Лизиноприл (Lisinoprilum) описание

Лизиноприл — синтетическое пептидное производное, пероральный ингибитор АПФ длительного действия. Кристаллический порошок белого или почти белого цвета, растворим в воде, труднорастворим в метаноле и практически нерастворим в этаноле. Молекулярная масса 441,52.

Механизм действия

Лизиноприл ингибирует АПФ у человека и животных. АПФ — это пептидилдипептидаза, которая катализирует превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество, ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Благоприятные эффекты лизиноприла при гипертензии и сердечной недостаточности, по-видимому, являются результатом подавления РААС. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме, что ведет к снижению вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Снижение последнего может привести к небольшому увеличению содержания калия в сыворотке. У пациентов с гипертензией при нормальной функции почек, получавших только лизиноприл в течение до 24 нед, среднее повышение уровня калия в сыворотке составляло приблизительно 0,1 мэкв/л, однако примерно у 15% пациентов увеличение превышало 0,5 мэкв/л, а примерно у 6% — снижение более 0,5 мэкв/л. В том же исследовании у пациентов, получавших лизиноприл и гидрохлоротиазид сроком до 24 нед, среднее снижение уровня калия в сыворотке крови составляло 0,1 мэкв/л, примерно у 4% пациентов было увеличение более 0,5 мэкв/л и примерно у 12% — снижение более 0,5 мэкв/л (см. «Меры предосторожности»). Устранение отрицательной обратной связи воздействия ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению активности ренина в плазме.

АПФ идентичен кининазе — ферменту, разрушающему брадикинин. Пока не выяснено, какую роль играет повышенный уровень брадикинина, сильного вазодепрессорного пептида, в терапевтических эффектах лизиноприла.

Считается, что механизм, посредством которого лизиноприл снижает АД, заключается в основном в подавлении РААС, в то же время лизиноприл оказывает антигипертензивное действие и у пациентов с гипертензией с низким уровнем ренина. Хотя лизиноприл оказывал антигипертензивное действие у пациентов всех рас, участвовавших в исследованиях, пациенты с гипертензией негроидной расы (обычно это популяция с гипертензией с низким содержанием ренина) в среднем были менее восприимчивы к монотерапии, чем представители других рас.

Одновременный прием лизиноприла и гидрохлоротиазида дополнительно снижал АД у пациентов негроидной и ненегроидной рас, и какие-либо расовые различия в ответе АД при этом не отмечались.

Фармакодинамика

Гипертензия

Взрослые пациенты

Применение лизиноприла у пациентов с гипертензией приводит к снижению АД в положении лежа на спине и стоя примерно в одинаковой степени без компенсаторной тахикардии. Симптоматическая постуральная гипотензия обычно не наблюдается, хотя ее развития можно ожидать у пациентов с дефицитом ОЦК и/или натрия (см. «Меры предосторожности»). При одновременном применении с диуретиками тиазидного типа их действие на снижение АД примерно аддитивно.

У большинства обследованных пациентов начало антигипертензивного действия наблюдалось через 1 ч после перорального приема разовой дозы лизиноприла, при этом максимальное снижение АД достигалось через 6 ч. Хотя антигипертензивный эффект наблюдался через 24 ч после приема в рекомендованных однократных суточных дозах, эффект был более устойчивым и в среднем был значительно более выражен в некоторых исследованиях при дозах 20 мг или выше, чем при более низких дозах. Однако для всех изученных доз средний антигипертензивный эффект был значительно меньше через 24 ч после приема, чем через 6 ч после приема.

Антигипертензивный эффект лизиноприла сохраняется при длительной терапии. Резкая отмена лизиноприла не была ассоциирована с быстрым или значительным повышением АД по сравнению с уровнями до лечения.

Фармакокинетика

Взрослые пациенты

После приема внутрь C_max лизиноприла в сыворотке крови наблюдаются в течение примерно 7 ч, хотя отмечается тенденция к небольшой задержке времени, необходимого для достижения C_max в сыворотке крови у пациентов с острым инфарктом миокарда. Снижение концентраций в сыворотке демонстрирует пролонгированную терминальную фазу, которая не способствует кумуляции ЛС. Эта терминальная фаза, вероятно, представляет собой насыщаемое связывание с АПФ и непропорциональна дозе. Эффективный T_1/2 лизиноприла при многократном приеме составляет 12 ч.

