Флуоксетин (Fluoxetinum) описание

СИОЗС. Флуоксетина гидрохлорид — белый или почти белый кристаллический порошок, трудно растворим в воде (14 мг/мл). Молекулярная масса 345,79.

Механизм действия

Хотя точный механизм действия флуоксетина неизвестен, предполагается, что он связан с ингибированием нейронального захвата серотонина в ЦНС.

Фармакодинамика

Исследования клинически значимых доз у людей показали, что флуоксетин блокирует захват серотонина тромбоцитами человека. Исследования на животных также показывают, что флуоксетин является гораздо более сильным ингибитором захвата серотонина, чем норадреналина.

Предполагается, что антагонизм с мускариновыми, гистаминовыми и альфа₁-адренорецепторами ассоциирован с различными антихолинергическими, седативными и сердечно-сосудистыми эффектами классических трициклических антидепрессантов. Флуоксетин гораздо менее эффективно связывается с этими и другими мембранными рецепторами в ткани мозга in vitro, чем трициклические ЛС.

Фармакокинетика

Системная биодоступность

У человека после однократного перорального приема в дозе 40 мг C_max флуоксетина в плазме составляет от 15 до 55 нг/мл и наблюдается через 6–8 ч.

Пища, по-видимому, не влияет на системную биодоступность флуоксетина, хотя может задерживать его всасывание на 1–2 ч, что, вероятно, не является клинически значимым. Таким образом, флуоксетин можно принимать с пищей или без нее.

Связывание с белками

В диапазоне концентраций от 200 до 1000 нг/мл приблизительно 94,5% флуоксетина связывается in vitro с белками сыворотки крови человека, включая альбумин и альфа₁-гликопротеин. Взаимодействие флуоксетина, обладающего высокой степенью связывания с белками, полностью не изучено, но может иметь важное значение.

Энантиомеры

Флуоксетин представляет собой рацемическую смесь (50/50) энантиомеров R-флуоксетина и S-флуоксетина. В моделях на животных показано, что оба энантиомера являются специфическими и сильными ингибиторами захвата серотонина с эквивалентной фармакологической активностью. Энантиомер S-флуоксетин выводится медленнее и является преобладающим энантиомером, присутствующим в плазме в равновесном состоянии.

Метаболизм

Флуоксетин экстенсивно метаболизируется в печени до норфлуоксетина и ряда других неидентифицированных метаболитов. Идентифицирован только активный метаболит, норфлуоксетин, который образуется путем деметилировании флуоксетина. В моделях на животных показано, что S-норфлуоксетин является сильным и селективным ингибитором захвата серотонина и имеет активность, эквивалентную R- или S-флуоксетину. R-норфлуоксетин значительно менее эффективен, чем исходное вещество, в ингибировании захвата серотонина. Первичный путь выведения — метаболизм в печени с образованием неактивных метаболитов, выводимых почками.

Вариабельность метаболизма

У части популяции (около 7%) снижена активность изофермента CYP2D6 цитохрома P450, метаболизирующего ЛС. Таких людей называют медленными метаболизаторами ЛС, таких как дебризохин, декстрометорфан и трициклические антидепрессанты. В исследовании с использованием меченых и немеченых энантиомеров, применяемых в виде рацемата, эти люди метаболизировали S-флуоксетин с меньшей скоростью, и таким образом у них достигались более высокие концентрации S-флуоксетина. Поэтому концентрации S-норфлуоксетина в равновесном состоянии были ниже. Метаболизм R-флуоксетина у этих медленных метаболизаторов является нормальным. По сравнению с нормальными метаболизаторами, общая сумма плазменных концентраций 4 активных энантиомеров в равновесном состоянии не была значительно выше у медленных метаболизаторов. Таким образом, конечная фармакодинамическая активность была, по существу, одинаковой. Альтернативные ненасыщаемые пути (не-2D6) также способствуют метаболизму флуоксетина. Это объясняет, как концентрация флуоксетина достигает равновесной, а не увеличивается неограниченно.

Поскольку метаболизм флуоксетина, как и ряда других соединений, в т.ч. трициклических антидепрессантов и других СИОЗС, включает систему CYP2D6, сопутствующая терапия ЛС, также метаболизируемыми этой ферментной системой (такими как трициклические антидепрессанты), может привести к взаимодействию ЛС (см. «Взаимодействие»).

Кумуляция и медленная элиминация

Относительно медленное выведение флуоксетина (T_1/2 от 1 до 3 дней после однократного приема и от 4 до 6 дней после постоянного применения) и его активного метаболита, норфлуоксетина (T_1/2 от 4 до 16 дней после однократного и постоянного применения), приводит к значительной кумуляции этих активных веществ при постоянном применении и задержке достижения равновесного состояния даже при приеме фиксированной дозы (см. «Меры предосторожности»). После 30 дней приема в дозе 40 мг/сут концентрации флуоксетина в плазме были в диапазоне от 91 до 302 нг/мл и норфлуоксетина в диапазоне от 72 до 258 нг/мл. Концентрации флуоксетина в плазме были выше, чем предсказанные в исследованиях однократных доз, потому что метаболизм флуоксетина непропорционален дозе. Норфлуоксетин, однако, имеет линейную фармакокинетику. Его средний конечный T_1/2 после однократной дозы составлял 8,6 дня, а после многократного приема — 9,3 дня. Равновесные уровни после длительного приема аналогичны уровням, наблюдаемым через 4–5 нед.

Длительный T_1/2 флуоксетина и норфлуоксетина гарантирует, что даже после прекращения приема активное вещество будет оставаться в организме в течение нескольких недель (в первую очередь в зависимости от индивидуальных характеристик пациента, предыдущего режима дозирования и продолжительности предыдущей терапии при прекращении приема). Это имеет возможные последствия, когда требуется отмена ЛС или когда назначаются ЛС, которые могут взаимодействовать с флуоксетином и норфлуоксетином после отмены флуоксетина.

Особые группы пациентов

Заболевание печени

Как можно было предположить, исходя из его основного места метаболизма, нарушение функции печени может повлиять на выведение флуоксетина. T_1/2 флуоксетина удлинялся в исследовании у пациентов с циррозом печени в среднем до 7,6 дня по сравнению с диапазоном от 2 до 3 дней у субъектов без заболевания печени; выведение норфлуоксетина также задерживалось, в среднем до 12 дней у пациентов с циррозом по сравнению с 7–9 днями у здоровых пациентов. Это говорит о том, что к применению флуоксетина у пациентов с заболеванием печени нужно подходить с осторожностью. Если флуоксетин применяется у пациентов с заболеванием печени, следует использовать более низкую дозу или меньшую частоту приема.

Заболевание почек

У пациентов с депрессией на диализе (n=12) при приеме флуоксетина в дозе 20 мг 1 раз в день в течение 2 мес создавались равновесные концентрации флуоксетина и норфлуоксетина в плазме, сравнимые с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Хотя существует вероятность того, что метаболиты флуоксетина, экскретируемые почками, могут кумулировать до более высоких уровней у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией, применение более низких или менее частых доз обычно не требуется для пациентов с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика у гериатрических пациентов

Распределение однократных доз флуоксетина у здоровых пожилых людей (>65 лет) существенно не отличалось от такового у более молодых нормальных субъектов. Однако, учитывая длительный T_1/2 и нелинейное распределение флуоксетина, исследование однократной дозы не позволяет исключить возможность изменения фармакокинетики у пожилых людей, особенно если они страдают системным заболеванием или получают много ЛС для лечения сопутствующих заболеваний. Влияние возраста на метаболизм флуоксетина было исследовано у 260 пожилых, в других отношениях здоровых пациентов с депрессией (≥60 лет), которые получали флуоксетин в дозе 20 мг в течение 6 нед. Объединенные концентрации флуоксетина и норфлуоксетина в плазме составляли (209,3±85,7) нг/мл в конце 6 нед. У этих пожилых пациентов не наблюдалось необычных ассоциированных с возрастом побочных реакций.

Фармакокинетика у педиатрических пациентов (дети и подростки)

Фармакокинетика флуоксетина была оценена у 21 педиатрического пациента (10 детей в возрасте от 6 до <13 лет, 11 подростков в возрасте от 13 до <18 лет) с диагнозом большое депрессивное расстройство (БДР) или обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Флуоксетин в дозе 20 мг/сут применялся в течение срока до 62 дней. Средние C_ss флуоксетина у этих детей были в 2 раза выше, чем у подростков (171 и 86 нг/мл соответственно). Средние C_ss норфлуоксетина у этих детей были в 1,5 раза выше, чем у подростков (195 и 113 нг/мл соответственно). Эти различия можно почти полностью объяснить разницей в массе тела. Каких-либо гендерных различий в фармакокинетике флуоксетина не наблюдалось. Сходные диапазоны концентраций флуоксетина и норфлуоксетина в плазме отмечались в другом исследовании с участием 94 педиатрических пациентов (в возрасте от 8 до <18 лет) с диагнозом БДР.

У детей были более высокие средние C_ss флуоксетина и норфлуоксетина по сравнению со взрослыми; однако эти концентрации находились в диапазоне концентраций, наблюдаемых во взрослой популяции. Как и у взрослых, флуоксетин и норфлуоксетин экстенсивно кумулировали после многократного перорального приема; равновесные концентрации достигались в течение 3–4 нед ежедневного приема.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. При введении флуоксетина с пищей крысам и мышам в течение 2 лет в дозах до 10 и 12 мг/кг/сут соответственно (примерно в 2,4 и 1,44 раза соответственно превышают МРДЧ 20 мг для детей, на основе мг/м²) свидетельств канцерогенности не обнаружено.

Мутагенность. На основании следующих тестов было показано, что флуоксетин и норфлуоксетин не обладают генотоксическим действием: тест на мутации у бактерий, тест репарации ДНК на культуре клеток гепатоцитов крыс, тест с использованием клеток лимфомы мыши и in vivo тест обмена сестринских хроматид на клетках костного мозга китайского хомячка.

Влияние на фертильность. Два исследования фертильности, проведенные у взрослых крыс при дозах до 7,5 и 12,5 мг/кг/сут (соответствуют примерно 0,97 и 1,6 соответственно МРДЧ 60 мг, применяемой у подростков, из расчета мг/м²), показали, что флуоксетин не оказывает неблагоприятного влияния на фертильность. Однако неблагоприятные эффекты на фертильность наблюдались при применении флуоксетина у молодых крыс.

