D46 Миелодиспластические синдромы, МКБ-10

к.м.н. Ширин А.Д.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Эпидемиология. Факторы риска. Этиология и патогенез. Клинические проявления. Диагностика. Классификация. Некоторые отличительные особенности вариантов МДС, выделенные в классификации ВОЗ. Прогноз. Лечени

Миелодиспластические синдромы (МДС) объединяют гетерогенную группу злокачественных опухолевых заболеваний системы кроветворения, при которых поражается полипотентная стволовая клетка или ранний миелоидный предшественник. При этом происходит нарушение созревания клеток гемопоэза с изменением их морфологических особенностей (дисплазией) и функциональных свойств. Процесс характеризуется одно-, двух— или трехростковой цитопенией. В большинстве случаев костный мозг — гиперклеточный, и речь идет о неэффективном кроветворении. Характерной, но необязательной чертой заболевания является пролиферация бластных клеток с исходом в острый лейкоз в дальнейшем. Продолжительность жизни больных колеблется в широких пределах — от нескольких месяцев до 10 и более лет.

Заболевания, объединенные понятием МДС, ранее обозначались как “малопроцентный лейкоз”, “тлеющий острый лейкоз”, “подострый миелоидный лейкоз”, “гемопоэтическая дисплазия”. Термин “предлейкоз” или “предлейкемия” употреблялся для обозначения различных гематологических заболеваний с трансформацией в острый лейкоз.

В 1976 г. Международной рабочей группой исследователей из Франции, США и Великобритании (ФАБ-группой) наряду с острыми лимфобластными и острыми миелоидными лейкозами в отдельную группу были выделены дисмиелопоэтические синдромы. Данная классификация имела эпохальное значение, поскольку в первую очередь послужила основой для дифференцированной терапии различных вариантов острых лейкозов. Кроме того, она позволила разграничить понятия острый миелоидный лейкоз и дисмиелопоэтические синдромы.

Термин “миелодиспластические синдромы” был предложен ФАБ-группой в 1982 г. Тогда же была создана классификация МДС, которая используется до настоящего времени. Как самостоятельная нозологическая форма миелодиспластические синдромы были включены в Международную классификацию болезней в 1992 г. В 1997 г. экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) внесены поправки в ФАБ классификацию, которые были приняты и опубликованы в 2001 г.

За последние 20 лет с внедрением новых, в основном молекулярно-биологических методов исследования, включая изучение механизмов регуляции апоптоза, произошли существенные изменения в понимании биологии МДС. Новые данные послужили основанием для дальнейшего совершенствования классификации, создания систем прогноза и разработки новых лечебных подходов. Тем не менее на сегодняшний день результаты лечения миелодиспластических синдромов следует признать неудовлетворительными. Как и 15–20 лет назад единственным методом, позволяющим достичь существенного увеличения продолжительности жизни больных, остается аллоТКМ.

Эпидемиология

Заболеваемость МДС в среднем составляет 3–4 случая на 100 тыс. населения в год и увеличивается с возрастом. Основной контингент больных МДС составляют пожилые люди (средний возраст — 70 лет). У лиц старше 70 лет заболеваемость достигает 22,8, а в возрастной группе старше 80 лет — 38,85 на 100 тыс. населения в год. Заболеваемость мужчин незначительно преобладает над заболеваемостью женщин. МДС в детском возрасте встречаются крайне редко.

Доля так называемых вторичных МДС и вторичных острых миелоидных лейкозов (ОМЛ), т.е. развившихся после химио— и/или лучевой терапии предшествующих заболеваний, составляет 10–15% от ежегодно выявляемых МДС и ОМЛ. По данным ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, среди 208 случаев ОМЛ и 102 — МДС, вторичный характер заболевания наблюдался у 13% больных. По данным крупного международного исследования, в котором было проанализировано свыше 500 случаев вторичных МДС и ОМЛ, предшествующими заболеваниями были сóлидные опухоли (52%), опухоли кроветворной ткани (47%), а также неонкологические болезни (1,3%).

Следует отметить, что истинная заболеваемость МДС остается неизвестной. К факторам, затрудняющим ее определение, можно отнести высокую частоту бессимптомных случаев болезни, трудности диагностики и, главное, терминологическое несоответствие существующих классификаций МДС (ФАБ; ВОЗ) и различных эпидемиологических регистров (Международной классификации болезней и др.).

Факторы риска

Результаты многочисленных исследований указывают на схожесть факторов риска развития МДС и острых миелоидных лейкозов.

В детском возрасте основным предрасполагающим фактором развития МДС являются генетические заболевания: синдромы Дауна, Швахмана-Даймонда, Нунан, Миллера-Дайкера, Фанкони, Костмана, нейрофиброматоз, врожденный дискератоз и др.

Генетическая предрасположенность отмечена и у лиц зрелого возраста, родители которых были больны МДС. У лиц с дефицитом фермента глутатион S-трансферазы, из-за отсутствия генов GSTM1 и GSTT1, риск развития МДС/ОМЛ выше в 2 и 4,3 раза, соответственно.

Другим фактором риска является воздействие ионизирующего облучения, что подтверждается экспериментальными данными и результатами длительного наблюдения за населением, проживающим вблизи атомных электростанций и лицами, выжившими после взрывов атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки.

К химическим факторам риска относятся органические соединения (бензин и его производные, пестициды, растворители), а также неорганические (асбест, кварц, мышьяк) вещества. Отмечено, что у курящих лиц МДС развивается чаще, чем у некурящих.

По данным французских исследователей более высокий риск возникновения МДС отмечен у работников сельского хозяйства, текстильной промышленности, лечебных учреждений, операторов машин, а также у лиц, проживающих вблизи заводов.