Лизиноприл не связывается с другими белками сыворотки. Лизиноприл не подвергается метаболизму и полностью выводится с мочой в неизмененном виде. Основываясь на выведении с мочой, средняя степень абсорбции лизиноприла составляет примерно 25% с большой межиндивидуальной вариабельностью (6–60%) при всех испытанных дозах (5–80 мг). На всасывание лизиноприла не влияет присутствие пищи в ЖКТ.  Абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно до 16% у пациентов со стабильной застойной сердечной недостаточностью II–IV классов по NYHA, а V_d, по-видимому, немного меньше, чем у здоровых людей.

Биодоступность лизиноприла при приеме внутрь у пациентов с острым инфарктом миокарда сходна с таковой у здоровых добровольцев.

Нарушение функции почек снижает элиминацию лизиноприла, который выводится в основном через почки, но это снижение становится клинически важным только при СКФ ниже 30 мл/мин. При более высоких значениях СКФ T_1/2 меняется незначительно. Однако при более выраженном нарушении C_max, C_min и T_max лизиноприла увеличиваются, и время достижения равновесного состояния пролонгируется. У пожилых пациентов в среднем (примерно вдвое) наблюдаются более высокие уровни в крови и AUC в плазме, чем у более молодых пациентов. Лизиноприл удаляется с помощью гемодиализа.

Исследования у крыс показывают, что лизиноприл плохо проникает через ГЭБ.  Многократные дозы лизиноприла у крыс не приводят к кумуляции в каких-либо тканях. Молоко лактирующих крыс содержит радиоактивность после введения ¹⁴С-лизиноприла. При радиоактивной рентгенографии всего тела радиоактивность была обнаружена в плаценте после введения меченного препарата беременным крысам, но у плодов она не обнаруживалась.

Педиатрические пациенты

Фармакокинетику лизиноприла изучали у 29 детей с гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет с СКФ >30 мл/мин/1,73 м². После приема доз 0,1–0,2 мг/кг C_ss лизиноприла в плазме устанавливались в течение 6 ч, а степень абсорбции, основанная на выделении с мочой, составляла около 28%. Эти значения были сходны с полученными ранее у взрослых. Типичное значение перорального клиренса лизиноприла (системный клиренс/абсолютная биодоступность) у ребенка массой тела 30 кг составляет 10 л/ч и увеличивается пропорционально функции почек.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не обнаружено доказательств канцерогенного эффекта при применении лизиноприла в течение 105 нед у самцов и самок крыс в дозах до 90 мг/кг/сут или в течение 92 нед у самцов и самок мышей в дозах до 135 мг/кг/сут. Эти дозы в 10 и 7 раз соответственно превышают максимальную рекомендованную суточную дозу для человека (МРСДЧ) при сравнении на основе площади поверхности тела.

Лизиноприл не проявлял мутагенности в бактериальном тесте Эймса с метаболической активацией или без нее. Он также был негативным в тесте прямой мутации на культуре клеток легких китайского хомячка. Лизиноприл не вызывал одноцепочечных разрывов ДНК в in vitro тесте с щелочной элюцией на гепатоцитах крыс. Кроме того, лизиноприл не вызывал увеличения хромосомных аберраций в тесте in vitro на клетках яичников китайского хомячка или в исследовании in vivo в клетках костного мозга мышей.

Не наблюдалось неблагоприятного воздействия на репродуктивную функцию у самцов и самок крыс, получавших до 300 мг/кг/сут лизиноприла (в 33 раза больше МРСДЧ при сравнении на основе площади поверхности тела).

Исследования у крыс показывают, что лизиноприл плохо проникает через ГЭБ.  Многократные дозы лизиноприла у крыс не приводили к кумуляции в каких-либо тканях. Молоко лактирующих крыс содержит радиоактивность после введения ¹⁴C-лизиноприла. Радиоактивность была обнаружена в плаценте после введения меченного препарата беременным крысам при авторадиографии всего тела, но у плодов обнаружена не была.

Клинические исследования

Гипертензия

Взрослые пациенты

Два исследования зависимости эффекта от дозы при режиме приема 1 раз в день были проведены у 438 пациентов с гипертензией от легкой до умеренной степени, не принимавших диуретики. АД измеряли через 24 ч после приема дозы. У некоторых пациентов антигипертензивный эффект лизиноприла отмечался при дозе 5 мг. Однако в обоих исследованиях снижение АД произошло раньше и было бóльшим у пациентов, получавших 10, 20 или 80 мг лизиноприла. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов гипертензией от легкой до умеренной степени лизиноприл в дозах 20–80 мг сравнивали с гидрохлоротиазидом в дозах 12,5–50 мг и атенололом в дозах 50–500 мг, а у пациентов с гипертензией от умеренной до тяжелой — с метопрололом в дозах 100–200 мг. Лизиноприл превосходил гидрохлоротиазид по влиянию на сАД и  дАД в популяции, 75% которой составляли представители европеоидной расы. Лизиноприл был примерно эквивалентен атенололу и метопрололу по влиянию на дАД и несколько сильнее влиял на сАД.

