Моксонидин (Moxonidinum) описание

Белый или почти белый порошок с температурой плавления 197–205 °C и молекулярной массой 241,68.

Фармакодинамика

В экспериментальных моделях на животных показано, что моксонидин является относительно сильным антигипертензивным средством. Имеющиеся экспериментальные данные позволяют предположить, что местом приложения антигипертензивного действия моксонидина является ЦНС. Моксонидин связывается с I₁-имидазолиновыми рецепторами и в меньшей степени с α₂-адренорецепторами. Терапевтическое действие моксонидина, по-видимому, обусловлено взаимодействием с I₁- и α₂-рецепторами, расположенными в ростральном вентролатеральном продолговатом мозге, что приводит к снижению активности симпатических нервов.

Моксонидин отличается от других антигипертензивных ЛС центрального действия низким сродством к центральным α₂-адренорецепторам по сравнению с I₁-имидазолиновыми рецепторами. Считается, что наиболее распространенные побочные эффекты антигипертензивных ЛС центрального действия (седативный эффект и сухость во рту) опосредуются стимуляцией α₂-адренорецепторов. У людей применение моксонидина приводит к снижению системного сосудистого сопротивления и вследствие этого к снижению АД.

Фармакокинетика

У человека всасывание моксонидина составляет около 90% пероральной дозы, он не подвергается метаболизму первого прохождения через печень, и его биодоступность составляет 88%. Прием пищи не влияет на фармакокинетику моксонидина. Моксонидин метаболизируется на 10–20% путем раскрытия имидазолинового кольца, главным образом до 4,5-дегидромоксонидина и производного гуанидина. Гипотензивный эффект 4,5-дегидромоксонидина составляет лишь 1/10, а производного гуанидина — менее 1/100 от гипотензивного действия моксонидина. T_max моксонидина в плазме крови составляет 30–180 мин после приема в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой.

Связывание моксонидина с белками плазмы крови составляет около 10% (V_ss=(1,8±0,4) л/кг). Моксонидин и его метаболиты выводятся почти полностью через почки. Более 90% дозы выводится через почки в течение первых 24 ч после приема, и только около 1% выводится с калом. Кумулятивная почечная экскреция неизмененного моксонидина составляет около 50–75%.

Средний T_1/2  моксонидина из плазмы составляет 2,2–2,3 ч, а из почек — 2,6–2,8 ч. Хотя у моксонидина относительно короткий Т_1/2, его следует принимать не чаще двух раз в день.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У пожилых людей AUC моксонидина после однократного приема в равновесном состоянии увеличивается приблизительно на 50%, поэтому следует применять более низкие дозы моксонидина для лечения гипертензии у пожилых людей.

Нарушение функции почек. При умеренном нарушении функции почек (СКФ 30–60 мл/мин) AUC увеличивается на 85%, а клиренс снижается на 52%. У таких пациентов гипотензивный эффект моксонидина должен тщательно контролироваться, особенно в начале лечения.

Клинические исследования

Антигипертензивное действие моксонидина было продемонстрировано в трех плацебо--контролируемых опорных клинических исследованиях с препаратом сравнения, в которых изучалось применение доз от 0,2 до 0,6 мг 1 раз в день у пациентов с легкой или умеренной гипертензией (офисное дАД 95–110 мм рт.ст., суточное амбулаторное дАД ≥85 мм рт.ст.). Эти исследования позволили провести прямое сравнение моксонидина с эталонным препаратом (эналаприлом) в эквивалентных терапевтических дозах, анализ максимальных и минимальных эффектов и (в объединенных данных) зависимость реакции от дозы. Всего в исследования было включено 464 пациента, из которых 152 были рандомизированы на получение моксонидина. Все исследования были двойными слепыми плацебо-контролируемыми проспективными рандомизированными с препаратом сравнения и параллельными группами сравнения, с вводным 4-недельным периодом введения плацебо и последующим 8-недельным периодом двойного слепого лечения.