Наиболее изученным фактором риска является влияние химиопрепаратов и лучевого лечения. В зависимости от предшествующего лечения выделяют 3 основные группы больных: получавших лучевую терапию, лечение алкилирующими препаратами и ингибиторами топоизомеразы II.

Вторичные МДС/ОМЛ наиболее часто встречаются у больных раком молочной железы, множественной миеломой, лимфомой Ходжкина, неходжкинскими лимфомами, мелкоклеточным раком легкого, герминогенными опухолями. Примером неонкологического заболевания, при котором описаны случаи развития МДС, является состояние после трансплантации сердца и облучения всех лимфатических органов.

Наиболее детально вторичные МДС/ОМЛ изучены у больных лимфомой Ходжкина. Частота развития вторичных МДС/ОМЛ у этого контингента больных колеблется от 1,5% до 10% и зависит от возраста, предшествующего лечения и длительности наблюдения. Средний период от начала лечения больных лимфомой Ходжкина до установления диагноза МДС составляет около 4–6 лет. Риск возникновения МДС/ОМЛ значительно увеличивается при применении химиотерапии, особенно схемы MOPP (Мустарген, винкристин, прокарбазин и преднизолон), а также с увеличением возраста больных и возрастанием кумулятивной дозы алкилирующих препаратов. Убедительных данных об увеличении риска вторичных МДС/ОМЛ при комбинации химиотерапии и лучевого лечения по сравнению с использованием только химиотерапии нет.

Установлено, что факторами риска развития вторичных МДС/ОМЛ являются алкилирующие агенты при множественной миеломе и раке яичников, цисплатин и этопозид — при герминогенных опухолях.

Этиология и патогенез

Наиболее хорошо изученным этиологическим фактором развития МДС/ОМЛ является ионизирующая радиация, вызывающая разрывы в цепи ДНК и приводящая к хромосомным аномалиям (делециям, транслокациям и проч.). Разрывы ДНК возникают как непосредственно в результате влияния излучения, так и под действием свободных радикалов кислорода. Последние исследования продемонстрировали, что мишенью при радиационном повреждении ДНК и как следствие — развитие ОМЛ, может быть ген AML1.

Одним из наиболее детально изученных канцерогенных веществ, способных индуцировать ОМЛ является бензин. Первые упоминания о гематотоксичном влиянии бензина относятся к 1897 г. У лиц, работающих с бензином, частота развития острого лейкоза в 1,9–10,0 раз выше. Первичной мишенью воздействия бензина являются CD4+ Т-лимфоциты с последующим снижением соотношения CD4/CD8+ клеток, в результате чего развивается иммунодефицитное состояние. Начальная цепочка превращений бензина происходит в печени под действием цитохрома Р450, особенно CYP2E1, в результате чего образуется оксид бензина, а далее — фенол. Под действием CYP2E1 фенол превращается в гидрохинон и в конечном итоге в полифенолы, аккумулирующиеся в костном мозге. Под действием миелопероксидазы полифенолы окисляются в высокотоксичные продукты — бензохиноны, вызывающие разрывы цепи ДНК. Этому процессу препятствуют хинон оксиредуктаза 1 (NQO1). Лица с высокой активностью CYP2E1 и низкой активностью NQO1 потенциально более подвержены токсическому влиянию бензина.

Таким образом, на примере влияния радиации и бензина, прослеживается тесная взаимосвязь между факторами риска и этиологией МДС. В то же время в большинстве случаев этиологический фактор (фактор риска) остается неизвестен.

Возможно, начальным этапом в развитии МДС являются точечные мутации и/или эспрессия ряда генов: BCL2, CSF1R, FLT3, KIT, MDR1, MPL, GCSFR, NF1, NRAS, TP53.

Экспрессия белка BCL2 отмечена в CD34+ клетках костного мозга при всех ФАБ вариантах МДС. Данный белок обладает антиапоптотической активностью, и его экспрессия коррелирует с низким уровнем апоптоза CD34+ клеток.

В 12–20% случаев МДС выявляется мутация гена CSF1R (синоним FMS) особенно при вариантах с увеличенным числом бластных клеток. Данный ген кодирует рецептор ГМ-КСФ, обладающего тирозинкиназной активностью. Обнаружение мутантного гена расценивается как фактор неблагоприяного прогноза.

Мутация гена FLT3 диагностируется приблизительно в 10% случаев МДС и ОМЛ с трехростковой дисплазией. Данный ген кодирует III класс рецептора тирозинкиназы, участвующего в дифференцировке стволовых клеток.

Ген MDR1 экспрессируется мононуклеарами костного мозга примерно у 60% больных МДС и кодирует трансмембранную помпу, участвующую в выведении из клеток химиопрепаратов. Считается, что причина лекарственной устойчивости опухолевых клеток объясняется мутацией этого гена.

Гиперэкспрессия гена MPL встречается преимущественно у больных МДС с увеличенным числом бластных клеток. Указанный ген кодирует рецептор тромбопоэтина и его гиперэкспрессия рассматривается как неблагоприятный прогностический признак, увеличивающий вероятность трансформации МДС в ОМЛ.

Утрата или точечная мутация гена NF1 приводит к нарушению кодирования нейрофибромина, который обладает функцией опухолевой супрессии. Данный тип мутации встречается у детей с нейрофиброматозом типа 1.

Мутация и гиперэкспрессия гена NRAS, участвующего в каскаде трансдукции сигнала с поверхности клетки, ассоциирована с повышенным риском развития ОМЛ и, возможно, является одним из первых этапов лейкемической трансформации.