Лизиноприл был схож по эффективности и побочным эффектам у пациентов молодого и старшего возраста (>65 лет). У представителей негроидной расы он был менее эффективен, чем у представителей европеоидной расы.

В гемодинамических исследованиях лизиноприла у больных с эссенциальной гипертензией снижение АД сопровождалось снижением ОПСС практически без изменения сердечного выброса и ЧСС.  В исследовании с участием 9 пациентов с гипертензией после приема лизиноприла наблюдалось увеличение значения почечного кровотока, которое было незначимым. Данные нескольких небольших исследований противоречивы в отношении влияния лизиноприла на СКФ у пациентов с гипертензией с нормальной функцией почек, но предполагается, что изменения, если таковые имеются, невелики.

Показано, что у пациентов с реноваскулярной гипертензией лизиноприл хорошо переносился и снижал АД (см. «Меры предосторожности»).

Педиатрические пациенты

В клиническом исследовании с участием 115 педиатрических пациентов с гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет пациенты с массой тела <50 кг ежедневно получали лизиноприл в дозе 0,625; 2,5 или 20 мг, а пациенты с массой тела ≥50 кг получали дозы 1,25; 5 или 40 мг лизиноприла ежедневно. По истечении 2 нед при приеме лизиноприла 1 раз в день снижение АД было дозозависимым с устойчивой антигипертензивной эффективностью, продемонстрированной при дозах >1,25 мг (0,02 мг/кг). Этот эффект был подтвержден в фазе отмены, когда дАД выросло примерно на 9 мм рт. ст. у пациентов, рандомизированных в группу плацебо, чем у пациентов, которые были рандомизированы для продолжения приема средней и высокой доз лизиноприла. Дозозависимый антигипертензивный эффект лизиноприла был постоянным в нескольких демографических подгруппах, включая возраст, стадию Таннера, пол и расу. В этом исследовании лизиноприл в целом хорошо переносился.

В вышеупомянутых педиатрических исследованиях лизиноприл давали либо в форме таблеток, либо в форме суспензии для тех детей и младенцев, которые не могли глотать таблетки или которым требовалась более низкая доза, чем в таблетках.

Сердечная недостаточность

В двух плацебо-контролируемых 12-недельных клинических исследованиях сравнивали добавление лизиноприла в дозе до 20 мг в день к дигиталису и только диуретикам. Сочетание лизиноприла, дигиталиса и диуретиков снижало следующие признаки и симптомы сердечной недостаточности: отеки, хрипы, пароксизмальное ночное диспноэ, растяжение яремной вены. В одном из исследований комбинация лизиноприла, дигиталиса и диуретиков уменьшала ортопноэ, присутствие третьего тона сердца и количество пациентов, отнесенных к классу III и IV по NYHA, и это улучшало переносимость физической нагрузки. Крупное (более 3000 пациентов) исследование выживаемости, испытание ATLAS, при анализе доз 2,5 и 35 мг лизиноприла у пациентов с систолической сердечной недостаточностью показало, что более высокая доза лизиноприла дает результаты по крайней мере столь же благоприятные, как и более низкая доза. В ходе базовых контролируемых клинических испытаний у пациентов, получавших дигиталис и диуретики, однократные дозы лизиноприла приводили к снижению давления заклинивания легочных капилляров, системного сосудистого  сопротивления и АД, что сопровождалось увеличением сердечного выброса и отсутствием изменений ЧСС.