Фармакология и токсикология у животных

Уровень фосфолипидов был повышен в некоторых тканях мышей, крыс и собак при длительном применении флуоксетина. Этот эффект обратим после прекращения применения флуоксетина. Кумуляция фосфолипидов у животных наблюдалась при применении многих катионных амфифильных ЛС, включая фенфлурамин, имипрамин и ранитидин. Значение этого эффекта у человека неизвестно.

Клинические исследования

Эффективность флуоксетина была установлена в следующих исследованиях.

- Неотложное и поддерживающее лечение БДР у взрослых, детей и подростков (от 8 до 18 лет) в 7 краткосрочных и 2 долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях.

- Неотложное лечение обсессий и компульсий у взрослых, детей и подростков (от 7 до 17 лет) с ОКР в 3 краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях.

- Неотложное и поддерживающее лечение переедания и рвоты у взрослых пациентов с нервной булимией (НБ) средней и тяжелой степени в 3 краткосрочных и 1 долгосрочном плацебо-контролируемых испытаниях.

- Неотложное лечение панического расстройства (ПР) с агорафобией или без нее у взрослых пациентов в 2 краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях.

БДР

Ежедневное дозирование

Взрослые. Эффективность флуоксетина изучалась в 5- и 6-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых и пожилых амбулаторных пациентов с депрессией (возраст ≥18 лет), диагнозы которых наиболее точно соответствовали категории БДР по DSM-III (в настоящее время DSM-IV). Флуоксетин оказался значительно более эффективным, чем плацебо, согласно Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D, Шкала Гамильтона для оценки депрессии). Флуоксетин также был значительно более эффективен, чем плацебо, по подшкалам HAM-D для оценки депрессивного настроения, нарушения сна и фактора тревоги.

Два 6-недельных контролируемых исследования (n=671, рандомизированы) по сравнению флуоксетина в дозе 20 мг и плацебо показали, что флуоксетин в дозе 20 мг в день эффективен при лечении пожилых пациентов (≥60 лет) с БДР. В этих исследованиях флуоксетин вызывал значительно более высокую частоту ответа и ремиссии, что определяли соответственно снижением на 50% балла HAM-D и общей конечной точкой HAM-D ≤8. Флуоксетин хорошо переносился, и частота прекращения лечения из-за побочных реакций не различалась между флуоксетином (12%) и плацебо (9%).

Педиатрия (дети и подростки). Эффективность флуоксетина в дозе 20 мг/сут у детей и подростков (n=315 рандомизированы: 170 детей в возрасте от 8 до <13 лет, 145 подростков в возрасте от 13 до ≤18 лет) изучали в двух 8–9-недельных плацебо-контролируемых клинических испытаниях у амбулаторных пациентов с депрессией, диагнозы которых наиболее точно соответствовали категории БДР по DSM-III-R или DSM-IV.

В обоих исследованиях независимо друг от друга флуоксетин показывал статистически значимо большее среднее изменение общего балла от исходного уровня до конечной точки по Childhood Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R, пересмотренная Шкала для оценки детской депрессии) по сравнению с плацебо.

Анализ подгрупп по общему баллу CDRS-R не показал каких-либо отличий в ответных реакциях в зависимости от возраста или пола.

Поддерживающее лечение

Было проведено исследование с участием амбулаторных пациентов с депрессией, которые ответили на лечение (по модифицированной шкале HAMD-17 ≤7 баллов в течение каждой из последних 3 нед при лечении в открытом режиме и отсутствие БДР по критериям DSM-III-R) к концу начальной 12-недельной фазы лечения в открытом режиме при дозе флуоксетина 20 мг/сут. Эти пациенты (n=298) были рандомизированы для продолжения приема в двойном слепом режиме флуоксетина в дозе 20 мг/сут или плацебо. На 38-й неделе (всего 50 нед) статистически значимо более низкая частота рецидивов (определяемая как симптомы, достаточные для подтверждения диагноза БДП в течение 2 нед или количество баллов ≥14 по модифицированной шкале HAMD-17 в течение 3 нед) наблюдалась у пациентов, принимавших флуоксетин, по сравнению с теми, кто принимал плацебо.

Дополнительное поддерживающее исследование было проведено с участием взрослых амбулаторных пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для БДР, которые ответили (определялось как имеющие по модифицированной шкале HAMD-17 ≤9 баллов, оценку по шкале CGI-Severity ≤2 и больше не отвечающие критериям БДР) в течение 3 последовательных недель в конце 13 нед открытого лечения флуоксетином в дозе 20 мг 1 раз в день. Эти пациенты были рандомизированы для продолжения приема в двойном слепом режиме флуоксетина в капсулах с отсроченным высвобождением 90 мг 1 раз в неделю, флуоксетина 20 мг 1 раз в день или плацебо. Флуоксетин в дозе 20 мг 1 раз в день продемонстрировал превосходящую эффективность (значительно более длительное время до рецидива депрессивных симптомов) по сравнению с плацебо в течение 25 нед.

ОКР

Взрослые. Эффективность флуоксетина для лечения ОКР была продемонстрирована в двух 13-недельных многоцентровых исследованиях в параллельных группах (исследования 1 и 2) у взрослых амбулаторных пациентов, получавших фиксированные дозы флуоксетина 20, 40 или 60 мг/сут (ежедневно утром) или плацебо. Пациенты в обоих исследованиях имели ОКР от умеренного до тяжелого (DSM-III-R) со средними исходными оценками по шкале Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (YBOCS, Обсессивно-компульсивная шкала Йеля-Брауна, общий балл) в диапазоне от 22 до 26. В исследовании 1 у пациентов, получавших флуоксетин, было среднее снижение общего балла YBOCS примерно на 4–6 единиц по сравнению со снижением на 1 единицу у пациентов, получавших плацебо. В исследовании 2 у пациентов, получавших флуоксетин, было среднее снижение общего балла YBOCS примерно на 4–9 единиц по сравнению с уменьшением на 1 единицу у пациентов, получавших плацебо. В то время как в исследовании 1 не было указаний на зависимость доза-ответ для эффективности, в исследовании 2 наблюдали зависимость ответа от дозы с численно лучшими ответами в 2 группах с более высокими дозами. В следующей таблице представлена классификация результатов по группам лечения по шкале Clinical Global Impression (CGI) improvement scale (Шкала общего клинического впечатления — общего улучшения) для вместе взятых исследований 1 и 2.

Таблица 1

Классификация результатов (%) по шкале общего улучшения CGI для завершивших исследование пациентов при объединении двух исследований ОКР

Анализ исследования влияния возраста и пола на результат не показал каких-либо отличий в ответных реакциях в зависимости от возраста или пола.

Педиатрия (дети и подростки)

В одном 13-недельном клиническом исследовании педиатрических пациентов (n=103, рандомизированы: 75 детей в возрасте от 7 до <13 лет, 28 подростков в возрасте от 13 до <18 лет) с ОКР (DSM-IV) пациенты получали флуоксетин в дозе 10 мг/сут в течение 2 нед с последующим приемом 20 мг/сут в течение 2 нед. Затем дозу корректировали в диапазоне от 20 до 60 мг/сут на основании клинического ответа и переносимости. Флуоксетин вызывал статистически значимо большее среднее изменение от исходного уровня до конечной точки, чем плацебо, при оценке по Children`s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS, Детская обсессивно-компульсивная шкала Йеля-Брауна).

Анализ результатов в подгруппах не показал каких-либо отличий в ответных реакциях в зависимости от возраста или пола.

НБ

Эффективность флуоксетина для лечения булимии была продемонстрирована в двух 8-недельных и одном 16-недельном многоцентровых исследованиях в параллельных группах у взрослых амбулаторных пациентов, соответствующих критериям булимии DSM-III-R. Пациенты в 8-недельных исследованиях получали флуоксетин в дозе 20 или 60 мг/сут или плацебо утром. Пациенты в 16-недельном исследовании получали фиксированную дозу флуоксетина 60 мг/сут (1 раз в день) или плацебо. Пациенты в этих 3 исследованиях страдали булимией от умеренной до тяжелой степени с медианой частоты переедания и рвоты в диапазоне от 7 до 10 в неделю и от 5 до 9 в неделю соответственно. В этих 3 исследованиях флуоксетин 60 мг, но не 20 мг, статистически значимо превосходил плацебо в снижении количества эпизодов переедания и рвоты в неделю. Статистически значимо лучший эффект дозы 60 мг по сравнению с плацебо наблюдался уже на 1-й нед и сохранялся на протяжении каждого исследования. Снижение числа эпизодов булимии, связанное с флуоксетином, не зависело от исходного уровня депрессии, что оценивалось по шкале HAM-D. В каждом из этих 3 исследований лечебный эффект, измеряемый в конечной точке по разнице между флуоксетином 60 мг и плацебо в отношении медианы снижения частоты булимического поведения по сравнению с исходным уровнем частоты, составлял от 1 до 2 эпизодов в неделю для переедания и от 2 до 4 эпизодов в неделю для рвоты. Величина эффекта была связана с исходной частотой, при этом большее снижение наблюдалось у пациентов с более высокой исходной частотой. Хотя некоторые пациенты достигли отсутствия переедания и рвоты в результате лечения, для большинства преимущество заключалось в частичном снижении частоты переедания и рвоты.

В более долгосрочном исследовании 150 пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для нервной булимии, подтип с эпизодами рвоты, которые ответили на лечение во время простого слепого 8-недельного исследования в фазе неотложной терапии флуоксетином в дозе 60 мг/сут, были рандомизированы для продолжения приема флуоксетина 60 мг/сут или плацебо, до 52 нед наблюдения на предмет рецидива. Ответ во время простой слепой фазы определялся по достижению по крайней мере 50% снижения частоты рвоты по сравнению с исходным уровнем. Рецидив во время двойной слепой фазы определялся как стойкое возвращение к исходной частоте рвоты или решение врача о том, что у пациента рецидив. У пациентов, получавших флуоксетин в дозе 60 мг/сут в течение последующих 52 нед, время до наступления рецидива значительно увеличивалось по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

ПР

Эффективность флуоксетина в лечении ПР была продемонстрирована в 2 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых исследованиях у взрослых амбулаторных пациентов, имевших первичный диагноз ПР (DSM-IV) с агорафобией или без нее.

