E25 Адреногенитальные расстройства, МКБ-10

Определение и классификация

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН, адреногенитальный синдром) – это группа наследственных аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных дефектом ферментов или транспортных белков, которые обеспечивают стероидогенез в коре надпочечников [1].

В современной классификации выделяют 7 форм врожденной дисфункции коры надпочечников, соответствующих семи дефектам стероидогенеза:

• липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-протеина),
• дефицит 20,22-десмолазы,
• дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы,
• дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы,
• дефицит 21-гидроксилазы,
• дефицит 11β-гидроксилазы,
• дефицит оксидоредуктазы.

Наиболее частой формой является дефицит 21-гидроксилазы.

ВДКН, вызванная дефицитом 21-гидроксилазы, классифицируется по клиническим проявлениям следующим образом:

• Классическая форма:
  • вирильная – только дефицит кортизола,
  • сольтеряющая – дефицит минералокортикоидов и глюкокортикоидов,
• Неклассическая форма – частичный дефицит 21-гидроксилазы, мягкие проявления гиперандрогении и нарушения репродуктивной функции [1].

Выделяют также гипертоническую форму ВДКН, вызванную дефицитом 11β-гидроксилазы 1 типа. Этот вариант проявляется как дефицит кортизола с увеличением уровня дезоксикортизола и приводит к тяжёлой артериальной гипертензии, которая может осложняться инсультом, сердечной и почечной недостаточностью [2].

В зависимости от степени дефицита 21-гидроксилазы ВДКН может манифестировать в разные периоды жизни. По этому признаку выделяют следующие формы ВКДН:

• Антенатальная форма – синоним классической ВДКН. Признаки нарушений стероидогенеза могут быть выявлены у новорождённого ребёнка;
• Пубертатная форма – вариант неклассической ВДКН. Первые проявления связаны с нарушениями полового созревания;
• Постпубертатная форма – также вариант неклассической ВДКН, наиболее мягкий. Основные симптомы проявляются в репродуктивном возрасте и включают нарушения менструального цикла, бесплодие и признаки гиперандрогении у женщин, а также снижение фертильности у мужчин [2].

Этиология и патогенез

Наиболее изученным вариантом ВДКН является дефицит 21-гидроксилазы. Этот фермент кодируется геном CYP21A2, расположенным на коротком плече 6-й хромосомы. К наиболее тяжёлым формам ВДКН приводят крупные мутации – делеции и генные конверсии, которые наблюдаются в 20-25% случаев заболевания. Чаще встречаются менее значительные мутации: точечные микроконверсии между CYP21 и гомологичным ему псевдогеном* CYP21P, которые проявляются более мягкими формами ВДКН.

Вид мутации определяет остаточную активность 21-гидроксилазы. При крупных мутациях активность фермента отсутствует или составляет менее 2%. В этих случаях развивается классическая форма ВДКН. При менее тяжелых мутациях активность 21-гидроксилазы сохраняется на 5% и более, что проявляется неклассическими формами ВДКН с более стёртой симптоматикой [1, 3, 4].

21-гидроксилаза катализирует превращение прогестерона в 11-дезоксикортикостерон – предшественник альдостерона, а также превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол – предшественник кортизола. Абсолютный дефицит 21-гидроксилазы, таким образом, ведёт одновременно к недостатку минералокортикоидов и глюкокортикоидов, что клинически проявляется как сольтеряющая форма ВДКН.

Сниженный синтез минералокортикоидов представляет наибольшую опасность для жизни именно в детском возрасте. Нарушается реабсорбция натрия в почечных канальцах, ионы натрия и вода избыточно выводятся из организма, параллельно снижается экскреция ионов калия. Из-за дегидратации уменьшается объём циркулирующей крови, развивается артериальная гипотензия. Гиперкалиемия вызывает брадикардию. Декомпенсация описанных процессов приводит к сольтеряющему кризу – смертельно-опасному состоянию, которое сопровождается резким снижением артериального давления, нарушением периферической циркуляции, развитием шока. У взрослых минералокортикоидные рецепторы обладают более высокой чувствительностью, чем у детей, что может частично компенсировать дефицит минералокортикоидов. Однако и у взрослых пациентов сохраняется риск сольтеряющего криза, который может быть спровоцирован стрессовой ситуацией, например, травмой, операцией или инфекционным заболеванием [5].