Острый инфаркт миокарда

Исследование Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nell'Infarto Miocardico (GISSI–3) — многоцентровое контролируемое рандомизированное неслепое клиническое исследование, проведенное с участием 19394 пациентов с острым инфарктом миокарда, поступивших в отделение коронарной терапии. Оно было разработано для изучения влияния краткосрочного (6 нед) лечения лизиноприлом, нитратами, их комбинацией или отсутствием этой терапии на краткосрочную (6 нед) смертность и на долгосрочную смерть и значительное нарушение сердечной функции. Пациенты со стабильными показателями гемодинамики, поступившие в течение 24 ч с момента появления симптомов, были рандомизированы по факториальному дизайну 2x2 на 6 нед либо (1) только лизиноприл (n=4841), (2) только нитраты (n=4869), (3) лизиноприл плюс нитраты (n=4841), либо (4) открытый контроль (n=4843). Все пациенты получали стандартную терапию, включая тромболитики (72%), ацетилсалициловую кислоту (84%) и бета-адреноблокатор (31%), которая обычно используется у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Из протокола были исключены пациенты с гипотензией (сАД ≤100 мм рт. ст.), тяжелой сердечной недостаточностью, кардиогенным шоком и почечной дисфункцией (креатинин сыворотки >2 мг/дл и/или протеинурия >500 мг за 24 ч). Пациенты, рандомизированные в группу лизиноприла, получали 5 мг в течение 24 ч с момента появления симптомов, 5 мг через 24 ч и после этого 10 мг ежедневно. Пациенты с исходным сАД менее 120 мм рт. ст. получали 2,5 мг лизиноприла. В случае гипотензии доза лизиноприла была уменьшена или, при возникновении выраженной гипотензии, прием лизиноприла был прекращен.

Первичными результатами испытания были общая смертность через 6 нед и комбинированная конечная точка через 6 мес после инфаркта миокарда, состоящая из числа пациентов, которые умерли, имели позднюю (4-й день) клиническую застойную сердечную недостаточность или обширное левожелудочковое повреждение, определяемое как фракция выброса ≤35% или акинетическая-дискинетическая (A–Д) оценка ≥45%. У пациентов, получавших лизиноприл (n=9646), отдельно или с нитратами, риск смерти был на 11% ниже (p=0,04) по сравнению с пациентами, которые не получали лизиноприл (n=9672) (6,4% против 7,2% соответственно) через 6 нед. Хотя пациенты, рандомизированные для приема лизиноприла на срок до 6 нед, также показали более высокие результаты по комбинированной конечной точке через 6 мес, открытый характер оценки сердечной недостаточности, существенное отсутствие контрольной эхо-ЭКГ и существенный избыточный прием лизиноприла в промежутке между 6 нед и 6 мес в группе, рандомизированной для 6 нед приема лизиноприла, не позволяют сделать вывод об этой конечной точке.

Пациенты с острым инфарктом миокарда, получавшие лизиноприл, имели более высокую (9% против 3,7%) частоту стойкой гипотензии (сАД <90 мм рт. ст. более 1 ч) и почечной дисфункции (2,4% против 1,1%) в стационаре и через 6 нед (увеличение концентрации креатинина до более чем 3 мг/дл либо в 2 раза или более от исходной концентрации креатинина в сыворотке) (см. «Побочные действия»).

Гипертензия. Лизиноприл показан при лечении гипертензии у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше для снижения АД.  Снижение АД уменьшает риск смертельных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в контролируемых испытаниях антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов.

Контроль высокого АД должен быть частью комплексного управления риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, контроль диабета, антитромботическую терапию, отказ от курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия. Многим пациентам для достижения целевого АД может потребоваться более одного ЛС.

В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что многочисленные антигипертензивные ЛС из различных фармакологических классов и с различными механизмами действия снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и можно заключить, что именно снижение АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство ЛС в значительной степени ответственно за это преимущество. Самым большим и наиболее стойким преимуществом в отношении сердечно-сосудистых заболеваний было снижение риска инсульта, но также регулярно наблюдалось снижение инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышенное сАД или дАД вызывают повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, а абсолютное увеличение риска (в мм рт. ст.) больше при более высоком АД, так что даже умеренное снижение тяжелой гипертензии может дать существенную пользу. Снижение относительного риска при снижении АД одинаково для разных групп населения с различным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза больше у пациентов с повышенным риском, независимо от их гипертензии (например, пациенты с диабетом или гиперлипидемией), и можно ожидать, что у таких пациентов будет эффективным более агрессивное лечение для снижения АД.

Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на АД (при монотерапии) у пациентов негроидной расы, а многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут определять выбор терапии.

Лизиноприл можно применять отдельно или с другими антигипертензивными ЛС (см. Клинические исследования).

Сердечная недостаточность. Лизиноприл показан для уменьшения признаков и симптомов сердечной недостаточности у пациентов, которые не реагируют должным образом на диуретики и дигиталис (см. Клинические исследования).

Острый инфаркт миокарда. Лизиноприл показан для снижения смертности при лечении пациентов со стабильными показателями гемодинамики в течение 24 ч после острого инфаркта миокарда. Пациенты должны получать при необходимости стандартную рекомендованную терапию, такую как тромболитики, ацетилсалициловую кислоту и бета-адреноблокаторы (см. Клинические исследования).