Мутация гена TP53 отмечается в 5–25% случаев, особенно часто — при вторичном МДС. Активация гена TP53 обеспечивает контроль целостности генома, и в случае повреждения ДНК либо происходит “арест” клеточного цикла в фазах G1 и G2, либо активация апоптоза клеток. Мутация этого гена ассоциирована с неблагоприятным течением МДС.

Точечная мутация митохондриальной т-РНК или ДНК может быть ранним этапом патогенеза МДС. Известен ряд заболеваний, в основе которых лежит точечная мутация митохондриальной т-РНК, которые сопровождаются панцитопенией и диспластическими изменениями в костном мозге (митохондриальная энцефаломиопатия, синдром Пирсона). Мутации митохондриальной ДНК были выявлены в 40–60% случаев МДС.

Определенное внимание в отношении этиологии и патогенеза МДС уделяется повышенной активности теломеразы — компоненту РНК, содержащему короткий участок, комплементарный теломере ДНК (последовательности нуклеотидов, завершающих конец хромосом, которые стабилизируют их и предотвращают от разрушения). Повышенная активность теломеразы наряду с укорочением теломер может быть ранним маркером генетической нестабильности, приводящей в дальнейшем к возникновению хромосомных аберраций.

При вторичных МДС частота хромосомных аберраций достигает 80–90%, а их характер зависит от механизма действия химиопрепаратов.

Увеличенная продукция гемопоэтических клеток при МДС сочетается с их усиленной гибелью посредством апоптоза (программированной клеточной смерти). Именно усиленная внутрикостномозговая апоптотическая клеточная смерть может служить объяснением неэффективного кроветворения при МДС, т.е. имеет место парадоксальное сочетание панцитопении с гипер— или нормоклеточным костным мозгом. Причиной усиленного апоптоза может быть увеличение концентрации цитокинов, индуцирующих программированную клеточную смерть, — ФНО-альфа (фактор некроза опухоли-альфа), TGF-бета (трансформирующий ростовой фактор-бета) и ИЛ–1 бета. Имеются данные о корреляции между повышенным уровнем ФНО-альфа в костном мозге и увеличением апоптоза гемопоэтических клеток.

Исследования ангиогенеза показали, что при МДС значительно увеличивается концентрация фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке крови. Морфологически в костном мозге обнаруживаются признаки выраженной васкуляризации. На клеточных культурах было выявлено стимулирующее влияние VEGF на образование колоний лейкемических клеток.

Несмотря на многочисленные фундаментальные исследования, в настоящее время известны лишь общие черты патогенеза МДС и его отдельные звенья, значение которых еще недостаточно изучено.

Клинические проявления

Клинические проявления при миелодиспластических синдромах неспецифичны. У многих пациентов на протяжении ряда лет МДС протекает бессимптомно, а его наличие выявляется лишь при обследовании по поводу других заболеваний. Анемия является самым частым симптомом МДС и обнаруживается у 85–90% пациентов. Большинство жалоб обусловлено выраженностью анемического синдрома. Лейкопения, отмечаемая не менее чем в половине случаев МДС, может быть причиной повышенной склонности к инфекционным осложнениям. Необходимо отметить, что лихорадка иногда может быть и симптомом самого заболевания. В ряде случаев пациенты впервые обращаются к врачу в связи с появлением признаков геморрагического синдрома. Частота тромбоцитопении при МДС составляет 25–68%.

Некоторые особенности в клинической картине обнаруживаются при одном из вариантов МДС — хроническом миеломоноцитарном лейкозе (ХММЛ). Избыточная пролиферация моноцитов может быть причиной сплено— и/или гепатомегалии у 20% больных. Несколько реже наблюдается увеличение лимфатических узлов.

Гепато-, спленомегалия и увеличение лимфатических узлов при других вариантах МДС встречается редко и скорее должны служить основанием для поиска сопутствующих заболеваний, в т.ч. онкологических.

У больных МДС могут наблюдаться аутоиммунные осложнения, наиболее часто — анемия и тромбоцитопения. Изредка развивается тяжелый аутоиммунный синдром с артритом, кожным васкулитом и полисерозитом.

Диагностика

Диагностика миелодиспластических синдромов основывается на выявлении признаков дисплазии в одном или нескольких ростках гемопоэза. Морфологические изменения клеток эритро-, гранулоцито— и мегакариоцитопоэза в костном мозге и крови чрезвычайно разнообразны. Соотношение нормальных и диспластических клеток у разных больных существенно варьирует. Принято считать клеточную линию (росток кроветворения) измененной, если число диспластических элементов в ней составляет более 10%. В том случае, если число клеток с признаками дисплазии в костном мозге невелико (менее 10%), для достоверной диагностики МДС с подтверждением клональности процесса необходимо проводить цитогенетическое исследование клеток костного мозга.

Дизэритропоэз

В периферической крови обычно обнаруживается нормохромная анемия, нормальное или сниженное число ретикулоцитов. Среди эритроцитов определяются макро-овалоциты и/или гипохромные микроциты, могут встречаться также пойкило-акантоциты. Костный мозг характеризуется либо резким угнетением (до 5%), либо расширением (до 60%) красного ростка. Изменения нормобластов касаются структуры их ядер и окраски цитоплазмы. Характерным для МДС является присутствие крупных мегалобластоидных форм нормобластов с разреженной структурой хроматина, диссоциацией созревания ядра и цитоплазмы. Цитоплазма отличается неравномерным окрашиванием, наличием базофильной пунктации. Встречаются многоядерные формы нормобластов и клетки с цитоплазматической перемычкой, так называемым “цитоплазматическим мостиком”.