Исследование 1 (n=180, рандомизированные) представляло собой 12-недельное исследование с гибким подбором дозы. Лечение начинали с приема флуоксетина в дозе 10 мг/сут в течение первой недели, после чего пациенты получали дозу флуоксетина в диапазоне от 20 до 60 мг/сут в зависимости от клинического ответа и переносимости. Статистически значимо больший процент пациентов, получавших флуоксетин, не имел панических атак в конечной точке по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, 42 против 28% соответственно.

Исследование 2 (n=214, рандомизированные) представляло собой 12-недельное исследование с гибкими подбором дозы. Лечение начинали с приема флуоксетина в дозе 10 мг/сут в течение первой недели, после чего пациенты получали дозу флуоксетина в диапазоне от 20 до 60 мг/сут, в зависимости от клинического ответа и переносимости. Статистически значимо больший процент пациентов, получавших флуоксетин, не имел панических атак в конечной точке по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, 62 против 44% соответственно.

Неотложное и поддерживающее лечение большого депрессивного расстройства (см. Клинические исследования).

Неотложное и поддерживающее лечение компульсий и обсессий у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством (см. Клинические исследования).

Неотложное и поддерживающее лечение переедания и рвоты у пациентов с умеренной и тяжелой нервной булимией (см. Клинические исследования).

Неотложное лечение панического расстройства с агорафобией или без нее (см. Клинические исследования).

Ингибиторы МАО. Применение ингибиторов МАО, предназначенных для лечения психических расстройств, с флуоксетином или в течение 5 нед после прекращения лечения флуоксетином, противопоказано из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома. Применение флуоксетина в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов MAO, предназначенных для лечения психических расстройств, также противопоказано (см. «Меры предосторожности»).

Применение флуоксетина у пациентов, получающих ингибиторы MAO, такие как линезолид или метилтиониния хлорид в/в, также противопоказано из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома (см. «Меры предосторожности»).

Прочие противопоказания. Применение флуоксетина противопоказано в сочетании с пимозидом и тиоридазином (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).

Пимозид и тиоридазин удлиняют интервал QT. Флуоксетин может повышать уровень пимозида и тиоридазина за счет ингибирования изофермента CYP2D6. Флуоксетин также может удлинять интервал QT.

Беременность

Регистр беременностей

Существует регистр беременностей, в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, принимавших антидепрессанты во время беременности (National Pregnancy Registry for Antidepressants, Национальный регистр беременных по антидепрессантам, США).

Резюме рисков

Имеющиеся данные опубликованных эпидемиологических исследований и постмаркетинговых отчетов за несколько десятилетий не показали повышенного риска серьезных врожденных дефектов или выкидыша. В некоторых исследованиях сообщалось о повышении частоты сердечно-сосудистых пороков развития; однако по результатам этих исследований не установлена причинно-следственная связь (см. Данные). Существуют риски, связанные с невылеченной депрессией во время беременности, и риски персистирующей легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН) (см. Данные) и плохой адаптации новорожденных к влиянию СИОЗС, включая флуоксетин, во время беременности (см. Клинические соображения).

У крыс и кроликов, получавших флуоксетин в период органогенеза, не обнаружено доказательств влияния на развитие при дозах, до 1,6 и 3,9 раза соответственно превышающих МРДЧ 60 мг/сут, применяемую у подростков, из расчета мг/м². Однако в других репродуктивных исследованиях у крыс увеличение количества мертворожденных детенышей, снижение массы тела детенышей и увеличение смертности детенышей на ранних сроках после рождения наблюдались при дозах, которые в 1,5 раза (во время беременности) и 0,97 раза (во время беременности и кормления грудью) превышают МРДЧ, применяемую у подростков, из расчета мг/м².

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша у женщин неизвестен. При любой беременности существует фоновый риск развития врожденного порока, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции в США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Клинические соображения

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. У женщин, которые прекращают прием антидепрессантов во время беременности более вероятен рецидив большой депрессии, чем у женщин, которые продолжают прием антидепрессантов. Этот результат был получен в проспективном продольном исследовании, включавшем наблюдение за 201 беременной женщиной с БДР в анамнезе, у которых была эутимия и которые принимали антидепрессанты в начале беременности. Следует учитывать риск невылеченной депрессии при прекращении или изменении лечения антидепрессантами во время беременности и в послеродовом периоде.

Побочные реакции у плода/новорожденного. У новорожденных, подвергшихся экспозиции флуоксетина и других СИОЗС или СИОЗСН в конце III триместра беременности, развились осложнения, требующие длительной госпитализации, респираторной поддержки и кормления через зонд. Такие осложнения могут возникнуть сразу после родов. Сообщенные клинические данные включали респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильную температуру тела, трудности с кормлением, рвоту, гипогликемию, гипотензию, гипертензию, гиперрефлексию, тремор, нервозность, раздражительность и постоянный плач. Эти проявления согласуются либо с прямым токсическим действием СИОЗС и СИОЗСН, либо, возможно, с синдромом отмены ЛС. Следует отметить, что в некоторых случаях клиническая картина соответствует серотониновому синдрому (см. «Меры предосторожности»).

Данные

Данные у человека. Было показано, что СИОЗС (включая флуоксетин) могут проникать через плаценту. Опубликованные эпидемиологические исследования у беременных женщин, подвергшихся воздействию флуоксетина, не установили повышения риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша и других неблагоприятных исходов развития. В нескольких публикациях сообщалось о повышении частоты сердечно-сосудистых пороков развития у детей при воздействии флуоксетина in utero. Однако по результатам этих исследований причинно-следственная связь не установлена. Методологические ограничения этих наблюдательных исследований включают возможную ошибочную классификацию воздействия и исходов, отсутствие адекватного контроля, поправку на искажающие факторы и подтверждающие исследования. Однако результаты этих исследований не могут однозначно установить или исключить какой-либо лекарственноассоциированный риск во время беременности.

Влияние СИОЗС, особенно на более поздних сроках беременности, может повышать риск ПЛГН. ПЛГН встречается в 1–2 случаях на 1000 живорождений в популяции в целом и ассоциирована со значительной неонатальной заболеваемостью и смертностью.

Данные у животных. В исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов не было каких-либо доказательств пороков развития или отклонений в развитии после применения флуоксетина в дозах до 12,5 и 15 мг/кг/сут соответственно (в 1,6 и 3,9 раза соответственно превышают МРДЧ 60 мг у подростков, на основе мг/м²) на протяжении всего органогенеза. Тем не менее в исследованиях репродукции у крыс увеличение количества мертворожденных детенышей, снижение веса детенышей и увеличение смертности детенышей в течение первых 7 дней после родов наблюдалось после материнской экспозиции 12 мг/кг/сут (в 1,5 раза больше МРДЧ для подростков, на основе мг/м²) во время беременности или 7,5 мг/кг/сут (0,97 МРДЧ для подростков, на основе мг/м² ) во время беременности и кормления грудью. Не было доказательств нейротоксичности при развитии выжившего потомства крыс, получавших 12 мг/кг/сут во время беременности. Доза, не оказывающая влияния на смертность детенышей крыс, составила 5 мг/кг/сут (в 0,65 раза больше МРДЧ для подростков, на основе мг/м²).

Грудное вскармливание

Резюме рисков

Данные из опубликованной литературы сообщают о присутствии флуоксетина и норфлуоксетина в материнском молоке (см. Данные). Имеются сообщения об ажитации, раздражительности, слабом питании и слабой прибавке массы тела у младенцев, подвергшихся воздействию флуоксетина через грудное молоко (см. Клинические соображения). Нет данных о влиянии флуоксетина или его метаболитов на выработку молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья наряду с клинической потребностью матери в флуоксетине и любыми потенциальными побочными эффектами флуоксетина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или основного состояния матери.

Клинические соображения

Младенцев, подвергшихся воздействию флуоксетина, следует контролировать на предмет развития ажитации, раздражительности, слабого питания и слабой прибавки массы тела.

Данные

Исследование у 19 кормящих матерей, принимавших флуоксетин ежедневно в дозах 10–60 мг, показало, что флуоксетин выявлялся в 30% сывороток детей, находящихся на грудном вскармливании (диапазон от 1 до 84 нг/мл), тогда как норфлуоксетин обнаруживался в 85% (диапазон от <1 до 265 нг/мл).

Следующие побочные реакции более подробно описаны в другом разделе.

Суицидальные мысли и поведение у детей, подростков и молодых взрослых (см. «Меры предосторожности»).

Серотониновый синдром (см. «Меры предосторожности»).

Аллергические реакции и сыпь (см. «Меры предосторожности»).

Скрининг пациентов на биполярное расстройство и мониторинг мании/гипомании (см. «Меры предосторожности»).

Судороги (см. «Меры предосторожности»).

Изменение аппетита и массы тела (см. «Меры предосторожности»).

Аномальное кровотечение (см. «Меры предосторожности»).

Закрытоугольная глаукома (см. «Меры предосторожности»).

Гипонатриемия (см. «Меры предосторожности»).

Тревога и инсомния (см. «Меры предосторожности»).

Удлинение интервала QT (см. «Меры предосторожности»).

Возможные когнитивные и двигательные нарушения (см. «Меры предосторожности»).

Побочные реакции при отмене (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

В ходе клинических испытаний в США 10782 пациента с различными диагнозами получали многократные дозы флуоксетина. Кроме того, 425 пациентов принимали флуоксетин в клинических испытаниях ПР. Указанные частоты демонстрируют количество людей, которые хотя бы один раз испытали побочную реакцию указанного типа, вызванную лечением. Реакция считалась вызванной лечением, если она возникла впервые или усилилась во время лечения после исходной оценки.

Частота неблагоприятных реакций в плацебо-контролируемых клинических испытаниях БДР, ОКР, булимии и ПР (за исключением данных расширенных исследований)

В таблице 2 перечислены наиболее частые побочные реакции,

Таблица 2

Наиболее частые побочные реакции, вызванные лечением: частота случаев в плацебо-контролируемых клинических исследованиях БДР, ОКР, булимии и ПР^1,2

¹ Частота менее 1%.

