектабельных злокачественных опухолей печени в комбинации с внутриартериальной химиоинфузией или артериальной химиоэмболизацией. Другой вариант — эмболизация основной ветви воротной вены на стороне поражения с целью достижения дооперационной (за 4–6 нед до основного вмешательства) гипертрофии непораженной доли печени. Прямую чреспеченочную пункцию и катетеризацию воротной вены применяют в случае эмболизации вены, т.е. когда катетер удаляется тотчас после процедуры.

7) Регионарная радиотерапия (радиоэмболизация)

Возможный метод радиотерапии для больных опухолями печени, поскольку позволяет избирательно воздействовать на опухоль, минимально повреждая паренхиму радиочувствительной печени. Больные легко переносят внутриартериальную радиоэмболизацию микросферами ⁹⁰Y в дозе от 50 до 150 Гр. Уровень радиации в опухоли в 6 раз выше, чем в нормальной ткани. При солитарном узле гепатоцеллюлярного рака достижима 3-летняя выживаемость. При множественных узлах в печени 3-летней выживаемости нет. Медиана продолжительности жизни — 9 мес. Внутриартериальная радиоэмболизация МРП, содержащим ¹³¹ I, также хорошо переносится больными. При солитарных узлах гепатоцеллюлярного рака малого размера достижима 3-летняя и даже 4-летняя выживаемость. Медиана продолжительности жизни — 5–9 мес (Nakamura H. et al., 1994; Arcement C.M. et al., 2000; Гранов Д.А. и Таразов П.Г., 2002).

Системное лекарственное лечение больных ПРП

При гепатоцеллюлярном и холангиоцеллюлярном раке применяют доксорубицин, митомицин, этопозид, блеомицин, винкристин, цисплатин, фторурацил в моно- или комбинированном режимах.

I. Комбинации на основе цисплатина:

— EAP (этопозид + доксорубицин + цисплатин),

— FAP (фторурацил + доксорубицин + цисплатин),

— PEF (цисплатин + этопозид + фторурацил),

— FACE (тегафур + доксорубицин + цисплатин + этопозид),

— PFMF (цисплатин + фторурацил + митомицин + доксорубицин),

— PVFL (цисплатин + этопозид + фторурацил + кальция фолинат).

II. Комбинации на основе доксорубицина:

— AB (доксорубицин + блеомицин),

— AF (доксорубицин + фторурацил),

— CAF (циклофосфамид + доксорубицин + фторурацил),

— FAT (фторурацил + доксорубицин + тенипозид),

— AFOP (доксорубицин + фторурацил + винкристин + преднизолон).

III. Комбинации на основе этопозида:

— тамоксифен + этопозид.

IV. Комбинации на основе фторурацила:

— MiF (митомицин + фторурацил).

— MLF (метотрексат + кальция фолинат + фторурацил).

Основные режимы лекарственной терапии ПРП приведены в таблице 4.

Таблица 4

Комбинация	Лекарственное средство, доза и режим лечения
EAP	Этопозид — по 120 мг/м2 в/в с 4 по 6 день, Доксорубицин — по 20 мг/м2 в/в в 1 и 7 дни, Цисплатин — по 40 мг/м2 в/в во 2 и 8 дни. Циклы повторяют через 28 дней
FAP	Фторурацил — по 600 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни, Доксорубицин — 30 мг/м2 в/в в 1 день, Цисплатин — 75 мг/м2 в/в в 1 день. Циклы повторяют через 28 дней
PEF	Цисплатин — 60 мг/м2 в/в в 1 день, Этопозид — по 120 мг/м2 в/в с 1 по 3 дни, Фторурацил — 1000 мг/м2/сут в/в 72-часовая инфузия с 1 по 3 день. Циклы повторяют через 4 нед
FACE	Тегафур — по 800 мг (суточная в/в инфузия) с 1 по 8 день, Доксорубицин — по 20 мг в/в в 1 и 7 дни, Цисплатин — по 40 мг в/в во 2 и 8 дни, Этопозид — по 80 мг в/в с 4 по 6 день. Циклы повторяют через 4 нед
PFMF	Цисплатин — по 100 мг/м2 в/в в 1 день, Фторурацил — по 800 мг/м2/сут, в/в 96-часовая инфузия, Митомицин — 10 мг/м2 в/в в 1 день, Доксорубицин — 0 мг/м2 в/в в 1 день. Циклы повторяют через через 6–7 нед
PVFL	Цисплатин — по 20 мг/м2 в/в 12-часовая инфузия (с 0 до 12 ч) в течение 5 дней, Этопозид — по 60 мг/м2 в/в с 23 до 24 ч ежедневно в течение 5 дней, Фторурацил — по 600 мг/м2 в/в инфузия с 12 до 23 ч каждый день в течение 5 дней, Кальция фолинат — по 10 мг/м2 в/в в 12 и 18 ч каждый день в течение 5 дней. Циклы повторяют через 4 нед
AB	Доксорубицин — 50-60 мг/м2 в/в в 1 день, Блеомицин — по 30 мг/м2 в/в с 1 по 3 день. Циклы повторяют через 3 нед
AF	Доксорубицин — 40-50 мг/м2 в/в в 1 день, Фторурацил — по 500 мг/м2 в/в с 1 по 3 день. Циклы повторяют через 3–4 нед
CAF	Циклофосфамид — по 400 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни, Доксорубицин — по 40 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни, Фторурацил — по 400 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни. Циклы повторяют через 4 нед
FAT	Фторурацил — по 600 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни, Доксорубицин — 40 мг/м2 в/в в 1 день, Тенипозид — по 60 мг/м2 в/в с 1 по 5 дни. Циклы повторяют через 4 нед
AFOP	Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1 день, Фторурацил — по 500 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни, Винкристин — по 1,4 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни, Преднизолон — по 40 мг/м2 внутрь с 1 по 7 дни. Циклы повторяют через 4 нед
	Тамоксифен — по 20 мг 2 раза в день внутрь с 1 по 21 день, Этопозид — по 50 мг/м2 внутрь с 1 по 21 день. Циклы повторяют через 4 нед
MiF	Митомицин — 10 мг/м2 в/в в 1 день, Фторурацил — по 1000 мг/м2/сут в/в, 72–часовая инфузия. Циклы повторяют через 4 нед
MLF	Метотрексат — 500 мг/м2 в/в, 2-часовая инфузия, в 1 день, Кальция фолинат — по 250 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия — через сутки после введения метотрексата, Фторурацил — 600 мг/м2 в/в струйно во 2 день. Циклы повторяют через 2 нед