В части случаев цитохимически в нормобластах обнаруживается резкое увеличение числа сидерофильных гранул (более 10), расположенных венчиком вокруг ядра. Такие клетки обозначаются как кольцевые сидеробласты. Содержание PAS-положительного вещества в нормобластах может быть значительно увеличено.

Дизгрануломоноцитопоэз

В периферической крови часто обнаруживается нейтропения; при ХММЛ всегда наблюдается абсолютный моноцитоз. В нейтрофилах костного мозга и крови отмечается уменьшение или увеличение зернистости, возможно появление крупных темных гранул — патологической зернистости (клетки типа Чедиак-Хигаши). Кроме того, встречаются пельгероидные формы (нейтрофилы с гипосегментированными ядрами), а также может обнаруживаться увеличение сегментированности ядер. Иногда встречаются гипогранулярные эозинофилы и базофилы. В костном мозге число гранулоцитов широко варьирует, количество моноцитов и промоноцитов повышено при ХММЛ.

Реакции на пероксидазу и щелочную фосфатазу в нейтрофилах в части случаев снижены или отрицательны. В монобластах и моноцитах наряду с характерной активностью неспецифической эстеразы, чувствительной к фториду натрия, может выявляться ASD-хлорацетат эстераза, специфичная для гранулоцитов. Это указывает на то, что моноциты при МДС в части случаев обладают признаками двойной дифференцировки: моноцитарной и гранулоцитарной.

Дисмегакариоцитопоэз

Как правило, число тромбоцитов в крови снижено, изредка наблюдается тромбоцитоз. Дисплазия тромбоцитов характеризуется появлением в крови гигантских и аномальных форм, снижении грануляции и способности к агрегации. В костном мозге число мегакариоцитов уменьшено. Они представлены мелкими одно-, или двухядерными формами, встречаются мегакариоциты с разъединенными ядрами.

Кроме того, в крови и костном мозге может наблюдаться увеличение числа бластных, плазматических клеток, базофилов.

При гипоклеточности костного мозга по данным миелограммы важное диагностическое значение приобретает метод трепанобиопсии. Гистологическое исследование костного мозга дает возможность охарактеризовать общую клеточность, выявить наличие дисплазии гемопоэтических клеток, определить топографию клеточных элементов разных ростков гемопоэза и разных уровней дифференцировки, архитектонику стромы, а также различные реактивные изменения. Изучение материала трепанобиопсии при МДС выявляет наличие отека стромы, эритроцитарных экстравазатов, незрелых клеток-предшественников в расширенных синусах, ретикулярного фиброза, плазмоцитоза, лимфоцитарных агрегатов и железосодержащих макрофагов. Характерным гистологическим признаком МДС считается атипичная локализация миелоидных предшественников — АЛМП. АЛМП характеризуется исчезновением миелоидных предшественников из паратрабекулярной области и расположением их в центральных отделах костномозговых синусов.

Важное значение в диагностике МДС имеют данные цитогенетических исследований. Хромосомные нарушения встречаются у половины больных. Наиболее частыми изменениями кариотипа являются утрата длинного плеча 5 хромосомы (5q-), реже самой 5 хромосомы (–5), утрата 7 хромосомы или ее длинного плеча (–7/7q-), трисомия хромосомы 8 (+8), делеция Y хромосомы (-Y), аномалии 11, 12, 13, 17 и 20 хромосом.

Иммунофенотипические исследования до настоящего времени не обнаружили каких-либо специфических маркеров МДС.

Классификация

В соответствии с диагностическими критериями миелодиспластических синдромов ФАБ-группой была разработана классификация, согласно которой выделяются 5 вариантов заболевания:

1. Рефрактерная анемия (РА).

2. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС).

3. Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ).

4. Рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации (РАИБ-Т).

5. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

Рефрактерная анемия

РА — число бластных клеток в костном мозге не превышает 5%, кольцевых сидеробластов — менее 15%. В крови: моноциты — менее 1 х 10⁹ /л, имеются признаки дизэритропоэза, иногда в сочетании с чертами дизгранулоцитопоэза. Абсолютное число ретикулоцитов обычно нормальное. В части случаев анемия сочетается с нейтро— и/или тромбоцитопенией. Костный мозг — нормо— или гиперклеточный, реже — гипоклеточный с выраженной эритроидной гиперплазией. Обнаруживаются признаки дизэритропоэза. Эритроидная гипоплазия наблюдается редко.

Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами

РАКС — морфологические признаки РА, но с наличием более 15% кольцевых сидеробластов среди всех эритроидных предшественников.

Рефрактерная анемия с избытком бластов

РАИБ — вариант МДС, основным признаком которого является наличие 5–20% бластных клеток в костном мозге и менее 5% — в крови. Костный мозг обычно гиперклеточный с двух— или трехростковой дисплазией. Всегда обнаруживаются промиелоциты и более зрелые элементы гранулоцитарного ряда. Могут присутствовать кольцевые сидеробласты.

Рефрактерная анемия с избытком бластов
в трасформации

РАИБ-Т диагностируется на основании наличия от 20 до 30% бластных клеток в костном мозге и/или более 5% в крови. Остальные гематологические признаки такие же, как и при РАИБ. Имеется предложение относить к РАИБ-Т все случаи РАИБ с палочками Ауэра в бластных клетках даже при уровне бластов в миелограмме менее 20%. Следует подчеркнуть, что РАИБ-Т исключен из последней классификации ВОЗ (2001 г.) и рассматривается как ОМЛ.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз

ХММЛ — вариант МДС, определяющим признаком которого является абсолютный моноцитоз в крови (более 1 х 10⁹ /л). В костном мозге наблюдается увеличение промоноцитов и моноцитов при количестве бластов не более 20%. Число бластов в крови — менее 5%. Согласно современной классификации ВОЗ ХММЛ отнесен к категории миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний и не рассматривается в рамках МДС.