Ангионевротический отек или гиперчувствительность в анамнезе, связанные с предыдущим лечением ингибитором АПФ; наследственный или идиопатический ангионевротический отек; одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом (см. «Взаимодействие»); одновременное применение с ингибитором неприлизина (например, сакубитрил). Не следует применять лизиноприл в течение 36 ч после перехода на прием или после прекращения приема комбинации валсартан + сакубитрил (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).

Беременность

Категория действия на плод по FDA — D.

Применение ЛС, воздействующих на РААС, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Возникающее в результате маловодие может быть связано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. При диагностировании беременности как можно скорее следует прекратить прием лизиноприла. Эти неблагоприятные исходы обычно связаны с применением этих ЛС во II и III триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению аномалий плода после экспозиции антигипертензивных средств в I триместре беременности не выявило отличий ЛС, влияющих на РААС, от других антигипертензивных средств. Для оптимизации последствий как для матери, так и для плода важен надлежащий контроль гипертензии у матери во время беременности.

При отсутствии подходящей альтернативной терапии ЛС, влияющим на  РААС для конкретной пациентки, следует сообщить ей о потенциальном риске для плода. Необходимо провести серийные УЗИ для оценки внутриамниотической среды. Если наблюдается маловодие, следует прекратить прием лизиноприла, кроме тех случаев, когда это считается спасением жизни матери. В зависимости от срока беременности, может потребоваться тестирование плода. Однако пациентки и врачи должны быть осведомлены, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимое повреждение. Необходимо внимательно наблюдать за состоянием новорожденных с экспозицией лизиноприла in utero в анамнезе на предмет выявления гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Грудное вскармливание

Молоко лактирующих крыс содержит радиоактивность после применения ¹⁴С-лизиноприла. Неизвестно, секретируется ли это ЛС в грудное молоко. Поскольку многие ЛС секретируются в грудное молоко, а также из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, если женщина принимает ингибитор АПФ, необходимо прекратить кормление грудью или прием лизиноприла.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.

Гипертензия

При приеме лизиноприла по сравнению с плацебо наблюдались следующие побочные реакции (количество случаев на 2% больше в группе лизиноприла, чем в группе плацебо): головная боль (5,7% против 1,9%), головокружение (5,4% против 1,9%), кашель (3,5% против 1).

Сердечная недостаточность

В контролируемых исследованиях с участием пациентов с сердечной недостаточностью терапия была прекращена у 8,1% пациентов, получавших лизиноприл в течение 12 нед, по сравнению с 7,7% пациентов, получавших плацебо в течение 12 нед.

При приеме лизиноприла по сравнению с плацебо наблюдались следующие побочные реакции (количество случаев на 2% больше в группе лизиноприла, чем в группе плацебо): гипотензия (4,4% против 0,6%), боль в груди (3,4% против 1,3%).

В испытании ATLAS (см. Клинические исследования) у пациентов с сердечной недостаточностью отмены из-за побочных реакций были сходными в группах с низкой и высокой дозой. Следующие побочные реакции, в большинстве связанные с ингибированием АПФ, чаще наблюдались в группе высоких доз.

Таблица 1

Дозозависимые лекарственные побочные реакции: испытание ATLAS

Острый инфаркт миокарда

У пациентов в исследовании GISSI-3, получавших лизиноприл, была более высокая частота гипотензии (9% против 3,7%) и почечной дисфункции (2,4% против 1,1%) по сравнению с пациентами, непринимавшими лизиноприл.

Другие клинические побочные реакции, возникавшие у 1% или более пациентов с гипертензией или сердечной недостаточностью, получавших лизиноприл в контролируемых клинических исследованиях и не отраженные в других разделах описания, перечислены ниже.

Организм в целом: повышенная утомляемость, астения, ортостатические эффекты.

Со стороны ЖКТ: панкреатит, запор, метеоризм, сухость во рту, диарея.

Со стороны крови: редкие случаи угнетения костного мозга, гемолитической анемии, лейкопении/нейтропении и тромбоцитопении.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, неадекватная секреция АДГ.

Нарушение метаболизма: подагра.

Со стороны кожи: крапивница, алопеция, светочувствительность, эритема, приливы крови к лицу, диафорез, кожная псевдолимфома, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, прурит.

Со стороны органов чувств: потеря зрения, диплопия, нечеткость зрения, шум в ушах, светобоязнь, нарушения вкуса, нарушения обоняния.