Дефицит глюкокортикоидов вызывает нарушения метаболизма: торможение глюконеогенеза, гликогенеза и липолиза, в результате чего развивается гипогликемия, которая может проявляться клинически как вялость и мышечная слабость. Недостаток кортизола вносит дополнительный вклад в развитие артериальной гипотензии, а также влечёт за собой диспепсические нарушения, которые у детей проявляются частыми срыгиваниями, рвотой фонтаном, диареей и усугубляют электролитные нарушения. По механизму отрицательной обратной связи повышается синтез АКТГ в гипофизе. АКТГ способен стимулировать меланоциты, поэтому при сольтеряющей ВДКН наблюдается гиперпигментация кожных покровов.

При частичном дефиците 21-гидроксилазы синтез альдостерона и кортизола сохраняется, но остаётся на сниженном уровне. Сохраняются симптомы дефицита глюкокортикоидов, но в более мягком проявлении, и на первый план выходят клинические проявления гиперандрогении. Замедленное образование кортизола приводит к накоплению его предшественника – 17-гидроксипрогестерона. Невостребованный 17-гидроксипрогестерон утилизируется в сетчатой зоне коры надпочечников, преобразуясь в андрогены, в первую очередь в дегидроэпиандростерон (ДГЭА), из которого синтезируются андростендион и тестостерон. Недостаток кортизола вызывает гиперсекрецию АКТГ, который продолжает стимулировать кору надпочечников. В результате накапливаются предшественники кортизола, поддерживается избыточный синтез андрогенов, а продукция кортизола остаётся недостаточной относительно потребностей организма. Это приводит к новым выбросам АКТГ и формированию порочного круга.

Гиперандрогения постепенно оказывает неблагоприятное влияние на все уровни репродуктивной системы женского организма. В первую очередь происходит торможение фолликулогенеза в яичниках. Со временем развивается вторичный синдром поликистозных яичников. Незрелая гранулёза изменённых яичников вырабатывает большое количество ингибина, который угнетает образование ФСГ гипофизом. Спонтанная овуляция остаётся возможной, т.к. сохраняется обратная связь по оси гипоталамус-гипофиз-яичник. Однако овулирует неполноценно развитый фолликул, что приводит к недостаточности жёлтого тела и дефициту прогестерона. Это сопровождается нарушением имплантации, ранней плацентации и может привести к невынашиванию беременности [2].

Вторичный поликистоз яичников обладает более мягкими клиническими проявлениями и менее выраженными изменениями на УЗИ, чем первичный синдром поликистозных яичников, т.к. развивается намного медленнее. Из-за длительного прогрессирования заболевания ВДКН может впервые проявиться в период пубертата, когда гиперандрогения, до сих пор протекавшая бессимптомно, влияет на половое созревание: ускоряет рост, вызывает гипертрихоз, угревую сыпь, а также замедляет развитие матки и яичников, что приводит к позднему менархе. Наиболее мягкий, постпубертатный вариант ВДКН развивается ещё медленнее: гиперандрогения длительное время остаётся настолько незначительной, что не нарушает течение пубертата. Однако в репродуктивном возрасте наблюдаются задержки менструации и постепенно прогрессирующий поликистоз яичников, приводящий к бесплодию [1, 2].

Гипертоническая форма ВДКН развивается при дефиците фермента 11β-гидроксилаза 1 типа (CYP11В1). Этот фермент синтезируется в пучковой зоне коры надпочечников и катализирует превращение 11-дезоксикортизола в кортизол, а также регулируется АКТГ по механизму отрицательной обратной связи. Недостаток 11β-гидроксилазы имеет такие последствия, как:

• накопление избытка дезоксикортизола и его метаболитов, обладающих минералокортикоидной активностью,
• избыточное воздействие АКТГ на кору надпочечников, приводящее к её гиперплазии.

Минералокортикоидной активностью дезоксикортизола и его метаболитов обусловлено повышение артериального давления при гипертонической форме ВДКН [1].

Клиническая картина

Клиническая картина ВДКН зависит от формы заболевания, то есть от нарушенного этапа стероидогенеза и степени выраженности дефекта.

Дефицит 21-гидроксилазы проявляется двумя основными синдромами: надпочечниковой недостаточностью и гиперандрогенией. При полном отсутствии активности фермента развивается сольтеряющая форма, включающая оба синдрома – дефицит минералокортикоидов и глюкокортикоидов.

Симптомы сольтеряющей формы ВДКН:

• у девочек – вирилизация наружных половых органов вплоть до ложного женского гермафродитизма,
• срыгивания и рвота фонтаном со 2-4 недель жизни,
• гипогликемия,
• артериальная гипотензия,
• брадикардия,
• мышечная слабость,
• потемнение кожных покровов, особенно в области кожных складок и половых органов,
• сольтеряющие кризы:
  • резкое снижение объёма циркулирующей крови и артериального давления,
  • дегидратация,
  • риск развития гиповолемического шока.

