Норэпинефрин (Norepinephrinum) описание

Норэпинефрин (иногда называемый L-артеренолом/левартеренолом или L-норэпинефрином) представляет собой симпатомиметический амин, который отличается от эпинефрина отсутствием метильной группы у атома азота.

Норэпинефрин умеренно растворим в воде, очень мало растворим в спирте и эфире и легко растворим в кислотах.

Механизм действия

Норэпинефрин вызывает сужение периферических сосудов (вазоконстрикцию) (альфа-адренергическое действие), является инотропным стимулятором сердца и дилататором коронарных артерий (бета-адренергическое действие).

Фармакодинамика

Основными фармакодинамическими эффектами норэпинефрина являются стимуляция сердца и вазоконстрикция. Сердечный выброс обычно не изменяется, хотя может снижаться, а общее периферическое сопротивление сосудов повышается. Повышение сопротивления и давления приводит к рефлекторной активности блуждающего нерва, которая замедляет частоту сердечных сокращений и увеличивает ударный объем. Повышение сосудистого тонуса и сопротивления снижает приток крови к основным органам брюшной полости, а также к скелетным мышцам. Коронарный кровоток существенно увеличивается вследствие косвенного воздействия альфа-стимуляции. После в/в введения быстро возникает прессорная реакция и достигает устойчивого состояния в течение 5 мин. Фармакологическое действие норэпинефрина прекращается главным образом за счет поглощения и метаболизма в окончаниях симпатических нервов. Прессорное действие прекращается через 1–2 мин после завершения инфузии.

Фармакокинетика

Всасывание

После начала в/в инфузии концентрация в плазме достигает устойчивого состояния через 5 мин.

Распределение

Связывание норэпинефрина с белками плазмы составляет примерно 25%. Он преимущественно связывается с альбумином плазмы и в меньшей степени с преальбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. V_d равен 8,8 л. Норэпинефрин локализуется преимущественно в симпатической нервной ткани. Он проникает через плаценту, но не через ГЭБ.

Выведение

Средний T_1/2 норэпинефрина составляет примерно 2,4 мин. Средний метаболический клиренс составляет 3,1 л/мин.

Метаболизм. Норэпинефрин метаболизируется в печени и других тканях организма в результате комбинации реакций с участием ферментов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и МАО. Основными метаболитами являются норметанефрин и 3-метоксил-4-гидроксиминдальная кислота (ванилилминдальная кислота, ВМК), оба из которых неактивны. Другие неактивные метаболиты включают 3-метокси-4-гидроксифенилгликоль, 3,4-дигидроксиминдальную кислоту и 3,4-дигидроксифенилгликоль.

Экскреция. Метаболиты норэпинефрина выводятся с мочой преимущественно в виде сульфатных конъюгатов и в меньшей степени в виде глюкуронидных конъюгатов. Лишь небольшое количество норэпинефрина выводится в неизмененном виде.

Норэпинефрин показан для повышения АД у взрослых пациентов с тяжелой острой гипотензией.

Нет.

Беременность

Краткое описание рисков

Ограниченный объем опубликованных данных, состоящих из небольшого количества описаний клинических случаев и множества небольших исследований, включающих использование норэпинефрина у беременных женщин во время родов, не выявили повышенного риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. Существуют риски для матери и плода, связанные с гипотензией, вызванной септическим шоком, инфарктом миокарда и инсультом, которые требуют неотложной медицинской помощи во время беременности и могут привести к летальному исходу, если их не лечить (см. Клинические соображения). В исследованиях репродукции животных использование в/в высоких доз норэпинефрина приводило к снижению плацентарного кровотока в материнском организме. Клиническая значимость изменений в организме человека неизвестна, поскольку средняя поддерживающая доза в 10 раз ниже (см. Данные). Повышенная эмбриональная реабсорбция наблюдалась у беременных самок после ежедневных инъекций в дозах, примерно в 2 раза превышающих МРДЧ при расчете в мг/м², в течение 4 сут во время органогенеза (см. Данные).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, потери плода или других неблагоприятных исходов.

Клинические соображения

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Гипотония, вызванная септическим шоком, инфарктом миокарда и инсультом, представляет собой неотложное состояние во время беременности, которое может привести к летальному исходу, если его не лечить. Отсрочка лечения беременных женщин с гипотензией, обусловленной септическим шоком, инфарктом миокарда и инсультом, может увеличить риск заболеваемости и летальности у матери и плода. Не следует отменять жизнеобеспечивающую терапию беременной женщины из-за опасений относительно потенциального воздействия норэпинефрина на плод.

Данные

Данные, полученные на животных. Исследование на беременных овцах, получавших высокие дозы норэпинефрина в/в (40 мкг/мин, что примерно в 10 раз превышает среднюю поддерживающую дозу 2–4 мкг/мин для человека, в расчете в мг/кг), выявило значительное снижение содержания ДВ в плацентарном кровотоке материнского организма. Также наблюдалось снижение оксигенации плода, уменьшение количества мочи и легочной жидкости плода.

Введение норэпинефрина беременным крысам на 16-й или 17-й день беременности приводило к развитию катаракты у плода.

У хомяков повышенное количество резорбций (29,1% в основной группе против 3,4% в контрольной группе), микроскопические нарушения печени плода и задержка скелетного окостенения наблюдались при дозе, примерно в 2 раза превышающей МРДЧ при введении в/м или п/к (расчет в мг/м² при п/к введении материнской особи в дозе 0,5 мг/кг/сут начиная с 7–10-го дня беременности).

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Нет данных о присутствии норэпинефрина в женском молоке или молоке животных, его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Клинически значимого воздействия на младенца не ожидается из-за короткого T_1/2 и низкой биодоступности норэпинефрина при пероральном приеме.