² Включает данные по клиническим исследованиям БДР, ОКР, булимии и ПР в США, а также данные по клиническим исследованиям ПР за пределами США.

³ Сходные характеристики использовались только для мужчин (n=690 флуоксетин БДР; n=410 плацебо БДР; n=116 флуоксетин ОКР; n=43 плацебо ОКР; n=14 флуоксетин булимия; n=1 плацебо булимия; n=162 флуоксетин ПР; n=121 плацебо ПР).

Таблица 3

Побочные реакции, вызванные лечением: частота случаев в плацебо-контролируемых клинических исследованиях БДР, ОКР, булимии и ПР^1,2

¹ Частота менее 1%.

² Включает данные по клиническим исследованиям БДР, ОКР, булимии и ПР в США, а также данные по клиническим исследованиям ПР за пределами США.

Ассоциированные с прекращением лечения побочные реакции в плацебо-контролируемых клинических испытаниях БДР, ОКР, булимии и ПР (за исключением данных расширенных исследований)

В таблице 4 перечислены побочные реакции, ассоциированные с прекращением лечения флуоксетином (частота по крайней мере в 2 раза превышает плацебо и как минимум 1% для флуоксетина в клинических испытаниях, фиксирующих только основную реакцию, ассоциированную с прекращением лечения) в клинических испытаниях БДР, ОКР, булимии и ПР в США, а также в клинических испытаниях ПР за пределами США.

Таблица 4

Наиболее частые побочные реакции, ассоциированные с прекращением лечения в плацебо-контролируемых клинических испытаниях БДР, ОКР, булимии и ПР¹

¹ Включает клинические исследования БДР, ОКР, булимии и ПР в США, а также клинические исследования ПР за пределами США.

Другие побочные реакции у педиатрических пациентов (дети и подростки)

Побочные реакции, возникшие в связи с лечением, были зарегистрированы у 322 педиатрических пациентов (180 принимали флуоксетин, 142 получали плацебо). Общий профиль побочных реакций в целом был аналогичен таковому в исследованиях у взрослых, как показано в таблицах 3 и 4. Однако следующие побочные реакции (за исключением тех, которые проявлялись на уровне организма или имелись в примечаниях к таблицам 3 и 4, и тех, для которых термины COSTART были неинформативными или вводящими в заблуждение) были отмечены с частотой не менее 2% для флуоксетина и более высокой, чем плацебо: жажда, гиперкинезия, ажитация, расстройства личности, носовое кровотечение, частое мочеиспускание и меноррагия.

Наиболее частой нежелательной реакцией (частота не менее 1% для флуоксетина и более высокая, чем для плацебо), ассоциированной с прекращением участия в 3 педиатрических плацебо-контролируемых исследованиях (n=418, рандомизированы: 228 принимали флуоксетин; 190 получали плацебо), была мания/гипомания (1,8% при приеме флуоксетина, 0% при приеме плацебо). В этих клинических испытаниях отмечалась только основная реакция, ассоциированная с прекращением приема.

Мужская и женская сексуальная дисфункция при приеме СИОЗС

Несмотря на изменения полового влечения, сексуальной активности и сексуального удовлетворения, часто возникающих как проявления психического расстройства, они также могут быть следствием медикаментозного лечения. В частности, некоторые данные свидетельствуют о том, что СИОЗС могут вызывать такой нежелательный сексуальный опыт. Однако надежные оценки частоты и тяжести неблагоприятных событий, связанных с сексуальным желанием, активностью и удовлетворением, получить трудно, отчасти потому, что пациенты могут неохотно их обсуждать с медицинскими работниками. Соответственно, оценки частоты неудачного сексуального опыта и активности, указанные в описании, вероятно, занижают их фактическую распространенность. У пациентов, включенных в плацебо-контролируемые клинические испытания по лечению БДР, ОКР и булимии в США, снижение либидо было единственным побочным эффектом сексуального характера, о котором сообщили по крайней мере 2% пациентов, принимавших флуоксетин (4% флуоксетин, <1% плацебо). Имеются спонтанные сообщения об оргазмической дисфункции у женщин, принимающих флуоксетин, включая аноргазмию.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований сексуальной дисфункции при лечении флуоксетином нет.

Симптомы сексуальной дисфункции иногда сохраняются после прекращения лечения флуоксетином.

Сообщалось о приапизме при приеме всех СИОЗС.

Хотя трудно определить точный риск сексуальной дисфункции, связанный с использованием СИОЗС, медицинские работники должны регулярно спрашивать о таких возможных побочных эффектах.

Другие реакции

Ниже приводится список побочных реакций, возникавших при лечении, о которых сообщали пациенты, принимавшие флуоксетин в клинических испытаниях. Этот список не предназначен для включения реакций, (1) уже перечисленных в предыдущих таблицах или где-либо еще в описании, (2) для которых связь с ЛС была отдаленной, (3) которые были настолько общими, что были неинформативными, (4) которые не считались имеющими значительные клинические последствия или (5) которые встречались с частотой, равной или меньшей, чем плацебо.

Реакции были классифицированы по системам организма в соответствии со следующими определениями: часто — возникающие по крайней мере у 1/100 пациентов; нечасто — наблюдаются от 1/100 до 1/1000 пациентов; редко — возникают менее чем у 1/1000 пациентов.

Со стороны организма в целом: часто — озноб; нечасто — попытка суицида; редко — острый абдоминальный синдром, реакция фоточувствительности.

Со стороны ССС: часто — пальпитация; нечасто — аритмия, гипотензия¹.

Со стороны ЖКТ: нечасто — дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, мелена, язва желудка; редко — кровавый понос, язва двенадцатиперстной кишки, язва пищевода, желудочно-кишечное кровотечение, гематемезис, гепатит, пептическая язва, кровотечение при язве желудка.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — экхимоз; редко — петехии, пурпура.

Исследования: часто — удлинение интервала QT (QTcF ≥450 мс)².

Со стороны нервной системы: часто — эмоциональная лабильность; нечасто — акатизия, атаксия, нарушение равновесия¹, бруксизм¹, буккоглоссальный синдром, деперсонализация, эйфория, гипертонус, повышение либидо, миоклонус, параноидная реакция; редко — мания.

Со стороны дыхательной системы: редко — отек гортани.

Со стороны кожи и ее придатков: нечасто — алопеция; редко — пурпурная сыпь.

Со стороны органов чувств: часто — извращение вкуса; нечасто — мидриаз.

Со стороны мочеполовой системы: часто — нарушение мочеиспускания; нечасто — дизурия, гинекологические кровотечения³.

¹ Термин из словаря MedDRA из интегрированной базы данных плацебо-контролируемых исследований с участием 15870 пациентов, из которых 9673 пациента получали флуоксетин.

² Данные об удлинении интервала QT основаны на рутинных измерениях ЭКГ в клинических испытаниях.

³ Групповой термин, который включает отдельные термины MedDRA: кровоизлияние в шейку матки, дисфункциональное маточное кровотечение, генитальное кровотечение, менометроррагия, меноррагия, метроррагия, полименорея, постменопаузальное кровотечение, маточное кровотечение, вагинальное кровотечение (с учетом пола).

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в постмаркетинговый период применения флуоксетина. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или причинно-следственную связь с действием ЛС.

Добровольные сообщения о побочных реакциях, ассоциированных по времени с приемом флуоксетина, которые были получены с момента его появления на фармацевтическом рынке и могут не иметь причинно-следственной связи с ЛС, включают следующие: апластическая анемия, фибрилляция предсердий¹, катаракта, нарушение мозгового кровообращения¹, холестатическая желтуха, дискинезия (включая, например, случай щечно-язычно-жевательного синдрома с непроизвольным выпячиванием языка, развившийся у 77-летней женщины после 5 нед терапии флуоксетином и полностью исчезнувший в течение следующих нескольких месяцев после его отмены), эозинофильная пневмония¹, эпидермальный некролиз, многоформная эритема, узловатая эритема, эксфолиативный дерматит, галакторея, гинекомастия, остановка сердца¹, печеночная недостаточность/некроз, гиперпролактинемия, гипогликемия, иммуноопосредованная гемолитическая анемия, почечная недостаточность, нарушение памяти, двигательные нарушения, развивающиеся у пациентов с факторами риска, включая лекарственноассоциированные реакции и ухудшение ранее существовавших двигательных расстройств, неврит зрительного нерва, панкреатит¹, панцитопения, эмболия легочной артерии, легочная гипертензия, удлинение интервала QT, синдром Стивенса-Джонсона, тромбоцитопения¹, тромбоцитопеническая пурпура, желудочковая тахикардия (в т.ч. аритмия типа torsade de pointes¹), вагинальные кровотечения, агрессивное поведение.

¹ Эти термины обозначают серьезные нежелательные явления, но не соответствуют определению побочных реакций на ЛС. Они включены сюда из-за их серьезности.

Как и для любых ЛС, существует возможность взаимодействия с помощью различных механизмов (например, фармакодинамическое, фармакокинетическое ингибирование или усиление действия ЛС).

Ингибиторы МАО (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

ЛС, действующие на ЦНС

Следует соблюдать осторожность, если требуется сочетанное применение флуоксетина и таких ЛС. При оценке отдельных случаев следует учитывать применение более низких начальных доз совместно применяемых ЛС, использование консервативных схем титрования и мониторинг клинического статуса.

Серотонинергические ЛС (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

ЛС, нарушающие гемостаз (например, НПВС, ацетилсалициловая кислота, варфарин)

Высвобождение серотонина тромбоцитами играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования случай-контроль и когортного дизайна, продемонстрировавшие связь применения психотропных ЛС, которые препятствуют обратному захвату серотонина, и возникновения кровотечения из верхних отделов ЖКТ, также показали, что одновременное применение НПВС или ацетилсалициловой кислоты может потенцировать этот риск кровотечения. Сообщалось об изменении антикоагулянтных эффектов, включая усиление кровотечения, при одновременном применении СИОЗСН или СИОЗС с варфарином. Пациенты, получающие терапию варфарином, должны находиться под тщательным наблюдением при начале или прекращении приема флуоксетина (см. «Меры предосторожности»).