Со стороны мочеполовой системы: импотенция.

Разное: сообщалось о симптомокомплексе, который может включать положительный тест на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, артралгию/артрит, миалгию, лихорадку, васкулит, эозинофилию, лейкоцитоз, парестезию и вертиго. Сыпь, светочувствительность или другие дерматологические проявления могут возникать отдельно или в сочетании с этими симптомами.

Результаты клинических лабораторных исследований

Калий сыворотки: в клинических испытаниях гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке >5,7 мэкв/л) наблюдалась у 2,2 и 4,8% пациентов с гипертензией и сердечной недостаточностью соответственно, получавших лизиноприл.

Креатинин, азот мочевины крови: незначительное повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки, обратимое после прекращения терапии, наблюдалось примерно у 2% пациентов с гипертензией, получавших только лизиноприл. Увеличение было более частым у пациентов, получающих сопутствующие диуретики, и пациентов со стенозом почечной артерии (см. «Меры предосторожности»). Обратимое незначительное повышение азота мочевины в крови и креатинина сыворотки наблюдалось у 11,6% пациентов с сердечной недостаточностью, получающих сопутствующую терапию диуретиками. Часто эти нарушения разрешались при уменьшении дозы диуретика.

Пациенты с острым инфарктом миокарда в исследовании GISSI-3, получавшие лизиноприл, имели более высокую (2,4% по сравнению с 1,1% в группе плацебо) частоту почечной дисфункции в стационаре и через 6 нед (повышение концентрации креатинина до более чем 3 мг/дл или увеличение вдвое или более от исходной концентрации креатинина сыворотки).

Hb и гематокрит: небольшое снижение Hb (в среднем 0,4 мг/дл) и гематокрита (в среднем 1,3%) часто наблюдалось у пациентов, получавших лизиноприл, но редко имело клиническое значение у пациентов без какой-либо другой причины анемии. В клинических испытаниях менее 0,1% пациентов прекратили терапию в связи с анемией.

Ферменты печени

Редко отмечалось повышение уровня ферментов печени и/или билирубина сыворотки (см. «Меры предосторожности»).

Постмаркетинговый опыт

В постмаркетинговый период применения лизиноприла были выявлены следующие побочные реакции, которые не включены в другие разделы описания. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.

Нарушения метаболизма и питания: гипонатриемия (см. «Меры предосторожности»), случаи гипогликемии у больных сахарным диабетом, принимающих пероральные противодиабетические средства или инсулин (см. «Взаимодействие»).

Со стороны нервной системы и нарушение психики: перепады настроения (включая симптомы депрессии), спутанность сознания.

Диуретики

Начало приема лизиноприла у пациентов, принимающих диуретики, может привести к чрезмерному снижению АД.  Возможность гипотензивных эффектов при приеме лизиноприла можно свести к минимуму путем уменьшения или прекращения приема диуретика или увеличения потребления соли до начала лечения лизиноприлом. Если необходимо продолжить прием диуретика, следует уменьшить начальную дозу лизиноприла.

Лизиноприл ослабляет потерю калия, вызванную диуретиками тиазидного типа. Калийсберегающие диуретики (в т.ч. спиронолактон, амилорид, триамтерен) или другие ЛС, которые могут повышать уровень калия в сыворотке, могут увеличивать риск гиперкалиемии. Поэтому, если показано одновременное применение таких ЛС, необходим частый мониторинг уровня калия в сыворотке крови пациента.

Противодиабетические ЛС

Сочетанное применение лизиноприла и противодиабетических ЛС (инсулины, пероральные гипогликемические средства) может вызывать усиление глюкозоснижающего эффекта с риском гипогликемии.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

У пожилых людей, пациентов со сниженным ОЦК (в т.ч. получающих терапию диуретиками) или нарушенной функцией почек совместное назначение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ, включая лизиноприл, может привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы. Рекомендуется периодический мониторинг функции почек у пациентов, принимающих лизиноприл и НПВС.

НПВС могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, включая лизиноприл.

Двойная блокада РААС

Двойная блокада РААС АРА II, ингибиторами АПФ или прямыми ингибиторами ренина (такими как алискирен) ассоциирована с повышенным риском развития гипотензии, обморока, гиперкалиемии и изменений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией.