В первом исследовании сравнивали применение 0,2 мг моксонидина с 5 мг эналаприла и плацебо при введении 1 раз в день. Популяция пациентов согласно назначенному лечению включала 169 пациентов для мониторинга офисного АД и 152 — амбулаторного АД. Средняя за вычетом плацебо разница офисного сАД и дАД в самой низкой точке от исходного уровня к 8-й нед составила −3,4/−4,65 мм рт.ст. для моксонидина. Снижение дАД было статистически значимым по сравнению с плацебо (p<0,001) и не отличалось от такового при применении эналаприла. Не было статистически значимой разницы в сАД по сравнению с плацебо. Общая частота побочных реакций в этом исследовании при применении моксонидина (27,8%) была схожей с применением эналаприла (26,7%) и плацебо (22,8%).

Во втором исследовании аналогичного дизайна сравнивали применение 0,4 мг моксонидина с 10 мг эналаприла и плацебо при введении 1 раз в день. В популяцию пациентов согласно назначенному лечению были включены 139 пациентов для мониторинга офисного АД и 108 пациентов — амбулаторного АД. Моксонидин заметно и статистически значимо снижал офисное сАД и дАД на 13,08/7,01 мм. рт.ст. (с коррекцией на плацебо, p<0,001 для обоих показателей) и был эквивалентен эналаприлу. Аналогичные результаты были получены при 24-часовом дневном и ночном мониторинге амбулаторного АД. Суточные эффекты сохранялись в течение всего интервала дозирования с соотношением минимум–макисмум приблизительно 70%. Побочные реакции, возникшие после начала лечения, были зарегистрированы у 36,6% пациентов, принимавших моксонидин, у 31,9% пациентов, принимавших эналаприл, и у 28,9% пациентов, получавших плацебо.

В третьем опорном исследовании аналогичного дизайна сравнивали применение 0,6 мг моксонидина с 20 мг эналаприла и плацебо при введении 1 раз в день. Популяция пациентов согласно назначенному лечению состояла из 154 пациентов для мониторинга офисного АД и 130 пациентов — амбулаторного АД. Офисное сАД и дАД заметно и статистически значимо снижалось под действием моксонидина на 21,53/10,45 мм рт.ст. (с коррекцией на плацебо, p <0,001 для обоих показателей) по сравнению с плацебо и не отличалось от такового при применении эналаприла. Среднее 24-часовое амбулаторное АД статистически достоверно снижалось по сравнению с плацебо как в случае дАД, так и в случае сАД. Побочные эффекты были зарегистрированы у 43,1% пациентов в группе моксонидина по сравнению с 32,1% в группе эналаприла и 22,6% в группе плацебо. Основные результаты эффективности по первичным и вторичным параметрам приведены в таблице 1.

Таблица 1

Основные результаты эффективности моксонидина в трех опорных исследованиях

В ходе последующего двойного слепого плацебо-контролируемого и проспективного рандомизированного исследования оценивалось совместное применение гидрохлоротиазида и моксонидина. В исследование участвовали в общей сложности 161 пациент, 37 получали моксонидин в дозе 0,4 мг, 40 — гидрохлоротиазид в дозе 25 мг, 42 — моксонидин и гидрохлоротиазид в дозе 0,4/25 мг и 41 — плацебо, все 1 раз в день. После 8 нед лечения наблюдалось статистически значимое снижение сАД и дАД в положении сидя в самой низкой точке во всех группах лечения препаратом с действующим веществом, по сравнению с плацебо. Кроме того, разница между комбинацией и монотерапией для дАД в положении сидя была статистически значимой в пользу комбинации. Частота побочных реакций, возникавших при лечении, существенно не различалась между группами: 32,5% в группе моксонидина, 25% — гидрохлоротиазида, 30% — моксонидин плюс гидрохлоротиазид и 23% — плацебо. Результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2

Снижение сАД и дАД в положении сидя в самой низкой точке (согласно назначенному лечению)

¹ Наименьшее среднеквадратичное изменение по сравнению с плацебо.