С 1999 г. согласно предложениям ВОЗ в ФАБ-классификацию внесен ряд изменений (табл. 1). Одним из основных отличий ФАБ-классификации от классификации ВОЗ является упразднение из миелодиспластических синдромов варианта РАИБ-Т, т.е. случаи с числом бластных клеток крови и костного мозга ≥ 20% отнесены к ОМЛ. Исключения составляют: ОМЛ с t(8;21)(q22;q22), с образованием слитного гена AML1/ETO; ОМЛ с inv(16)(p13q22) или t(16;16)(p13;q22) с образованием слитного гена CBFβ/MYH11; острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;17)(q22;q12) с образованием слитного гена PML/RARα и другие варианты острого промиелоцитарного лейкоза; ОМЛ с перестройками (делецией/транслокацией) 11q23 с вовлечением гена MLL. При выявлении у больных этих транслокаций и/или генов даже при числе бластных клеток в костном мозге менее 20% устанавливается диагноз ОМЛ. Варианты МДС с мультилинейной — 2— или 3-ростковой дисплазией в классификации ВОЗ рассматриваются отдельно. В связи с благоприятным прогнозом течения и рядом характерных клинико-лабораторных особенностей отдельно выделен вариант МДС с изолированной аномалией del(5q).

Таблица 1

Сопоставление ФАБ— и ВОЗ-классификаций МДС

Некоторые отличительные особенности вариантов МДС, выделенные в классификации ВОЗ

По данным классификации ВОЗ, рефрактерная анемия составляет около 5–10% от всех случаев МДС. При РА в других ростках кроветворения, кроме эритроидного, могут обнаруживаться лишь незначительные признаки дисплазии. Цитогенетические аберрации встречаются в 25% случаев, они неспецифичны и наиболее часто включают в себя del(20q), +8, аномалии 5 и 7 хромосом.

Частота рефрактерной анемии с кольцевыми сидеробластами составляет 10–12% от всех случаев МДС. Следует отметить, что число кольцевых сидеробластов 15% и более может встречаться и при РАИБ. Хромосомные аномалии при РАКС обнаруживаются менее чем в 10% случаев.

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (refractory cytopenia with multilineage dysplasia) составляет около 24% случаев МДС, а рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами (refractory cytopenia with multilineage dysplasia and ringed sideroblasts) — в 15% случаев. Необходимо отметить, что под мультилинейной дисплазией подразумевается дисплазия в 2-х или 3-х ростках кроветворения. При этих вариантах МДС хромосомные аномалии могут встречаться у 50% пациентов и включать +8, —7, 7q-, —5, 5q-, 20q-, а также комплексные хромосомные аберрации.

Рефрактерная анемия с избытком бластов встречается в 40% от всех случаев МДС и разделена на два подварианта: РАИБ–1 и РАИБ–2. При первом подварианте — РАИБ–1 число бластных клеток в костном мозге составляет 5–9%, а при втором — РАИБ–2 — 10–19%. Кроме того, рекомендуется относить к РАИБ–2 случаи РАИБ с наличием в бластных клетках палочек Ауэра. Хромосомные аномалии встречаются в 30–50% случаев и аналогичны тем, которые выявляются при рефрактерной цитопении с мультилинейной дисплазией. Бластные клетки экспрессируют миелоидные антигены CD13, CD33 и CD117.

Миелодиспластический синдром неклассифицируемый (Myelodysplastic syndrome unclassified) — вариант МДС, который по гематологическим признакам не может быть отнесен ни к одному из вариантов данного заболевания. При неклассифицируемом миелодиспластическом синдроме (МДС-Н) число бластных клеток в костном мозге и крови не увеличено. В гемограмме отмечается нейтропения и/или тромбоцитопения. Дисплазия, иногда выраженная, обнаруживается в гранулоцитарном и мегакариоцитарном ростках. Специфические цитогенетические аномалии не встречаются.

Миелодиспластический синдром с изолированной del(5q), иначе “синдром 5q-”, наиболее часто встречается у женщин среднего и пожилого возраста. Клинические симптомы обусловлены анемией. Характер анемии, как правило, макроцитарный. В анализе крови возможна умеренная лейкопения. Число тромбоцитов в пределах нормы. В ряде случаев может наблюдаться тромбоцитоз. Костный мозг гипер— или нормоклеточный, число мегакариоцитов может быть увеличено, бластные клетки — менее 5%. Для больных с данным вариантом МДС характерна длительная продолжительность жизни (медиана общей выживаемости — около 3,5 лет).

В классификации ВОЗ вторичные МДС объединены с вторичными ОМЛ и рассматриваются в рамках ОМЛ.

Согласно классификации ВОЗ диагностическими критериями ХММЛ являются: абсолютный моноцитоз в крови (более 1 х 10⁹/л), отсутствие филадельфийской хромосомы или слитного гена BCR/ABL, менее 20% бластных клеток в крови или в костном мозге (бластные клетки включают в себя: миелобласты, монобласты и промоноциты, последние рассматриваются как эквивалент бластных клеток), а также дисплазия клеток одного и более ростков кроветворения. При отсутствии дисплазии или при ее минимальных проявлениях диагноз ХММЛ может быть установлен, если обнаружены: клональные цитогенетические или молекулярно-биологические аномалии клеток костного мозга в сочетании с моноцитозом длительностью более 3 мес, при условии исключения любых других причин моноцитоза, например, опухоли или инфекции.