В испытание Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes (VA NEPHRON-D) было включено 1448 пациентов с диабетом типа 2, повышенным соотношением альбумин/креатинин в моче и сниженной расчетной СКФ (СКФ от 30 до 89,9 мл/мин), которые были рандомизировны для получения лизиноприла или плацебо на фоне терапии лозартаном, медиана времени наблюдения составила 2,2 года. У пациентов, получавших комбинацию лозартана и лизиноприла, не было отмечено каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией в отношении комбинированной конечной точки снижения СКФ,  конечной стадии почечной недостаточности или смерти, но отмечалась повышенная частота гиперкалиемии и острого поражения почек по сравнению с пациентами группы монотерапии.

В целом следует избегать сочетанного применения ингибиторов РААС.  Необходим мониторинг АД, функции почек и электролитов у пациентов, принимающих лизиноприл и другие ЛС, влияющие на РААС.

Не следует принимать алискирен одновременно с лизиноприлом пациентам с диабетом. Необходимо избегать применения алискирена с лизиноприлом у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин).

Литий

Сообщалось о литиевой токсичности у пациентов при одновременном применении лития с ЛС, вызывающими выведение натрия, включая ингибиторы АПФ. Литиевая токсичность обычно была обратимой после прекращения приема лития и ингибитора АПФ. При одновременном применении необходим мониторинг уровня лития в сыворотке.

ЛС, содержащие золото

Нитритоидные реакции (симптомы включают приливы крови к лицу, тошноту, рвоту и гипотензию) редко отмечались у пациентов при терапии инъекционным препаратом золота (натрия ауротиомалат) и сопутствующей терапией ингибиторами АПФ, включая лизиноприл.

Ингибиторы mTOR

У пациентов, принимающих сопутствующие ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус), может быть повышенный риск развития ангионевротического отека (см. «Меры предосторожности»).

Ингибиторы неприлизина

Пациенты, принимающие сопутствующие ингибиторы неприлизина (например, сакубитрил), могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

После однократного перорального применения в дозе 20 г/кг у крыс не отмечалось летальности, и смерть была зафиксирована у одной из 20 мышей, получавших ту же дозу. 

Лечение: наиболее вероятным проявлением передозировки может быть гипотензия, для которой обычным лечением будет в/в инфузия физиологического раствора.

Лизиноприл может быть удален с помощью гемодиализа (см. «Меры предосторожности»).

Внутрь. Доза определяется индивидуально, в зависимости от показаний, возраста, состояния функции почек и сопутствующей терапии.

Фетальная токсичность — см. «Применение при беременности и кормлении грудью».

Ангионевротический отек и анафилактоидные реакции

Ангионевротический отек

Ангионевротический отек головы и шеи. Случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, включая некоторые фатальные реакции, были зарегистрированы у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая лизиноприл. Это может произойти в любой момент во время лечения. При отеках в области языка, голосовой щели или гортани  у пациентов может возникнуть обструкция дыхательных путей, особенно у имеющих в анамнезе хирургические операции на дыхательных путях. Терапия лизиноприлом должна быть немедленно прекращена и обеспечено проведение соответствующей терапии и мониторинга до полного и устойчивого разрешения  признаков и симптомов ангионевротического отека.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с терапией ингибиторами АПФ, могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме ингибитора АПФ (см. «Противопоказания»). Прием ингибиторов АПФ был ассоциирован с более высокой частотой возникновения ангионевротического отека у представителей негроидной расы, чем у представителей других рас.

Пациенты, получающие сочетанно ингибитор АПФ и ингибитор mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус), могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека (см. «Взаимодействие»).

Пациенты, получающие сочетанную терапию ингибитором АПФ и ингибитором неприлизина, могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Отек слизистой оболочки кишечника. Кишечный ангионевротический отек наблюдался у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой или рвотой или без них), в некоторых случаях ангионевротического отека лица в анамнезе не было, и уровни C-1 эстеразы были нормальными. В некоторых случаях ангионевротический отек был диагностирован с помощью процедур, включая КТ или УЗИ брюшной полости, или во время операции, и симптомы разрешались после прекращения приема ингибитора АПФ.

Анафилактоидные реакции

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации. У двух пациентов, проходивших десенсибилизирующее лечение ядом перепончатокрылых насекомых и получавших ингибиторы АПФ, наблюдались жизнеугрожающие анафилактоидные реакции.

Анафилактоидные реакции при проведении диализа. Внезапные и потенциально жизнеугрожающие анафилактоидные реакции наблюдались у некоторых пациентов, находящихся на диализе с использованием высокопроницаемых мембран и одновременно получавших ингибитор АПФ.  У таких пациентов необходимо немедленно прекратить проведение диализа и начать агрессивную терапию анафилактоидных реакций. В этих ситуациях симптомы не ослабляются антигистаминными ЛС. У таких пациентов следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применение другого класса антигипертензивных средств. Сообщалось также об анафилактоидных реакциях у пациентов при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата.