Электросудорожная терапия (ЭСТ)

Нет клинических исследований, подтверждающих пользу комбинированного применения ЭСТ и флуоксетина. Были редкие сообщения о длительных судорогах у пациентов, принимающих флуоксетин, получающих лечение ЭСТ.

Потенциальное влияние других ЛС на флуоксетин

ЛС, прочно связывающиеся с белками плазмы. Поскольку флуоксетин прочно связан с белками плазмы, побочные эффекты могут возникнуть в результате замещения флуоксетина, связанного с белками, другими ЛС, прочно связывающимися с белками.

Потенциальное влияние флуоксетина на другие ЛС

Пимозид. Одновременное применение у пациентов, принимающих пимозид, противопоказано. Пимозид может удлинять интервал QT. Флуоксетин может повышать уровень пимозида за счет ингибирования изофермента CYP2D6. Флуоксетин также может удлинять интервал QT. Клинические исследования пимозида с другими антидепрессантами демонстрируют усиление взаимодействия или удлинение интервала QT. Хотя конкретное исследование с пимозидом и флуоксетином не проводилось, возможность взаимодействия или удлинения интервала QT требует ограничения одновременного применения пимозида и флуоксетина (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Тиоридазин. Тиоридазин не следует применять с флуоксетином или в течение минимум 5 нед после отмены флуоксетина из-за риска удлинения интервала QT (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

В исследовании у 19 здоровых добровольцев мужского пола, которое включало 6 медленных и 13 быстрых метаболизаторов дебризохина, однократная пероральная доза 25 мг тиоридазина вызывала в 2,4 раза более высокую C_max и в 4,5 раза более высокую AUC для тиоридазина у медленных метаболизаторов по сравнению с быстрыми метаболизаторами. Считается, что скорость гидроксилирования дебризохина зависит от уровня активности изофермента CYP2D6. Таким образом, это исследование предполагает, что ЛС, ингибирующие CYP2D6, такие как некоторые СИОЗС, включая флуоксетин, вызывают повышение уровня тиоридазина в плазме.

Применение тиоридазина вызывает дозозависимое удлинение интервала QT, что связано с серьезными желудочковыми аритмиями, такими как аритмия типа torsade de pointes, и внезапной смертью. Ожидается, что этот риск возрастет при ингибировании метаболизма тиоридазина, индуцированном флуоксетином.

ЛС, метаболизируемые CYP2D6

Флуоксетин ингибирует активность CYP2D6, и его метаболизм у людей с нормальной метаболической активностью CYP2D6 может иметь сходство с таковым у слабых метаболизаторов. К одновременному применению флуоксетина и других ЛС, метаболизируемых CYP2D6, включая некоторыее антидепрессанты (например, трициклические антидепрессанты), нейролептики (например, фенотиазины и большинство атипичных нейролептиков) и антиаритмические ЛС (например, пропафенон, флекаинид), следует подходить с осторожностью. Терапию ЛС, которые преимущественно метаболизируются изоферментом CYP2D6 и имеют относительно узкий терапевтический индекс (см. ниже), следует начинать с нижней границы диапазона доз, если пациент одновременно принимает флуоксетин или принимал его в предыдущие 5 нед. Таким образом, требования к дозировке сходны с таковыми для слабых метаболизаторов. Если флуоксетин добавляют к схеме лечения пациента, уже получающего ЛС, метаболизируемое CYP2D6, следует рассмотреть необходимость уменьшения дозы исходного ЛС. Наибольшую озабоченность вызывают ЛС с узким терапевтическим индексом (например, флекаинид, пропафенон, винбластин и трициклические антидепрессанты). Из-за риска серьезных желудочковых аритмий и внезапной смерти, потенциально связанных с повышенным уровнем тиоридазина в плазме, тиоридазин не следует применять с флуоксетином или в течение как минимум 5 нед после отмены флуоксетина (см. «Противопоказания»).

Трициклические антидепрессанты. В 2 исследованиях ранее стабильные уровни имипрамина и дезипрамина в плазме увеличивались более чем в 2–10 раз при комбинированном применении с флуоксетином. Это влияние может сохраняться в течение 3 нед или дольше после прекращения приема флуоксетина. Таким образом, может потребоваться уменьшение дозы трициклических антидепрессантов и временный мониторинг концентрации трициклических антидепрессантов в плазме при одновременном применении флуоксетина или недавнем прекращении приема (см. «Меры предосторожности»).

Бензодиазепины. T_1/2 одновременно применяемого диазепама может быть пролонгировано у некоторых пациентов. Совместное применение алпразолама и флуоксетина приводило к увеличению концентрации алпразолама в плазме и дальнейшему снижению психомоторной активности из-за повышения уровня алпразолама.

Нейролептики. Некоторые клинические данные предполагают возможное ФДВ и/или ФКВ СИОЗС и нейролептиков. Повышение уровней галоперидола и клозапина в крови наблюдалось у пациентов, одновременно принимавших флуоксетин.

Антиконвульсанты. У пациентов, получавших стабильные дозы фенитоина и карбамазепина, после начала сопутствующего лечения флуоксетином повысились концентрации антиконвульсантов в плазме и клиническая противосудорожная токсичность.

Литий. Сообщалось как о повышении, так и о понижении уровня лития при одновременном применении лития с флуоксетином. Сообщалось о случаях литиевой токсичности и усилении серотонинергических эффектов. При одновременном применении этих ЛС следует контролировать уровни лития (см. «Меры предосторожности»).

ЛС, прочно связывающиеся с белками плазмы. Поскольку флуоксетин прочно связан с белками плазмы, применение флуоксетина пациентом, принимающим другое ЛС, прочно связанное с белком (например, варфарин, дигитоксин), может вызвать сдвиг концентраций в плазме и потенциально привести к побочным эффектам.

ЛС, метаболизируемые CYP3A4. В исследовании взаимодействия in vivo, включающем совместное применение флуоксетина с однократными дозами терфенадина (субстрат CYP3A4), не наблюдалось увеличения концентрации терфенадина в плазме при одновременном применении флуоксетина.

Кроме того, исследования in vitro показали, что кетоконазол, сильный ингибитор активности CYP3A4, как минимум в 100 раз более эффективен, чем флуоксетин или норфлуоксетин, в качестве ингибитора метаболизма нескольких субстратов этого фермента, включая астемизол, цизаприд и мидазолам. Эти данные показывают, что степень ингибирования флуоксетином активности CYP3A4, вероятно, не имеет клинического значения.

Оланзапин. Флуоксетин (разовая доза 60 мг или суточная доза 60 мг в течение 8 дней) вызывает небольшое (в среднем 16%) увеличение С_max оланзапина и небольшое (в среднем 16%) снижение клиренса оланзапина. Величина влияния этого фактора невелика по сравнению с общей вариабельностью между индивидуумами, поэтому изменение дозы обычно не рекомендуется.

ЛС, удлиняющие интервал QT. Не следует применять флуоксетин в комбинации с тиоридазином или пимозидом. Флуоксетин следует применять с осторожностью в комбинации с другими ЛС, вызывающими удлинение интервала QT. К ним относятся специфические нейролептики (например, зипрасидон, илоперидон, хлорпромазин, мезоридазин, дроперидол), специфические антибиотики (например, эритромицин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин), антиаритмические средства IА класса (например, хинидин, прокаинамид), антиаритмические средства III класса (например, амиодарон, соталол) и другие (например, пентамидин, левометадила ацетат, метадон, галофантрин, мефлохин, доласетрона мезилат, пробукол или такролимус).

Флуоксетин в основном метаболизируется CYP2D6. Сопутствующее лечение ингибиторами CYP2D6 может повышать концентрацию флуоксетина. Сопутствующее применение других ЛС с высокой степенью связывания с белками может увеличивать концентрацию флуоксетина (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Злоупотребление и зависимость

Зависимость. Флуоксетин систематически не изучали на животных или у человека на предмет потенциального злоупотребления, толерантности или физической зависимости. Хотя премаркетинговый клинический опыт применения флуоксетина не выявил какой-либо тенденции к возникновению синдрома отмены или поведения поиска наркотика, эти наблюдения не были систематическими, и на основе этого ограниченного опыта невозможно предсказать, в какой степени ЛС, активное в отношении ЦНС, будет использоваться не по назначению и/или приводить к злоупотреблению в постмаркетинговый период. Поэтому медицинские работники должны тщательно оценивать анамнез пациентов на предмет злоупотребления и внимательно следить за такими пациентами, наблюдая на предмет признаков неправильного использования или злоупотребления флуоксетином (например, развитие толерантности, увеличение дозы, поведение, связанное с поиском наркотика).

Опыт у людей

Экспозиция флуоксетина гидрохлорида во всем мире была оценена у более 38 млн пациентов (приблизительно 1999 г.). Из 1578 случаев передозировки флуоксетина гидрохлорида отдельно или с другими ЛС, зарегистрированных в этой популяции, было 195 смертельных случаев.

Среди 633 взрослых пациентов, у которых была передозировка только флуоксетина гидрохлорида, 34 случая закончились фатальным исходом, 378 пациентов полностью восстановились, а у 15 пациентов были осложнения после передозировки, включая нарушение аккомодации, ненормальную походку, спутанность сознания, невосприимчивость, нервозность, легочную дисфункцию, вертиго, тремор, повышение АД, импотенцию, нарушение движений и гипоманию. У остальных 206 пациентов исход был неизвестен. Наиболее частыми признаками и симптомами, ассоциированными с нефатальной передозировкой, были судороги, сонливость, тошнота, тахикардия и рвота. Самый большой известный прием внутрь флуоксетина гидрохлорида взрослыми пациентами составил 8 г у пациента, который принял только флуоксетин и впоследствии восстановился. Однако у взрослого пациента, который принял только флуоксетин, прием внутрь всего 520 мг был ассоциирован с летальным исходом, но причинно-следственная связь не установлена.

Среди педиатрических пациентов (в возрасте от 3 мес до 17 лет) было зарегистрировано 156 случаев передозировки флуоксетина отдельно или в комбинации с другими ЛС. Шесть пациентов умерли, 127 пациентов полностью восстановились, у 1 пациента была почечная недостаточность, а у 22 пациентов исход был неизвестен. Одним из шести погибших стал 9-летний мальчик, у которого в анамнезе было ОКР, синдром Туретта с тиками, синдром дефицита внимания и алкогольный синдром плода. Он получал 100 мг флуоксетина ежедневно в течение 6 мес в дополнение к клонидину, метилфенидату и прометазину. Смешанный прием ЛС или другие способы суицида осложнили все 6 случаев передозировки у детей, которые привели к летальному исходу. Максимальный прием внутрь у педиатрических пациентов составил 3 г, что не привело к летальному исходу.