Следует иметь в виду, что при МДС не существует патогномоничных симптомов, и диагноз устанавливается прежде всего на основании комплекса лабораторных исследований. Морфологические изменения не являются специфичными для МДС и могут встречаться при других патологических состояниях, в т.ч. неопухолевой природы. В частности, они характерны для витамин В₁₂ и фолиеводефицитных анемий, могут обнаруживаться при интоксикации тяжелыми металлами, при алкогольном поражении печени, различных воспалительных процессах, ВИЧ-инфекции, а также быть следствием проведенной ранее цитостатической терапии.

Диагностика миелодиспластических синдромов основана на морфологическом и цитохимическом исследовании клеток крови и костного мозга. К обязательным методам обследования при установлении диагноза МДС относятся:

1) морфологическое исследование мазков крови;

2) морфоцитохимическое исследование аспирата костного мозга;

3) морфологическое исследование материала трепанобиопсии костного мозга;

4) цитогенетическое исследование клеток костного мозга.

Прогноз

Продолжительность жизни и вероятность трансформации в острый лейкоз при миелодиспластических синдромах существенно варьирует.

Среди клинических признаков важное прогностическое значение имеет вторичный характер МДС — самая короткая продолжительность жизни (5–7 мес). Кроме того, отрицательно влияют на прогноз: возраст старше 60 лет, мужской пол и наличие симптомов интоксикации.

Среди показателей крови к неблагоприятным прогностическим признакам относятся:

1) уровень гемоглобина — менее 10 г/дл;

2) число нейтрофилов — менее 1,5·10⁹/л;

3) число тромбоцитов — менее 100·10⁹/л;

4) трехростковая цитопения;

5) наличие в крови 5% и более бластных клеток, а также нормоцитов и молодых форм нейтрофилов, высокое число моноцитов;

6) повышенный уровень ЛДГ.

Среди показателей костного мозга наибольшее прогностическое значение имеет степень бластной инфильтрации костного мозга. При числе бластных клеток в миелограмме более 10% прогноз хуже, чем при их количестве 5–10%. Отрицательное прогностическое значение имеют также:

1. Наличие атипичной локализации миелоидных предшественников.

2. Обнаружение бластных клеток в материале трепанобиопсии.

3. Фиброз костного мозга.

4. Гиперклеточное состояние костного мозга.

5. Обнаружение признаков дисмегакариоцитопоэза.

Важное прогностическое значение имеют изменения кариотипа. К прогностически благоприятным факторам относятся нормальный кариотип, а также изолированные хромосомные аномалии 5q-, 20q— и —Y. Неблагоприятными хромосомными изменениями являются аномалии или утрата хромосомы 7 и комплексные хромосомные изменения. Другие изменения кариотипа имеют промежуточное прогностическое значение.

Прогностически неблагоприятными признаками, предвещающими короткую продолжительность жизни и высокую частоту трансформации в острый лейкоз, являются повышенное число CD34+, СD13+ и HLA-DR+ клеток в костном мозге.

Первой систематизацией лабораторных данных и сопоставлением их с прогнозом заболевания явилась ФАБ-классификация. Медиана выживаемости больных составляет при РА 50 мес, РАКС — 51 мес, РАИБ — 11 мес, РАИБ-Т — 5 мес, ХММЛ — 11 мес. Частота трансформации МДС в остром лейкозе при этих вариантах составляет 12, 8, 44, 60 и 14%, соответственно.

В настоящее время общепринятой является Международная числовая система оценки прогноза МДС (International Prognostic Scoring System — IPSS) (табл. 2). Согласно этой системе учитываются число бластных клеток в костном мозге, особенности кариотипа и характер цитопении — одно-, двух— или трехростковая; либо отсутствие цитопении.

Таблица 2

Шкала оценки прогностических признаков при МДС (IPSS)

Примечание: цитопенией считается уровень гемоглобина менее 10 г/дл, нейтрофилов — менее 1,5·10⁹/л, тромбоцитов — менее 100·10⁹/л. Случаи с числом бластных клеток от 21 до 30% отнесены к острому лейкозу.

Каждый прогностический признак оценивается в баллах. В соответствии с суммарным числом баллов выделяют 4 группы больных:

1) с благоприятным прогнозом (0 баллов);

2) промежуточным–1 прогнозом (0,5–1,0 балл);

3) промежуточным–2 прогнозом (1,5–2,0 балла);

4) неблагоприятным прогнозом (≥2,5 балла).

Медиана выживаемости в группе благоприятного прогноза составляет 5,7 г., в группе промежуточного — 1–3,5 г., промежуточного — 2–1,2 г. и в группе неблагоприятного прогноза — 0,4 г. У 25% больных трансформация МДС в ОМЛ в указанных группах наблюдалась через 9,4; 3,3; 1,1 и 0,2 г. соответственно.

Числовые прогностические модели, как и классификации, постоянно совершенствуются и дополняются. Они используются для выбора терапии и оценки результатов лечения.

Лечение

Существует два подхода к лечению миелодиспластических синдромов: радикальный, направленный на достижение и сохранение полной ремиссии, и нерадикальный, направленный на улучшение качества жизни больных. При нерадикальном подходе допускается существование (персистирование) болезни, что принципиально отличает терапию МДС от лечения острых лейкозов.

Методы лечения миелодиспластических синдромов:

• Химиотерапия и трансплантация костного мозга (ТКМ).
• Индукция дифференцировки клеток патологического клона.
• Иммуносупрессивное лечение.
• Ингибирование апоптоза клеток костного мозга.
• Угнетение ангиогенеза.
• Различные комбинации вышеуказанных методов.

Выбор различных направлений терапии определяется прогнозом течения заболевания, возрастом больного, наличием донора стволовых клеток, возможностью проведения адекватной сопроводительной терапии, а также эффективностью отдельных препаратов, подобранных с учетом исходных клинико-лабораторных показателей.