При частично сохранённой активности 21-гидроксилазы развивается вирильная форма ВДКН, которая проявляется следующими симптомами:

• мышечная слабость,
• утомляемость,
• потемнение кожных покровов,
• у девочек – симптомы вирилизации:
  • гипертрофия клитора и больших половых губ,
  • патологическое строение урогенитального синуса: устье влагалища у основания клитора или впадение влагалища в уретру,
  • сращение половых губ,
  • раннее прекращение роста – у большинства пациентов это происходит к 10 годам,
  • развитие скелета по гетеросексуальному типу: широкие плечи, узкие бёдра, короткие конечности,
  • понижение тембра голоса (барифония),
  • гирсутизм,
  • первичная аменорея,
  • отсутствие развития молочных желёз.

При неклассической форме ВДКН клинические проявления обусловлены гиперандрогенией и могут впервые возникнуть как в период полового созревания (пубертатная форма), так и в репродуктивном возрасте (мягкая, постпубертатная форма).

Симптомы пубертатной формы:

• «спортивный» морфотип: рост выше среднего, широкие плечи, узкие бёдра, длинные ноги, большая стопа,
• гипертрихоз,
• угревая сыпь на коже лица и спины,
• «залысины» на висках,
• гипоплазия молочных желёз,
• позднее менархе,
• редкие нерегулярные менструации.

Симптомы постпубертатной формы:

• нерегулярные скудные менструации, усугубление задержек цикла на фоне стресса (в ряде случаев может быть единственным проявлением заболевания),
• бесплодие,
• невынашивание беременности.

У мужчин гиперандрогения обычно имеет стёртые проявления. Возможны акне, бесплодие.

Гипертоническая форма ВДКН (дефицит 11β-гидроксилазы) обусловлена избытком дезоксикортикостерона и клинически проявляется артериальной гипертензией у молодых пациентов.

Диагностика

Сбор жалоб и физикальное обследование

Жалобы пациента зависят от формы ВДКН: при классических формах преобладают признаки надпочечниковой недостаточности и гиперандрогении, при неклассических – симптомы гиперандрогении и репродуктивные нарушения.

При физикальном обследовании оценивают антропометрические параметры (рост, соотношение ширины плеч и бёдер), обращают внимание на симптомы гиперандрогении и надпочечниковой недостаточности.

Лабораторные исследования

Главным диагностическим маркёром классических форм дефицита 21-гидроксилазы служит 17-гидроксипрогестерон (17OHP). Исследование уровня 17OHP в крови входит в неонатальный скрининг и проводится в первые дни жизни. Если исследование не было выполнено в срок, оно назначается взрослым пациентам при наличии жалоб, вызывающих подозрение на ВДКН. Забор крови рекомендуется проводить в ранние утренние часы, когда синтез кортизола и его предшественников достигает пика. Наиболее точным и потому предпочтительным методом определения уровня гормонов является тандемная масс-спектрометрия. Метод ИФА также может использоваться, однако при его применении возрастает вероятность ложноположительных результатов. Диагноз ВДКН считается окончательно подтверждённым при уровне 17OHP более 300 нмоль/л (или более 100 нг/мл).

Лабораторная диагностика неклассических форм ВДКН показана женщинам с симптомами гиперандрогении (гирсутизм, алопеция, акне, нарушения менструального цикла, бесплодие, привычное невынашивание беременности). Чаще всего исследование проводится в рамках дифференциальной диагностики с синдромом поликистозных яичников. Уровень 17OHP рекомендовано определять в ранние утренние часы, в фолликулярную фазу, не позднее 7 дня менструального цикла. При отсутствии беременности и аменорее исследование можно проводить в любой день. Диагноз считается подтверждённым при уровне 17OHP более 30 нмоль/л или более 10 нг/мл. Пограничными считаются результаты 6-30 нмоль/л или 2-10 нг/мл, выявленные при двукратном проведении анализа. В этих случаях для уточнения диагноза рекомендовано генетическое исследование. Выявление мутации гена CYP21A2 подтверждает наличие ВДКН.

В качестве альтернативы генетическому исследованию для подтверждения диагноза ВДКН при пограничном уровне 17OHP в мире проводят стимуляционный тест с АКТГ. О диагнозе ВДКН свидетельствует отсутствие или незначительное повышение уровня кортизола в крови в ответ на внутривенное введение тетракозактида. Стимуляционный тест в мире считается золотым стандартом диагностики ВДКН, однако российские клинические рекомендации не подразумевают его рутинного проведения.