Другие важные побочные реакции, о которых сообщалось при передозировке флуоксетина (один или несколько ЛС), включают кому, делирий, отклонения на ЭКГ (такие, как узловой ритм, удлинение интервала QT и желудочковые аритмии, включая аритмию типа torsade de pointes), гипотензию, манию, реакции, подобные злокачественному нейролептическому синдрому, пирексию, ступор и обморок.

Опыт у животных

Исследования у животных не дают точной или непременно достоверной информации о лечении передозировки у человека. Однако эксперименты на животных могут дать полезную информацию о возможных стратегиях лечения.

Медианы пероральной летальной дозы у крыс и мышей составили 452 и 248 мг/кг соответственно. Однократные высокие пероральные дозы вызывали гипервозбудимость и судороги у некоторых видов животных.

Из 6 собак, у которых преднамеренно была вызвана передозировка перорального флуоксетина, у 5 развились grand mal судороги. Приступы прекратились сразу после в/в болюсного введения стандартной ветеринарной дозы диазепама. В этом краткосрочном исследовании самая низкая концентрация в плазме, при которой фиксировался приступ, была всего в 2 раза выше C_max в плазме, наблюдаемой у людей, постоянно принимающих 80 мг/сут.

В отдельном исследовании однократной дозы на ЭКГ у собак, получавших высокие дозы, не выявили удлинения интервалов PR, QRS или QT. Отмечались тахикардия и повышение АД. Поэтому значение ЭКГ в прогнозировании сердечной токсичности неизвестно. Тем не менее обычно следует проводить мониторинг ЭКГ в случае передозировки у человека.

Лечение передозировки

Лечение должно состоять из тех общих мер, которые используются при передозировке любого ЛС. Следует учесть возможность передозировки нескольких ЛС.

Необходимо обеспечить адекватную проходимость дыхательных путей, оксигенацию и вентиляцию легких, проводить мониторинг сердечного ритма и жизненно важных показателей. Необходимы общие поддерживающие и симптоматические меры. Вызывать рвоту не рекомендуется.

Следует применять активированный уголь. Из-за большого V_d форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови вряд ли будут эффективны. Специфические антидоты флуоксетина неизвестны.

Особые предостережения относятся к пациентам, которые принимают или недавно принимали флуоксетин и могли принять чрезмерное количество трициклических антидепрессантов. В таком случае кумуляция самого трициклического антидепрессанта и/или активного метаболита может увеличить вероятность клинически значимых последствий и увеличить время, необходимое для тщательного медицинского наблюдения (см. «Взаимодействие»).

Внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, течения заболевания, эффективности терапии, переносимости, возраста. Лечение необходимо начинать с наименьшей эффективной дозы, соответствующей конкретной форме патологии.

Необходимо периодически проводить повторную оценку состояния пациентов, чтобы определить необходимость продолжения лечения.

Для пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции печени рекомендуется рассмотреть более низкую дозу или менее частый прием.

Суицидальные мысли и поведение у детей, подростков и молодых взрослых

У пациентов с БДР, как взрослых, так и детей, может быть обострение имеющейся депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальность) или необычные изменения в поведении, независимо от того, принимают ли они антидепрессанты или нет, и этот риск может сохраняться до тех пор, пока не наступит значительная ремиссия. Суицид — это известный риск депрессии и некоторых других психических расстройств, и сами эти расстройства являются наиболее сильными предикторами суицида. Давно существует опасение, однако, что антидепрессанты могут играть роль в обострении депрессии и возникновении суицидальности у некоторых пациентов на ранних этапах лечения. Объединенный анализ краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (в т.ч. СИОЗС) показал, что эти ЛС повышают риск суицидального мышления и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых людей (в возрасте 18–24 лет) с БДР и другими психическими расстройствами. Краткосрочные исследования не показали увеличения риска развития суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет; отмечалось снижение при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте 65 лет и старше.

Объединенный анализ плацебо-контролируемых испытаний с участием детей и подростков с БДР, ОКР или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 24 краткосрочных испытания 9 антидепрессантов у более чем 4400 пациентов. Объединенный анализ плацебо-контролируемых испытаний у взрослых с БДР или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 295 краткосрочных испытаний (медиана продолжительности 2 мес) 11 антидепрессантов у более 77000 пациентов. Риск суицидальности среди ЛС значительно варьировал, но имелась тенденция к увеличению у более молодых пациентов почти для всех изученных ЛС. Были выявлены различия в абсолютном риске развития суицидальности у пациентов при разных показаниях, с наибольшей частотой у пациентов с БДР. Однако разница рисков (ЛС по сравнению с плацебо) была относительно стабильной для разных возрастных категорий и разных показаний. Эта разница рисков (разница ЛС и плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов) представлена в таблице 5.

Таблица 5

Количество случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов

Ни в одном исследовании у педиатрических пациентов не было случаев суицида. В испытаниях у взрослых были случаи суицида, но их было недостаточно, чтобы сделать какой-либо вывод о связи ЛС и суицида.

Неизвестно, распространяется ли риск суицидальности на более длительное применение, т.е. более нескольких месяцев. Тем не менее есть существенные доказательства плацебо-контролируемых исследований поддерживающей терапии у взрослых с депрессией того, что применение антидепрессантов может отсрочить рецидив депрессии.

Все пациенты, получающие лечение антидепрессантами по любым показаниям, должны находиться под надлежащим наблюдением и пристальным вниманием на предмет клинического ухудшения, суицидальности и необычных изменений в поведении, особенно в течение первых нескольких месяцев курса лекарственной терапии или во время изменения дозы либо ее увеличения, либо уменьшения.

Следующие симптомы — тревога, ажитация, панические атаки, инсомния, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное возбуждение), гипомания и мания — были зарегистрированы у взрослых и педиатрических пациентов, получавших антидепрессанты при БДР, так же как и по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим. Хотя причинно-следственная связь появления таких симптомов и обострения депрессии и/или возникновения суицидных побуждений не установлена, существует опасение, что такие симптомы могут быть предвестниками возникновения суицидального поведения.

Следует рассмотреть возможность изменения терапевтического режима, включая возможное прекращение приема ЛС, у пациентов, у которых депрессия постоянно усугубляется или внезапно возникают суицидальное поведение или симптомы, которые могут быть предвестниками обострения депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы являются серьезными, имеют внезапное начало или не являются частью симптомов, которые уже отмечались у пациента.

Если было принято решение о прекращении лечения, прием флуоксетина следует снижать как можно быстрее, но с учетом того, что резкое прекращение лечения может быть ассоциировано с определенными симптомами.

Семьи и лица, осуществляющие уход за пациентами, получающими лечение антидепрессантами при БДР или по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за пациентами на предмет возникновения ажитации, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, так же как и о возникновении суицидальности, и немедленно сообщать о таких симптомах медицинским работникам. Такой мониторинг должен включать ежедневное наблюдение со стороны членов семьи и лиц, осуществляющих уход. Рецепты на флуоксетин должны быть выписаны для наименьшего количества капсул в соответствии с надлежащим ведением пациента, чтобы снизить риск передозировки.

Следует отметить, что флуоксетин одобрен для использования в педиатрии при лечении БДР и ОКР.

Серотониновый синдром

Сообщалось о развитии потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома при приеме СИОЗСН и СИОЗС, включая флуоксетин, в монотерапии, но особенно при одновременном применении других серотонинергических ЛС (включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон, амфетамины и зверобой), а также ЛС, нарушающих метаболизм серотонина (в частности, ингибиторы MAO, как те, которые предназначены для лечения психических расстройств, так и другие, такие как линезолид и метилтиониния хлорид для в/в введения).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса (например, ажитация, галлюцинации, делирий и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное АД, головокружение, повышенное потоотделение, диафорез, приливы крови к лицу, гипертермия), нервно-мышечные симптомы (например, тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, нарушение координации движений), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Необходим мониторинг пациентов на предмет появления серотонинового синдрома.

Одновременное применение флуоксетина с ингибиторами MAO, предназначенными для лечения психических расстройств, противопоказано. Флуоксетин также не следует начинать принимать пациентам, уже применяющим такие ингибиторы МАО, как линезолид или метилтиониния хлорид для в/в введения. Все отчеты о метилтионинии хлориде, которые предоставили информацию о способе его применения, включали в/в введение в диапазоне доз от 1 до 8 мг/кг. Нет сообщений о применении метилтиониния хлорида другими путями (такими как пероральные таблетки или местная тканевая инъекция) или в более низких дозах. Могут возникнуть обстоятельства, когда у пациента, принимающего флуоксетин, необходимо начать лечение ингибитором МАО, например линезолидом или метилтиониния хлоридом в/в. Следует прекратить прием флуоксетина перед началом лечения ингибитором MAO (см. «Противопоказания»).

Если одновременный прием флуоксетина с другими серотонинергическими ЛС, например триптанами, трициклическими антидепрессантами, фентанилом, литием, трамадолом, буспироном, триптофаном, амфетаминами и зверобоем, клинически оправдан, пациенты должны быть осведомлены о потенциальном повышении риска серотонинового синдрома, особенно во время начала лечения и увеличения дозы.

Терапию флуоксетином и любыми сопутствующими серотонинергическими ЛС следует немедленно прекратить при возникновении вышеуказанных симптомов и начать поддерживающее симптоматическое лечение.

Аллергические реакции и сыпь

В клинических испытаниях флуоксетина в США у 7% из 10782 пациентов развились различные типы сыпи и/или крапивницы. Среди случаев сыпи и/или крапивницы, о которых сообщалось в премаркетинговых клинических исследованиях, почти треть пациентов прекратили лечение из-за сыпи и/или системных признаков или симптомов, связанных с сыпью. Клинические данные, о которых сообщалось как об ассоциированных с сыпью, включают лихорадку, лейкоцитоз, артралгию, отек, синдром запястного канала, респираторный дистресс, лимфаденопатию, протеинурию и умеренное повышение уровня трансаминаз. У большинства пациентов состояние быстро улучшилось после прекращения приема флуоксетина и/или дополнительного лечения антигистаминными ЛС или стероидами, и все пациенты, у которых возникли эти реакции, как сообщалось, полностью восстановились.