Артериальная гипертензия.

Гиперчувствительность; сердечная недостаточность (классы I–IV по NYHA); брадикардия (ЧСС <50 уд/мин) или тяжелая брадиаритмия, включая синдром слабости синусного узла, или AV-блокада II или III степени; злокачественная аритмия, тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин, концентрация креатинина сыворотки >160 мкмоль/л); возраст ≥75 лет; детский возраст до 16 лет.

С осторожностью: беременность; лактация; ангионевротичекий отек; тяжелая ИБС; нестабильная стенокардия; перемежающаяся хромота; болезнь Рейно; болезнь Паркинсона; эпилептические расстройства; глаукома; депрессия.

Категория действия на плод по FDA — B.

При проведении доклинических исследований моксонидин не оказывал тератогенного действия на крыс. При высоких пероральных дозах (≥9 мг/кг/сут у крыс и 4,9 мг/кг/сут у кроликов) наблюдались самопроизвольные аборты, увеличение эмбриоплодной гибели и/или задержка развития плода, связанные с токсичностью для материнского организма. Отсутствие неблагоприятного воздействия на эмбриофетальное развитие наблюдались при дозах 2 мг/кг/сут у крыс и 0,6 мг/кг/сут у кроликов. В связи с недостаточностью данных по применению моксонидина у беременных или женщин детородного возраста, его не следует использовать во время беременности, если польза не превышает возможные риски для плода.

Снижение веса и жизнеспособности крысят, а также задержка развития при пероральном введении моксонидина крысам на поздних сроках беременности до родов были связаны с токсичностью для материнского организма. Исследования показали, что моксонидин может переходить из системного кровотока матери в грудное молоко у человека. Поскольку влияние на новорожденного неизвестно, моксонидин не следует применять кормящим матерям, если преимущества не превышают возможные риски для младенцев.

Безопасность моксонидина оценивалась более чем у 4000 пациентов по всему миру, в т.ч. более чем 1200 пациентов получали его более 6 мес и более 800 пациентов лечились 1 год и более. Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести и не требовали отмены терапии. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях 4,7% пациентов прекратили прием моксонидина из-за побочных реакций. Среди пациентов, получавших плацебо, наблюдалось 2,5% случаев прекращения лечения. В таблице 3 ниже перечислены побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых исследованиях и получавших моксонидин. Продолжительность приема составила от 6 до 8 нед, принимаемые дозы — от 0,2 до 0,8 мг/сут.

Таблица 3

Побочные реакции, возникшие в результате лечения, во всех плацебо-контролируемых исследованиях с частотой ≥1% по системам организма

Влияние на результаты лабораторных обследований

При контролируемых клинических исследованиях изменения клинически важных стандартных лабораторных параметров, вероятно, связанные с введением моксонидина, наблюдались редко, показатели встречаемости сопоставимы с таковыми при приеме плацебо.

Пострегистрационные побочные реакции

Часто (≥1/100, <1/10) — сухость во рту, головная боль, головокружение, тошнота, нарушение сна, сонливость, астения, расширение сосудов, беспокойство.

Нечасто (≥1/1000, <1/100) — седативный эффект, бессонница, кожная сыпь, крапивница, зуд.

Редко (≥1/10000, <1/1000) — гипотензия, постуральная гипотензия.

Очень редко (<1/10000) — ангионевротический отек.

Резкое прекращение совместного применения моксонидина и бета-адреноблокатора может привести к развитию рикошетной гипертензии. При необходимости прекратить такую комбинированную терапию сначала следует отменить бета-адреноблокатор, а по истечении нескольких дней — моксонидин. Во время прекращения терапии следует регулярно контролировать АД.

Одновременный прием других антигипертензивных средств усиливает гипотензивный эффект моксонидина.

Трициклические антидепрессанты могут снижать эффективность антигипертензивных ЛС центрального действия, поэтому не рекомендуется их совместное назначение с моксонидином.