При нехарактерном течении ВДКН в сочетании с артериальной гипертензией следует заподозрить дефицит 11β-гидроксилазы. Для диагностики определяют концентрации стероидных гормонов в крови методом тандемной масс-спектрометрии. Основным маркером гипертензивной формы ВДКН служит 11-дезоксикортизол, однако в рутинной практике его изолированное определение не проводится. Диагностически значимым считается превышение нормального уровня 11-дезоксикортизола в 5-10 раз.

Инструментальные исследования

Инструментальные исследования пациентам с ВДКН проводятся для диагностики осложнений как самого заболевания, так и длительной заместительной терапии глюкокортикостероидами.

• Рентгеноденситометрия – оценка минеральной плотности костной ткани минимум в двух областях: поясничном отделе позвоночника и проксимальной части бедренной кости;
• УЗИ, МСКТ или МРТ надпочечников показано при длительном лечении для выявления вторичных образований;
• УЗИ органов мошонки проводится мужчинам с ВДКН;
• УЗИ малого таза рекомендовано женщинам с ВДКН.

Лечение

Классические формы дефицита 21-гидроксилазы

Терапия классических форм ВДКН включает пожизненное применение:

• гидрокортизона или длительно действующих глюкокортикоидов (ГК),
• при сольтеряющей форме – также минералокортикоидов (флудрокортизона).

Препараты, разработанные к настоящему времени, не способны полноценно имитировать эндогенную секрецию кортизола. Поэтому состояние пациентов требует поддержания равновесия между признаками гиперкортицизма и гиперандрогении.

При лечении детей рекомендовано применение только гидрокортизона, однако для взрослых допустима терапия длительно действующими ГК, такими как преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон. Выделяют два основных подхода к выбору времени приёма препарата:

• большие дозы утром, т.к. этот режим имитирует циркадный ритм выработки кортизола,
• большие дозы на ночь, т.к. этот режим позволяет наиболее эффективно подавить ночной выброс АКТГ.

Второй вариант в России используют чаще, однако решение остаётся за лечащим врачом.

Поскольку у пациентов с классическими формами ВДКН в ответ на физический стресс не происходит адекватной выработки кортизола, при острых состояниях рекомендовано увеличение дозы ГК и/или переход на парентеральное введение ГК. К подобным состояниям относятся:

• фебрильная температура >38,5°С,
• гастроэнтерит с дегидратацией,
• хирургические вмешательства под общей анестезией,
• массивные травмы.

Также пациентам с ВДКН рекомендуется носить с собой документы или медицинский браслет с указанием диагноза, чтобы при экстренной ситуации врачи могли своевременно ввести ГК.

Неклассические формы ВДКН

Показания для лечения неклассических форм ВДКН включают:

• выраженную гиперандрогению,
• бесплодие,
• невынашивание беременности.

Лечение женщин с бессимптомным течением неклассической ВДКН и мужчин с этим диагнозом не рекомендуется.

При умеренных проявлениях гиперандрогении женщинам, не планирующим беременность, рекомендуется назначать симптоматическую терапию: прогестагены и эстрогены в фиксированных комбинациях, антиандрогены, а также рекомендовать методы эпиляции для коррекции гирсутизма.

Глюкокортикоиды назначают при резко выраженной гиперандрогении, при подготовке к беременности для профилактики спонтанных выкидышей. Начинать терапию следует до наступления беременности, т.к. наиболее принципиальным для прогнозов вынашивания является влияние ГК на процесс имплантации.

При неклассической форме ВДКН, как правило, нет необходимости корректировать дозу ГК при физическом стрессе.

Гипертоническая форма ВДКН

При гипертонической форме ВДКН показана терапия ГК по тем же принципам, что и при вирильном дефиците 21-гидроксилазы. Препаратом выбора для детей является гидрокортизон, а взрослым пациентам назначают глюкокортикоиды длительного действия.

Минералокортикоиды не назначают при дефиците 11β-гидроксилазы, т.к. 11-дезоксикортизол, накапливающийся в избытке, обладает минералокортикоидной активностью.

Терапия ГК сама по себе обеспечивает коррекцию артериального давления. Если эффект недостаточен, назначают антигипертензивные препараты:

• калийсберегающие диуретики,
• дигидропиридиновые производные селективных блокаторов кальциевых каналов.

Хирургическое и иное лечение

При выраженной вирилизации наружных половых органов проводится феминизирующая пластика гениталий в два этапа:

1. В первые годы жизни: клиторопластика, рассечение урогенитального синуса;
2. После наступления менархе и при достаточной эстрогенизации гениталий: интроитопластика.