Известно, что в премаркетинговых клинических испытаниях у 2 пациентов развились серьезные кожные системные заболевания. Ни у одного из пациентов не было однозначного диагноза, но считалось, что у одного — лейкоцитокластический васкулит, а у другого — тяжелый десквамативный синдром, который рассматривали как васкулит или многоформную эритему. У других пациентов были системные синдромы, указывающие на сывороточную болезнь.

С момента применения флуоксетина системные реакции, возможно, связанные с васкулитом и включающие волчаночноподобный синдром, были отмечены у пациентов с сыпью. Хотя эти реакции были редкими, они могут быть серьезными и затрагивать легкие, почки или печень. Сообщалось о случаях смерти, ассоциированных с этими системными реакциями.

Сообщалось об анафилактоидных реакциях, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, ларингоспазм и крапивницу при приеме отдельно или в комбинации.

О легочных реакциях, включая воспалительные процессы различной гистопатологии и/или фиброз, сообщалось очень редко. Эти реакции сопровождались одышкой как единственным предшествующим симптомом.

Неизвестно, имеют ли эти системные реакции и сыпь общую первопричину или они вызваны разной этиологией или патогенными процессами. Кроме того, не было выявлено специфической иммунологической основы этих реакций. При появлении сыпи или других, возможно, аллергических проявлений, для которых альтернативная этиология не может быть определена, применение флуоксетина следует прекратить.

Скрининг пациентов на биполярное расстройство и мониторинг мании/гипомании

Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Обычно считается (хотя и не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода только антидепрессантом может увеличить вероятность возникновения смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском биполярного расстройства. Неизвестно, отражают ли какие-либо из описанных симптомов ухудшения клинического состояния и суицидального риска такой переход. Однако до начала лечения антидепрессантом пациенты с депрессивными симптомами должны пройти соответствующий скрининг, чтобы определить, подвержены ли они риску биполярного расстройства; такой скрининг должен включать подробный психиатрический анамнез, в т.ч. семейный анамнез суицида, биполярного расстройства и депрессии. Монотерапия флуоксетином не показана для лечения депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством 1-го типа.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях БДР в США мания/гипомания наблюдалась у 0,1% пациентов, получавших флуоксетин, и у 0,1% пациентов, получавших плацебо. Об активации мании/гипомании также сообщалось у небольшой части пациентов с большим аффективным расстройством, получавших лечение другими ЛС, эффективными при лечении БДР.

В плацебо-контролируемых клинических испытаниях ОКР в США мания/гипомания наблюдалась у 0,8% пациентов, получавших флуоксетин, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Ни один из пациентов не сообщил о мании/гипомании в плацебо-контролируемых клинических испытаниях булимии в США. В клинических испытаниях флуоксетина в США 0,7% из 10782 пациентов сообщали о мании/гипомании.

Судороги

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях БДР в США судороги (или реакции, описанные как возможные судороги) наблюдались у 0,1% пациентов, получавших флуоксетин, и 0,2% пациентов, получавших плацебо. Ни один из пациентов не сообщил о судорогах в плацебо-контролируемых клинических исследованиях в США при лечении ОКР или булимии. В клинических испытаниях флуоксетина в США у 0,2% из 10782 пациентов возникали судороги. Процент, по-видимому, аналогичен проценту, связанному с другими имеющимися ЛС, эффективными при лечении БДР. Флуоксетин следует назначать с осторожностью пациентам с судорогами в анамнезе.

Изменение аппетита и массы тела

Значительная потеря массы тела, особенно у имеющих недостаточную массу тела пациентов с депрессией или булимией, может быть нежелательным результатом лечения флуоксетином.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях БДР в США 11% пациентов, получавших флуоксетин, и 2% пациентов, получавших плацебо, сообщили об анорексии (снижение аппетита). Снижение массы тела было зарегистрировано у 1,4% пациентов, получавших флуоксетин, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо. Однако очень редко пациенты прекращали лечение флуоксетином из-за анорексии или потери массы тела.

В плацебо-контролируемых клинических испытаниях ОКР в США 17% пациентов, получавших флуоксетин, и 10% пациентов, получавших плацебо, сообщили об анорексии (снижение аппетита). Один пациент прекратил лечение флуоксетином из-за анорексии.

В плацебо-контролируемых клинических испытаниях нервной булимии в США 8% пациентов, получавших флуоксетин в дозе 60 мг, и 4% пациентов, получавших плацебо, сообщили об анорексии (снижении аппетита). Пациенты, получавшие флуоксетин в дозе 60 мг, в среднем потеряли 0,45 кг по сравнению с прибавкой 0,16 кг у пациентов, получавших плацебо, в 16-недельном двойном слепом исследовании. Во время терапии следует контролировать изменение массы тела.

Аномальное кровотечение

СИОЗСН и СИОЗС, включая флуоксетин, могут увеличивать риск кровотечений. Сочетанное применение ацетилсалициловой кислоты, НПВС, варфарина и других антикоагулянтов может увеличивать этот риск. Отчеты о случаях и эпидемиологические исследования (случай-контроль и когортный дизайн) продемонстрировали связь применения ЛС, которые препятствуют обратному захвату серотонина, и возникновения желудочно-кишечных кровотечений. Кровотечения, связанные с применением СИОЗСН и СИОЗС, варьировали от экхимозов, гематом, носовых кровотечений и петехий до опасных для жизни кровоизлияний.

Пациентов следует предупредить о риске кровотечения, связанном с одновременным применением флуоксетина и НПВС, ацетилсалициловой кислоты, варфарина или других ЛС, влияющих на коагуляцию (см. «Взаимодействие»).

Закрытоугольная глаукома

Расширение зрачков, которое наблюдается после применения многих антидепрессантов, включая флуоксетин, может вызвать приступ закрытоугольной глаукомы у пациента с анатомически узкими углами передних камер глаз, у которого не было проведено иридэктомии.

Гипонатриемия

Сообщалось о гипонатриемии во время лечения СИОЗСН и СИОЗС, включая флуоксетин. Во многих случаях эта гипонатриемия является результатом синдрома неадекватной секреции АДГ. Сообщалось о случаях содержания натрия в сыворотке ниже 110 ммоль/л, которые были обратимыми после прекращения приема флуоксетина. Пожилые пациенты могут подвергаться большему риску развития гипонатриемии при приеме СИОЗСН и СИОЗС. Кроме того, пациенты, принимающие диуретики, или пациенты с недостаточным ОЦК, могут подвергаться большему риску. Следует рассмотреть возможность прекращения приема флуоксетина у пациентов с симптоматической гипонатриемией и назначить соответствующее лечение.

Признаки и симптомы гипонатриемии включают головную боль, трудности с концентрацией внимания, нарушение памяти, спутанность сознания, слабость и неустойчивость, что может привести к падению. Более тяжелые и/или острые случаи были ассоциированы с галлюцинациями, обмороком, судорогами, комой, остановкой дыхания и смертью.

Тревога и инсомния

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях БДР в США от 12 до 16% пациентов, получавших флуоксетин, и от 7 до 9% пациентов, получавших плацебо, сообщили о тревоге, нервозности или инсомнии.

В плацебо-контролируемых клинических испытаниях ОКР в США инсомния наблюдалась у 28% пациентов, получавших флуоксетин, и у 22% пациентов, получавших плацебо. О тревоге сообщалось у 14% пациентов, получавших флуоксетин, и у 7% пациентов, получавших плацебо.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях нервной булимии в США инсомния наблюдалась у 33% пациентов, получавших флуоксетин в дозе 60 мг, и у 13% пациентов, получавших плацебо. О тревоге и нервозности сообщалось соответственно у 15 и 11% пациентов, получавших флуоксетин в дозе 60 мг, и у 9 и 5% пациентов, получавших плацебо.

Среди наиболее частых побочных реакций, связанных с прекращением приема (частота как минимум вдвое выше, чем для плацебо, и по крайней мере 1% при приеме флуоксетина в клинических испытаниях, фиксирующих только основную реакцию, связанную с прекращением приема) в плацебо-контролируемых клинических испытаниях флуоксетина в США, была тревога (2% при ОКР), инсомния (1% при комбинированных показаниях и 2% при булимии) и нервозность (1% при БДР) (см. Таблицу 4).

Удлинение интервала QT

Постмаркетинговые случаи удлинения интервала QT и желудочковой аритмии, включая torsade de pointes, были зарегистрированы у пациентов, получавших флуоксетин. Флуоксетин следует применять с осторожностью пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT, предыдущей историей удлинения интервала QT, семейным анамнезом синдрома удлинения интервала QT или внезапной сердечной смерти и другими состояниями, которые предрасполагают к удлинению интервала QT и желудочковой аритмии. Такие состояния включают одновременный прием ЛС, удлиняющих интервал QT, гипокалиемию или гипомагниемию, недавний инфаркт миокарда, некомпенсированную сердечную недостаточность, брадиаритмию и другие значительные аритмии и состояния, которые предрасполагают к увеличению экспозиции флуоксетина (передозировка, печеночная недостаточность, использование ингибиторов CYP2D6, слабые метаболизаторы по CYP2D6 или использование других ЛС с высокой степенью связывания с белками). Флуоксетин в основном метаболизируется изоферментом CYP2D6 (см. «Противопоказания», «Побочные действия», «Взаимодействие», «Передозировка»).

Пимозид и тиоридазин противопоказаны для применения с флуоксетином. Необходимо избегать сочетанного применения ЛС, удлиняющих интервал QT. К ним относятся специфические нейролептики (например, зипрасидон, илоперидон, хлорпромазин, мезоридазин, дроперидол), специфические антибактериальные ЛС (например, эритромицин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин), антиаритмики IА класса (например, хинидин, прокаинамид), антиаритмики III класса (например, амиодарон, соталол) и другие (например, пентамидин, левометадила ацетат, метадон, галофантрин, мефлохин, доласетрона мезилат, пробукол или такролимус) (см. «Взаимодействие»).