В целом системное лекарственное лечение ПРП неэффективно. Оно характеризуется следующими особенностями:

— монохимиотерапия неэффективна, но переносима относительно удовлетворительно ;

— полихимиотерапия неэффективна ввиду высокой токсичности адекватных доз препаратов;

— пока невозможно обеспечить избирательного накопления химиопрепарата в опухоли с минимальным резорбтивным действием (Гарин А.М. и Хлебнов А.В., 1995).

В настоящее время активно изучаются другие виды системного лекарственного лечения больных первичным раком печени (иммунотерапия, гормональное лечение, биотерапия). В частности, у 86% больных ПРП обнаружена повышенная активность теломеразы*. Инактивировать теломеразу призвано использование олигонуклеотидных антител, хромосом, содержащих супрессор теломеразы, и дендритных вакцин (Владимирская Е.Б., 2001).

* –ибонуклеопротеиновый фермент, преп¤тствующий укорочению теломеров и, следовательно, запрограммированной гибели клетки

Комбинированное лечение больных ПРП

Преимущества комбинированного лечения ПРП перед хирургическим с точки зрения отдаленных результатов не доказаны. Так, предоперационная эмболизация соответствующей печеночной артерии, химиоэмболизация печеночной артерии, масляная химиоэмболизация печеночной артерии (подробнее см. выше) могут обусловить следующие желательные эффекты:

— уменьшение объема опухоли;

— снижение интраоперационной кровопотери;

— воздействие на имеющиеся метастазы в печени;

— повышение абластичности будущей операции.

Есть данные, указывающие на высокую эффективность комбинированного лечения больных гепатоцеллюлярным раком с предоперационной химиоэмболизацией соответствующей печеночной артерии: 3-летняя выживаемость — 65%, 5-летняя выживаемость — 56%. Другие данные свидетельствуют о том, что предоперационная химиоэмболизация не улучшает отдаленную выживаемость при резектабельных опухолях. Несомненным достоинством эмболизации печеночной артерии пораженной доли печени за 2–5 нед до планируемой операции является также функциональная тренировка печени перед операцией (Гранов Д.А., Таразов П.Г., 2002). Требует изучения комбинированное лечение больных ПРП, основанное на совместном применении резекции органа и локального циторедуктивного лечения. Например, резекция печени с удалением основного опухолевого узла и радиочастотная термодеструкция узлов в оставшейся части печени. При этом лучшие отдаленные результаты достигаются при размерах узлов в печени не больше 4 см и общем количестве оставшихся узлов не более 3, хотя этот вопрос также нуждается в дополнительном изучении. Возможны другие варианты комбинированного лечения. Например, резекция печени с криодеструкцией оставшихся в печени узлов. Или комбинированное применение одного из видов локальной аблативной и циторедуктивной терапии с чрескатетерным внутрисосудистым лечением или системной цитостатической терапией.

Описание проверено экспертом

• 
  Крылов Юрий Федорович (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  Опыт работы: более 33 лет

• Первичная опухоль печени

• Злокачественная опухоль печени

• Рак печени

• Рак печени гепатоцеллюлярный

• Рак желчных протоков

• Холангиоцеллюлярный рак печени

• Гепатома

• Гепатоаденома

• Опухоли печени первичные злокачественные

• Лимфома печени

• Мезенхимальные опухоли печени

• Опухоли печени

• Печеночная лимфома

новообразование печени

злокачественное новообразование печени

Опухоли печени (злокачественные или доброкачественные), в том числе в анамнезе, опухоли печени в анамнезе или в настоящее время, Опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные), опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе, Рак печени, злокачественные опухоли печени, злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе, Злокачественная опухоль печени в настоящее время или в анамнезе,