Моксонидин может усиливать седативный эффект трициклических антидепрессантов (следует избегать совместного применения), транквилизаторов, алкоголя, седативных и снотворных ЛС, бензодиазепинов.

Моксонидин умеренно усиливал ухудшение когнитивных функций у пациентов, принимавших лоразепам.

Моксонидин выводится путем канальцевой экскреции. Существует риск взаимодействия с другими ЛС, которые выводятся сходным образом.

Симптомы: пероральные дозы до 2 мг/сут хорошо переносились без возникновения серьезных побочных реакций. Сообщалось о случайной передозировке моксонидина у 2-летнего ребенка, принявшего неизвестное количество лекарственного вещества. Максимальная дозировка моксинидина, отпускаемая из аптек, вероятно, соответствует проглоченной — 14 мг. У ребенка наблюдались следующие симптомы: седация, кома, артериальная гипотензия, миоз и одышка. Полному исчезновению симптомов спустя 11 ч способствовали промывание желудка, введение глюкозы, ИВЛ и покой.

Учитывая фармакодинамические свойства моксонидина возможно возникновение следующих симптомов у взрослых: седация, гипотензия, нарушение ортостатической регуляции, брадикардия, сухость во рту. В редких случаях возможно возникновение рвоты и парадоксальной гипертензии.

Лечение: специфического лечения нет. В зависимости от дозы, фентоламин может снять часть симптомов передозировки моксонидина. Также рекомендуются меры по поддержке кровообращения.

Перорально, независимо от приема пищи, лечение следует начинать с минимальной дозы утром. Дозу можно увеличить в 2 раза через 2 нед после начала лечения. Прием продолжается до достижения положительного результата. Если через 2 нед результат лечения по-прежнему неудовлетворительный, дозировка может быть увеличена до максимальной в несколько приемов (утром и вечером).

Комбинированная терапия с бета-адреноблокаторами. Резкое прекращение совместного применения моксонидина и бета-адреноблокаторов может привести к развитию рикошетной гипертензии. При отмене комбинированной терапии сначала следует отменить бета-адреноблокатор, а затем через несколько дней прекратить прием моксонидина. Во время прерывания терапии следует регулярно контролировать АД.

Ангионевротический отек. Как и другие гипотензивные ЛС центрального действия, моксонидин следует применять с осторожностью у пациентов с ангионевротическим отеком, тяжелой ИБС и нестабильной стенокардией в анамнезе. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ >30 и <60 мл/мин, креатинин >105 и <160 мкмоль/л) следует тщательно контролировать АД, особенно в начале лечения.

Рекомендуется ограничить применение моксонидина при перемежающейся хромоте, болезни Рейно, болезни Паркинсона, эпилептических расстройствах, глаукоме и депрессии ввиду недостаточной изученности.

Из-за отсутствия терапевтического опыта следует избегать приема моксонидина одновременно с алкоголем или трициклическими антидепрессантами.

Согласно исследованиям, после внезапного прекращения приема моксонидина не наблюдалось развития рикошетной артериальной гипертензии. Тем не менее не рекомендуется резко прерывать прием моксонидина. Моксонидин следует отменять постепенно в течение нескольких дней.

Канцерогенность. При исследовании канцерогенности на крысах и мышах при пероральных дозах до 3,6 мг/кг (крысы) и 7,4 мг/кг (мыши) не было выявлено признаков канцерогенного потенциала моксонидина.

Генотоксичность. Моксонидин не вызывал генных мутаций у бактерий или в клетках млекопитающих in vitro. Так же не наблюдались хромосомные аберрации в лимфоцитах человека in vitro и в клетках костного мозга костей китайского хомячка in vivo.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Вероятность влияния моксонидина на способность управлять автомобилем или работать с техникой низкая. Однако следует учитывать, что иногда во время лечения могут возникнуть головокружение, гипертония или усталость.

www.medicines.org.uk.