Практически с помощью каждого из перечисленных методов терапии возможно получение полной ремиссии. Зачастую у больных удается уменьшить выраженность цитопении, уменьшить число бластных клеток или достичь отсутствия признаков прогрессирования. Препараты, улучшающие качество жизни, успешно используются у больных с благоприятным прогнозом (с длительным сроком жизни и низкой вероятностью развития острого лейкоза).

Непосредственные результаты лечения МДС оцениваются по следующим критериям:

1. Полная ремиссия (ПР). Костный мозг: менее 5% бластных клеток с нормальными показателями созревания всех ростков кроветворения без признаков дисплазии. При числе эритроидных предшественников более 50%, число (%) бластных клеток рассчитывается от числа неэритроидных клеток. Кровь: гемоглобин 11 г/дл (без гемотрансфузий и лечения эритропоэтином (эпоэтин альфа, эпоэтин бета)), нейтрофилы ≥1,5·10⁹/л (без лечения миелоидными ростовыми факторами), тромбоциты ≥100·10⁹/л (без лечения препаратами, стимулирующими тромбоцитопоэз). Отсутствие бластных клеток, отсутствие признаков дисплазии. Перечисленные признаки должны сохраняться не менее 2 мес.

В клетках эритроидного ростка костного мозга допускаются слабовыраженные мегалобластоидные черты, вызванные проведенным лечением.

Полная ремиссия не считается достигнутой при сохранении исходных, выявленных до начала лечения, признаков дисплазии, например, пельгероидных форм нейтрофилов, кольцевых сидеробластов, дисплазированных мегакариоцитов.

2. Частичная ремиссия (ЧР). Костный мозг: уменьшение числа бластных клеток на 50% и более, изменение ФАБ-варианта МДС на более “ранний” (например, РАИБ на РА). Все остальные признаки должны соответствовать ПР. Длительность ЧР — не менее 2 мес.

3. Стабилизация заболевания. Отсутствие признаков ПР и ЧР без признаков прогрессирования в течение 2 мес и более.

4. Неудача лечения. Летальный исход во время терапии или прогрессирование, характеризующееся увеличением числа бластных клеток в костном мозге на 50%, сменой ФАБ-варианта на более “поздний” (например, РА на РАИБ), снижением на 50% и более числа гранулоцитов или тромбоцитов, а также уровня гемоглобина на 2 г/дл и более или появлением необходимости в гемотрансфузиях.

5. Рецидив после ПР или ЧР. Достаточно одного из указанных признаков: 1) увеличение числа бластных клеток до количества, предшествовавшего лечению, 2) снижение числа гранулоцитов или тромбоцитов на 50% и более от максимально достигнутого уровня в процессе терапии, 3) снижение уровня гемоглобина на 2 г/дл и более или появление необходимости в гемотрансфузиях (при отсутствии кровотечений, гемолиза, инфекций и т.д.).

6. Прогрессирование. Для больных с числом бластных клеток менее 5% — увеличение числа бластных клеток свыше этого уровня. Для больных с числом бластных клеток 5–10% — увеличение числа бластных клеток до 10% и более. Наличие одного из перечисленных признаков: 1) снижение числа гранулоцитов или тромбоцитов на 50% и более от максимально достигнутого уровня в процессе терапии, 2) снижение уровня гемоглобина на 2 г/дл и более или появление необходимости в гемотрансфузиях (при отсутствии кровотечений, гемолиза, инфекций т.д.).

7. Трансформация заболевания. Трансформация в ОМЛ (более 20% бластных клеток в костном мозге и/или крови).

8. Цитогенетический ответ (оценивается на основании анализа не менее 20 метафаз). Большой: отсутствие обнаруживавшихся при первичной диагностике клеток с цитогенетическими аномалиями. Малый: уменьшение клеток с цитогенетическими аномалиями на 50% и более.

9. Качество жизни. Определяется на основании анкетирования больных.

10. Гематологическое улучшение (ГУ). Определяется улучшением показателей эритро-, тромбоцито-, и гранулоцитопоэза. Гематологическое улучшение предполагает большой и малый ответы. Длительность ГУ — не менее 2 мес.

Отдаленные результаты лечения: общая выживаемость; бессобытийная выживаемость; выживаемость, свободная от прогрессирования; безрецидивная выживаемость; оценка причинно-специфичных смертельных исходов (смерть, связанная с МДС).

Тактика и основные методы лечения больных МДС в различных прогностических группах:

I. Благоприятный прогноз (благоприятная и промежуточная–1 группы по критериям IPSS):

• Наблюдение.
• Терапия ростовыми факторами.
• Терапия антиапоптотическими препаратами.
• Терапия антиангиогенными препаратами.
• Терапия иммуносупрессантами.
• Терапия индукторами дифференцировки.
• При отсутствии эффекта возможно лечение химиопрепаратами в малых дозах. При прогрессировании проводится химиотерапия по программам лечения ОМЛ.

II. Неблагоприятный прогноз (промежуточная–2 и неблагоприятная группы по критериям IPSS):

• Лечение по программам терапии ОМЛ.
• Трансплантация костного мозга.
• При невозможности проведения или высоком риске осложнений стандартной химиотерапии допустимо лечение химиопрепаратами в малых дозах или нецитостатическими агентами.