Нарушение функции почек

У пациентов, принимающих лизиноприл, рекомендуется проведение периодического мониторинга функции почек. Изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность, могут быть вызваны ЛС, ингибирующими РААС.  Пациенты, функция почек которых может частично зависеть от активности РААС (например, пациенты со стенозом почечной артерии, хроническим заболеванием почек, тяжелой  застойной сердечной недостаточностью, в постинфарктном периоде или при гиповолемии), могут быть подвержены большему риску развития острой почечной недостаточности при приеме лизиноприла. Необходимо рассмотреть возможность приостановки или прекращения терапии у пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек при приеме лизиноприла (см. «Побочные действия», «Взаимодействие»).

Коррекция дозы лизиноприла требуется пациентам, находящимся на гемодиализе или у которых Cl креатинина составляет ≤30 мл/мин. У пациентов с Cl креатинина >30 мл/мин корректировка дозы лизиноприла не требуется (см. «Фармакология»).

Гипотензия

Лизиноприл может вызывать симптоматическую гипотензию, иногда осложняющуюся олигурией, прогрессирующей азотемией, острой почечной недостаточностью или смертью. Риск чрезмерной гипотензии повышен у пациентов, имеющих такие состояния или характеристики, как сердечная недостаточность с сАД ниже 100 мм рт. ст., ИБС, цереброваскулярные заболевания, гипонатриемия, терапия высокими дозами диуретиков, почечный диализ или тяжелая гиповолемия и/или недостаток соли любой этиологии.

У таких пациентов следует начинать прием лизиноприла под наблюдением врача и контролировать состояние таких пациентов в течение первых 2 нед лечения и всякий раз при увеличении дозы лизиноприла и/или диуретика. Необходимо избегать применения лизиноприла у пациентов с нестабильными показателями гемодинамики после острого инфаркта миокарда.

Симптоматическая гипотензия также возможна у пациентов с выраженным стенозом аорты или гипертрофической кардиомиопатией.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

У пациентов, перенесших обширное хирургическое вмешательство, а также при анестезии ЛС, вызывающими снижение АД, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II в результате компенсаторного высвобождения ренина. При развитии гипотензии, являющейся результатом этого механизма, ее можно корректировать путем восполнения ОЦК.

Гиперкалиемия

Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке у пациентов, принимающих лизиноприл. ЛС угнетающие РААС, могут вызывать гиперкалиемию. Факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет и одновременный прием калийсберегающих диуретиков, добавок калия, калийсодержащих заменителей соли или других ЛС, которые могут повышать уровень калия в сыворотке (см. «Взаимодействие»).

Нарушение функции печени

Прием ингибиторов АПФ ассоциирован с синдромом, который начинается с развития холестатической желтухи или гепатита и прогрессирует до фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. Пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или значительно повышается уровень печеночных ферментов, следует прекратить прием ингибитора АПФ и начать соответствующее лечение.

Применение в педиатрии

Антигипертензивные эффекты и безопасность лизиноприла были установлены у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет (см. Клинические исследования). Каких-либо существенных различий в профиле побочных реакций у педиатрических и взрослых пациентов не выявлено.

Безопасность и эффективность лизиноприла не были установлены у педиатрических пациентов в возрасте до 6 лет или педиатрических пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м² (см. «Фармакология» и Клинические исследования).

Новорожденные с экспозицией лизиноприла in utero в анамнезе 

При возникновении олигурии или гипотензии необходимы поддержание АД и почечной перфузии.

Могут потребоваться обменное переливание крови или диализ для реверсии гипотензии и/или поддержания нарушенной функции почек.

Применение в гериатрии

У пожилых пациентов коррекция дозы лизиноприла не требуется. В клиническом исследовании лизиноприла у пациентов с инфарктом миокарда (испытание GISSI-3) 4413 (47%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 1656 (18%) — 75 и старше. В этом исследовании 4,8% пациентов в возрасте 75 лет и старше прекратили лечение лизиноприлом из-за нарушения функции почек по сравнению с 1,3% пациентов моложе 75 лет. Других различий в безопасности или эффективности у пожилых и более молодых пациентов не наблюдалось, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.

Раса

Ингибиторы АПФ, включая лизиноприл, оказывают меньшее влияние на АД у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас.

rxlist.com, 2021.