В редких случаях гиперандрогения, не поддающаяся контролю с помощью терапии ГК, может стать показанием для двусторонней адреналэктомии. Особенно актуален этот метод в тех случаях, когда цель лечения состоит в восстановлении фертильности. Обязательным условием для выполнения хирургического вмешательства является высокая приверженность пациентов лечению, т.к. нерегулярный приём заместительной терапии ГК может привести к летальному исходу.

Нарушение формирования пола у пациентов с ВДКН может стать причиной психосоциальных и психиатрических проблем. Поскольку диагноз устанавливается в детском возрасте, консультация экспертов, специализирующихся на патологиях полового развития, рекомендуется не только самому пациенту, но и членам его семьи.

При подтверждённом носительстве мутации в гене CYP21 у обоих родителей, особенно если в семье уже есть дети с ВДКН, рассматривается возможность пренатальной терапии – введения беременной женщине дексаметазона с первого триместра для снижения степени вирилизации наружных половых органов у плода женского пола. Дексаметазон – единственный ГК, проходящий через плаценту и способный подавить гиперпродукцию андрогенов надпочечниками плода. Однако подобное лечение даёт эффект только при раннем начале – не позднее 6 недели гестации, когда пол ребёнка невозможно определить общедоступными методами. Таким образом, воздействие высоких доз дексаметазона на этапе закладки органов с высокой вероятностью может оказаться напрасным. Побочные эффекты для плода изучены недостаточно, но предположительно включают нарушения развития ЦНС, распределения жировой клетчатки, функции надпочечников и поджелудочной железы. Кроме того, пренатальная терапия приводит к ятрогенному гиперкортицизму у матери. По описанным причинам пренатальная терапия не является рекомендованным методом для профилактики нарушений формирования пола у плода. Это экспериментальная методика, которая проводится исключительно в специализированных центрах под контролем этического комитета [6, 7].

Список литературы

1. Российское общество акушеров-гинекологов. Клинические рекомендации “Врождённая дисфункция коры надпочечников” (адреногенитальный синдром). 2023.
2. Гинекология: учебник / под ред. В.Е. Радзинского, А.М. Фукса. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. – 1000 с. : ил. ISBN 978-5-9704-2758-3
3. Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Молашенко Н.В., Сазонова А.И., Ужегова Ж.А. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечебно профилактическим мероприятиям при врожденной дисфункции коры надпочечников у пациентов во взрослом возрасте Consilium Medicum №4, том 18, 2016, стр 8-19.
4. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, November 2018, Vol. 103(11):4043–4088.
5. Федеральные клинические рекомендации – протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте, Проблемы эндокринологии №2, 2014 г, с 42-50.
6. Eunice M, Ammini AC. Prenatal treatment of mothers with fetuses at risk for congenital adrenal hyperplasia: how relevant is it to Indian context? Indian J Endocrinol Metab. 2013;17(3):373–375.
7. Gidlöf S, Wedell A, Guthenberg C, von DÖbeln U, Nordenström A. Nationwide neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia in Sweden: a 26-year longitudinal prospective populationbased study. JAMA Pediatr. 2014;168(6):567–574.

Описание проверено экспертом

• 
  Крылов Юрий Федорович (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  Опыт работы: более 34 лет

Статьи по теме Акушерство и гинекология

• Аномальные маточные кровотечения
• Дисменорея
• Эндометриоз
• Миома матки
• Преэклампсия
• HELLP-синдром
• Синдром предменструального напряжения
• Аменорея и олигоменорея
• Менопауза и климактерический синдром
• Синдром поликистозных яичников
• Инфекции мочевыводящих путей при беременности
• Хламидийная инфекция
• Гонококковая инфекция
• Урогенитальный трихомониаз
• Синдром гиперстимуляции яичников
• Акушерская тромбоэмболия
• Полипы эндометрия

Болезни в статье:

• I15 Вторичная гипертензия
• I60-I69 Цереброваскулярные болезни
• I50 Сердечная недостаточность
• N17-N19 Почечная недостаточность
• N97 Женское бесплодие
• R57 Шок, не классифицированный в других рубриках
• E28.2 Синдром поликистоза яичников
• O03 Самопроизвольный аборт
• L70 Угри
• K52 Другие неинфекционные гастроэнтериты и колиты
• E86 Уменьшение объема жидкости [гиповолемия]

Фармгруппы в статье:

• Глюкокортикостероиды
• Минералокортикоиды
• Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинациях
• Андрогены, антиандрогены в комбинациях
• Диуретики

• Адреногенитальный синдром

• Снижение функции половых желез

• Врожденная дисфункция коры надпочечников

• Синдром Апера-Галле

• Синдром Крука-Апера-Галле

• Макрогенитосомия у мальчиков