При благоприятном прогнозе с минимальными проявлениями заболевания (цитопения, не отражающаяся на качестве жизни и не требующая гемозаместительной терапии) можно ограничиться наблюдением за больным, пока показатели крови и костного мозга остаются стабильными. При анемии, ухудшающей качество жизни больного, еще до необходимости гемозаместительных трансфузий эритроцитарной массы применяется эритропоэтин в монорежиме или в сочетании с Г-КСФ. При уровне гемоглобина менее 8 г/дл ситуация рассматривается как трасфузионнозависимая и необходимо начинать переливание эритроцитарной массы. При двухростковой цитопении — анемии и нейтропении желательно сочетание эритропоэтина и Г-КСФ. При трехростковой цитопении положительные результаты могут быть получены при использовании комбинации из трех препаратов — пентоксифиллина в сочетании с ципрофлоксацином и дексаметазоном (схема ПЦД), циклоспорином, антитимоцитарным глобулином, индукторами дифференцировки, амифостином. При прогрессировании МДС проводится химиотерапия.

При неблагоприятном прогнозе следует проводить химиотерапию по программам лечения ОМЛ. При невозможности химиотерапии или высоком риске осложнений допустимо использование противоопухолевых цитостатических препаратов в малых дозах или нецитостатических агентов. Такой подход может позволить улучшить качество жизни больных и провести адекватное лечение в более поздние сроки.

После достижения полной ремиссии при невозможности проведения аллоТКМ может осуществляться аутологичная ТКМ (трансплантация костного мозга) или периферических стволовых клеток (ПСК).

Необходимо особо подчеркнуть, что единственным методом лечения, позволяющим существенно увеличить продолжительность жизни больных МДС, является аллогенная трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток. Однако применение аллогенной трансплантации не всегда возможно в связи с пожилым возрастом большинства больных и отсутствием идентичного родственного донора.

У больных с неблагоприятным прогнозом при рефрактерном течении МДС, его рецидиве или трансформации в острый лейкоз лечение проводится по более агрессивным схемам терапии ОМЛ.

Для лечения ХММЛ используется гидроксикарбамид, топотекан, реже — этопозид, меркаптопурин.

Больные МДС нуждаются в симптоматическом лечении. При частых и многократных переливаниях эритроцитов в связи с опасностью гемосидероза следует применять дефероксамин. При частых переливаниях тромбоцитов, особенно от разных доноров, нередко развиваются иммунные осложнения, приводящие к неэффективности трансфузий. Во избежание этого следует по возможности переливать тромбоциты от одного донора. При развитии инфекционных осложнений у больных МДС проводится терапия антибактериальными, противогрибковыми и противовирусными препаратами. Лечение должно быть достаточно интенсивным, даже при отсутствии выраженной нейтропении.

Таблица 3

Основные методы лечения МДС

*HAM — high dose Ara-C + M

Примечание: применение при МДС некоторых индукторов дифференцировки гемопоэтических клеток (производных витамина D₃, ретиноидов, альфа-интерферонов), а также пиридоксина и пентоксифиллина заметно не улучшило результатов лечения. Продолжается обсуждение целесообразности применения малых доз цитарабина, в связи с тем, что этот метод лечения характеризуется малой эффективностью, выраженными осложнениями и отсутствием увеличения продолжительности жизни больных. В связи с низкой эффективностью использования малых доз идарубицина и тиогуанина, они также не рекомендуются для применения в этом режиме для лечения МДС. Колониестимулирующие факторы, Г-КСФ и ГМ-КСФ, как самостоятельный метод лечения (с целью профилактики инфекции), не применяются в связи с тем, что увеличение числа лейкоцитов на фоне лечения не предотвращает развитие инфекций и не увеличивает выживаемость больных. Г-КСФ и ГМ-КСФ могут использоваться в комплексной терапии инфекционных осложнений после проведения химиотерапии. Несмотря на имеющиеся сообщения о способности данных препаратов стимулировать рост лейкемических клеток, многочисленные клинические испытания показали безопасность их применения при миелодиспластических синдромах. Результаты лечения МДС остаются неудовлетворительными. В связи с недостаточной эффективностью практически все препараты, используемые для терапии МДС, не зарегистрированы ни организацией FDA, ни МЗ РФ как лекарственные средства для лечения этой группы заболеваний. В настоящее время терапия МДС имеет поисковый характер, в связи с чем большинство препаратов проходит клинические испытания.

В заключение следует отметить, что результаты терапии больных МДС остаются неудовлетворительными, в связи с чем в настоящее время практически не существует общепринятых стандартов лечения, а определены лишь общие подходы к терапии для разных групп больных при разных вариантах МДС. Тем не менее достаточная изученность многих лекарственных средств, применяемых при МДС, и факторов, влияющих на их эффективность, требует от клинициста знания прогностических признаков при выборе того или иного метода терапии.

Литература

Bennet J. et al. ...Br. J. Haematol.— 1976.— V. 33.— P. 451–458.

Bennet J et al. ...Br. J. Haematol.— 1982.— V. 51.— P. 189–199.

Cheson B.D.et al. ...Blood.— 2000.— V. 96.— P. 3671–3674.

Greenberg P. et al. ...Blood.— 1977.— V. 89.— P. 2079–2088.

Jaffe E.S. et al. (Eds.). World health organization claccification of tumors//Pathology and genetics of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press, 2001.— 352 p.

Kouides P.A. et al. ...Semin. Haematol.— 1996.— V. 33.— P. 95–110.

Nisse C. et al. ...Br. J. Haematol.— 2001.— V. 112.— P. 927–935.

Vallespi T. et al. ...Haematologica.— 1998.— V. 83.— P. 258–275.

Описание проверено экспертом

• 
  Крылов Юрий Федорович (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  Опыт работы: более 34 лет

×

или

Зарегистрироваться

• Миелодиспластический синдром

• МДС

• Синдром дисплазии костного мозга

• Миелодисплазия

миелодиспластический синдром