Необходимо рассмотреть возможность оценки ЭКГ и периодического мониторинга ЭКГ при начале лечения флуоксетином у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT и желудочковой аритмии. Следует рассмотреть возможность прекращения приема флуоксетина и проведения кардиологического обследования, если у пациентов появляются признаки или симптомы, соответствующие желудочковой аритмии.

Применение у пациентов с сопутствующими заболеваниями

Клинический опыт применения флуоксетина у пациентов с сопутствующими системными заболеваниями ограничен. Рекомендуется с осторожностью использовать флуоксетин у пациентов с заболеваниями или состояниями, которые могут повлиять на метаболизм или гемодинамические реакции.

Сердечно-сосудистые заболевания

Флуоксетин не оценивали и не применяли в какой-либо значительной степени у пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с этими диагнозами систематически исключались из клинических исследований во время премаркетингового тестирования. Однако ЭКГ 312 пациентов, получавших флуоксетин в двойных слепых исследованиях, были оценены ретроспективно; нарушений проводимости, которые привели бы к блокаде сердца, не отмечалось. Среднее значение ЧСС снизилось примерно на 3 уд./мин.

Гликемический контроль

У пациентов с диабетом флуоксетин может влиять на гликемический контроль. Во время терапии флуоксетином возникала гипогликемия, а после его отмены — гипергликемия. Как и в случае со многими другими типами ЛС, при одновременном применении с инсулином и/или пероральным гипогликемическим ЛС у пациентов с диабетом может потребоваться корректировка дозы при начале или прекращении терапии флуоксетином.

Возможные когнитивные и двигательные нарушения

Как и любое другое ЛС, активное в отношении ЦНС, флуоксетин может снижать рассудительность, мышление или двигательные навыки. Пациентов следует предупредить об опасности использования механизмов, включая автомобиль, до тех пор, пока они не будут достаточно уверены в том, что медикаментозное лечение не оказывает на них неблагоприятного воздействия.

Длительный период полувыведения

Из-за длительного T_1/2 исходного вещества и его основного активного метаболита изменение дозы не будет полностью отражать изменение в плазме в течение нескольких недель, что влияет на обе стратегии — титрование до конечной дозы и отмена лечения. Это имеет возможные последствия, когда требуется отмена ЛС или назначаются ЛС, которые могут взаимодействовать с флуоксетином и норфлуоксетином после прекращения приема флуоксетина.

Побочные реакции при отмене

При применении флуоксетина, СИОЗСН и СИОЗС были спонтанные сообщения о побочных реакциях, возникающих при прекращении приема этих ЛС, особенно при резких, включая следующие: дисфорическое настроение, раздражительность, ажитация, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезии, такие как ощущение электрического шока), тревога, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная лабильность, инсомния и гипомания. Хотя эти реакции обычно проходят самостоятельно, имеются сообщения о серьезных симптомах отмены. Необходим мониторинг пациентов на предмет этих симптомов при прекращении лечения флуоксетином. По возможности рекомендуется постепенное снижение дозы, а не резкое прекращение приема. Если после снижения дозы или прекращения лечения возникают непереносимые симптомы, можно рассмотреть возможность возобновления ранее назначенной дозы. Впоследствии можно продолжить снижение дозы, но более постепенно. Концентрация флуоксетина и норфлуоксетина в плазме крови постепенно снижается по окончании терапии, что может минимизировать риск появления симптомов отмены этого ЛС.

Применение в педиатрии

Применение флуоксетина у детей. Эффективность флуоксетина при лечении БДР была продемонстрирована в двух 8–9-недельных плацебо-контролируемых клинических испытаниях с участием 315 педиатрических амбулаторных пациентов в возрасте от 8 до ≤18 лет (см. Клинические исследования).

Эффективность флуоксетина при лечении ОКР была продемонстрирована в одном 13-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 103 педиатрических амбулаторных пациентов в возрасте от 7 до <18 лет (см. Клинические исследования).

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов <8 лет с БДР и <7 лет с ОКР не установлены.

Фармакокинетика флуоксетина оценивалась у 21 педиатрического пациента (в возрасте от 6 до ≤18) с БДР или ОКР (см. «Фармакокинетика»).

Профили острых побочных реакций, наблюдавшиеся в 3 исследованиях (n=418 рандомизированы; 228 принимали флуоксетин, 190 принимали плацебо) в целом были аналогичны тем, которые наблюдались в исследованиях у взрослых, получавших флуоксетин. Профиль долгосрочных побочных реакций, наблюдаемый в 19-недельном исследовании БДР (n=219 рандомизированы; 109 получали флуоксетин, 110 получали плацебо), также был аналогичен профилю, наблюдаемому в испытаниях у взрослых, получавших флуоксетин (см. «Побочные действия»).

Маниакальная реакция, включая манию и гипоманию, была зарегистрирована у 6 (1 мания, 5 гипомания) из 228 (2,6%) пациентов, получавших флуоксетин, и у 0 из 190 (0%) пациентов, получавших плацебо. Мания/гипомания привели к прекращению лечения 4 (1,8%) пациентов, получавших флуоксетин, в острой фазе трех исследований вместе взятых. Поэтому рекомендуется регулярный мониторинг возникновения мании/гипомании.

Как и в случае с другими СИОЗС, снижение прибавки массы тела наблюдалось у детей и подростков в связи с приемом флуоксетина. После 19 нед лечения в клинических испытаниях педиатрические пациенты, получавшие флуоксетин, набрали в среднем на 1,1 см меньше роста и на 1,1 кг меньше массы тела, чем пациенты, получавшие плацебо. Кроме того, лечение флуоксетином было связано со снижением уровня ЩФ. Безопасность лечения флуоксетином для педиатрических пациентов систематически не оценивалась при долговременном лечении длительностью более нескольких месяцев. В частности, нет исследований, которые напрямую оценивали бы долгосрочные эффекты флуоксетина на рост, развитие и созревание детей и подростков. Таким образом, следует периодически контролировать рост и массу тела педиатрических пациентов, получающих флуоксетин.

Флуоксетин одобрен для применения у педиатрических пациентов с БДР и ОКР. При рассмотрении возможности применения флуоксетина у детей или подростков следует оценить возможные риски и клиническую необходимость.

Данные у животных. Существенная токсичность для мышечной ткани, нейроповеденческих реакций, репродуктивных органов и развития костей наблюдалась после экспозиции флуоксетина у молодых крыс с момента прекращения вскармливания до зрелого возраста. Пероральное введение флуоксетина крысам с 21-го дня после рождения до 90-го дня взросления в дозах 3, 10 или 30 мг/кг/сут было ассоциировано с дегенерацией и некрозом яичек, эпидидимальной вакуолизацией и гипоспермией (при 30 мг/кг/сут, что соответствует плазменной экспозиции (AUC) примерно в 5–10 раз выше среднего AUC у педиатрических пациентов при МРДЧ 20 мг/сут), повышением уровней КФК в сыворотке (при AUC всего в 1–2 раза выше среднего AUC у педиатрических пациентов при МРДЧ 20 мг/сут), дегенерацией и некрозом скелетных мышц, снижением длины/роста бедренной кости и увеличением массы тела (при AUC в 5–10 раз больше средней AUC у педиатрических пациентов при МРДЧ 20 мг/сут). Высокая доза 30 мг/кг/сут превышала максимально переносимую дозу. Когда проводили оценку животных после периода отсутствия ЛС (до 11 нед после прекращения дозирования), флуоксетин был ассоциирован с нейроповеденческими аномалиями (снижение реактивности при AUC, составляющей примерно 0,1–0,2 от средней AUC у педиатрических пациентов при МРДЧ и недостаточная обучаемость при высокой дозе) и нарушением репродуктивной функции (снижение спаривания при всех дозах и нарушение фертильности при высокой дозе). Кроме того, также наблюдались микроскопические поражения яичек и придатков яичка и снижение концентрации сперматозоидов, зафиксированные в группе, получавшей высокую дозу, что указывает на необратимость действия флуоксетина на репродуктивные органы. Обратимость мышечных повреждений, вызванных флуоксетином, не оценивалась.

Эти токсические эффекты флуоксетина у молодых крыс не наблюдались у взрослых животных. Плазменные экспозиции (AUC) флуоксетина у молодых крыс, получавших дозы 3, 10 или 30 мг/кг/сут в этом исследовании, составляют примерно 0,1–0,2, 1–2 и 5–10 соответственно от средней экспозиции у педиатрических пациентов, получающих МРДЧ 20 мг/сут. Экспозиция у крыс основного метаболита, норфлуоксетина, составляет примерно 0,3–0,8, 1–8 и 3–20 соответственно от экспозиции при МРДЧ у детей.

Сообщалось о специфическом влиянии на развитие костей у молодых мышей, при внутрибрюшинном введении флуоксетина 4-недельным мышам в течение 4 нед в дозах, составляющих 0,5 и 2 от пероральной МРДЧ 20 мг/сут, на основе мг/м². При обеих дозах наблюдалось снижение минерализации и плотности костей, но на общий рост (прибавка в массе тела или длина бедренной кости) это не повлияло.

Применение в гериатрии

В клинические испытания флуоксетина в США были включены 687 пациентов в возрасте ≥65 лет и 93 пациента в возрасте ≥75 лет. Эффективность у гериатрических больных была установлена (см. Клинические исследования). Для получения фармакокинетической информации у гериатрических пациентов см. «Фармакокинетика». Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности у этих и более молодых субъектов не наблюдалось, и другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах у пожилых и более молодых пациентов, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей. СИОЗСН и СИОЗС, включая флуоксетин, были ассоциированы со случаями развития клинически значимой гипонатриемии у пожилых пациентов, которые могут иметь больший риск развития этой побочной реакции.

Нарушение функции печени

У пациентов с циррозом печени клиренс флуоксетина и его активного метаболита, норфлуоксетина, был снижен, что увеличивало T_1/2 этих веществ. Пациентам с циррозом печени следует применять более низкую дозу или меньшую частоту приема (см. «Фармакокинетика»). Рекомендуется с осторожностью применять флуоксетин у пациентов с заболеваниями или состояниями, которые могут повлиять на его метаболизм.

rxlist.com, 2021.