Следующие побочные реакции более подробно описаны в других разделах:

- ишемия тканей (см. «Меры предосторожности»);

- гипотензия (см. «Меры предосторожности»);

- аритмия сердца (см. «Меры предосторожности»).

Наиболее частыми побочными реакциями являются артериальная гипертензия и брадикардия.

Могут возникнуть следующие побочные реакции.

Со стороны нервной системы: тревога, головная боль.

Со стороны органов дыхания: затрудненное дыхание, отек легких.

Препараты, ингибирующие МАО

Совместное применение норэпинефрина с ингибиторами МАО или другими препаратами, ингибирующими МАО (например, линезолидом), может вызвать тяжелую и длительную гипертензию. Если нельзя избежать применения норэпинефрина у пациентов, которые недавно получали какой-либо из этих препаратов и у которых после отмены активность МАО еще недостаточно восстановилась, то необходим мониторинг состояния пациента на предмет развития артериальной гипертензии.

Трициклические антидепрессанты

Совместное применение норэпинефрина с трициклическими антидепрессантами (в т. ч. амитриптилином, нортриптилином, протриптилином, кломипрамином, дезипрамином и имипрамином) может вызвать тяжелую и длительную гипертензию. Если избежать применения норэпинефрина нельзя, то рекомендуется мониторинг состояния пациента на предмет развития артериальной гипертензии.

Противодиабетические средства

Норэпинефрин может снизить чувствительность к инсулину и повысить уровень глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови и рассмотреть возможность коррекции дозы противодиабетических препаратов.

Галогенированные анестетики

Одновременное применение норэпинефрина с галогенированными анестетиками (например, циклопропаном, десфлураном, энфлураном, изофлураном и севофлураном) может привести к желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков. Рекомендуется контроль сердечного ритма у пациентов, получающих галогенированные анестетики совместно с норэпинефрином.

Передозировка норэпинефрина может привести к головной боли, тяжелой форме гипертензии, рефлекторной брадикардии, выраженному увеличению периферического сопротивления сосудов и снижению сердечного выброса. В случае передозировки следует прекратить введение норэпинефрина до стабилизации состояния пациента.

В/в.

Купирование гиповолемии

Необходимо устранить гиповолемию до начала применения норэпинефрина. Если пациент не отвечает на терапию, есть вероятность скрытой гиповолемии (см. «Меры предосторожности»).

Дозировка

После введения первой дозы 8–12 мкг/мин посредством в/в инфузии оценить реакцию пациента и скорректировать дозировку для поддержания желаемого гемодинамического эффекта. Контролировать АД каждые 2 мин до достижения желаемого гемодинамического эффекта, а затем контролировать АД каждые 5 мин на протяжении всего времени инфузии. Типичная поддерживающая в/в доза составляет от 2 до 4 мкг/мин.

Ишемия тканей

Введение норэпинефрина пациентам с гипотензией, вызванной гиповолемией, может привести к тяжелой периферической и висцеральной вазоконстрикции, снижению почечной перфузии и диуреза, тканевой гипоксии, лактат-ацидозу и снижению системного кровотока, несмотря на нормальное АД. Необходимо устранить гиповолемию до начала применения норэпинефрина (см. «Способ применения и дозы»). Следует избегать применения норэпинефрина у пациентов с тромбозом мезентериальных или периферических сосудов, поскольку это может усилить ишемию и расширить зону инфаркта.

Гангрена конечностей наблюдалась у пациентов с окклюзионными или тромботическими сосудистыми заболеваниями или у пациентов, получавших длительные инфузии или инфузии высоких доз норэпинефрина. Рекомендуется следить за изменениями кожи конечностей у предрасположенных к развитию гангрены пациентов.

Экстравазация норэпинефрина может вызвать некроз и отторжение окружающих место введения тканей. Чтобы снизить риск экстравазации, рекомендуется проводить инфузию в крупную вену, часто проверять место инфузии на наличие свободного кровотока и следить за признаками экстравазации.

Неотложная помощь при экстравазации. Чтобы предотвратить отслойку эпидермиса и некроз в областях, на которых произошла экстравазация, следует как можно скорее инфильтрировать ишемизированную область, используя шприц с тонкой иглой для п/к инъекций с 5–10 мг мезилата фентоламина в 10–15 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций взрослым пациентам.

Симпатическая блокада фентоламином вызывает немедленные и явные локальные гиперемические изменения, если область инфильтрируется в течение 12 ч.

Гипотензия после резкого прекращения инфузии

Резкое прекращение инфузии может привести к выраженной гипотензии. При прекращении инфузии следует постепенно снижать скорость инфузии норэпинефрина, одновременно увеличивая объем крови за счет в/в введения жидкости.

Аритмии сердца

Норэпинефрин повышает внутриклеточную концентрацию кальция и может вызывать аритмии, особенно на фоне гипоксии или гиперкапнии. Необходимо проводить постоянный кардиомониторинг пациентов с аритмиями.

Аллергические реакции, вызванные сульфитом

Норэпинефрин содержит метабисульфит натрия, сульфит, который может вызывать реакции аллергического типа, включая анафилактические симптомы, а также опасные для жизни или менее тяжелые приступы астмы у некоторых людей с предрасположенностью. Общая распространенность чувствительности к сульфитам среди населения в целом неизвестна. Чувствительность к сульфиту чаще наблюдается у астматиков, чем у людей, не страдающих астмой.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Исследования канцерогенеза, мутагенеза и фертильности не проводились.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены.

Пожилые пациенты. Клинические исследования норэпинефрина не включали достаточное количество субъектов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов. Другие сообщения о клиническом опыте не выявили различий в реакциях между пожилыми и более молодыми пациентами. В целом выбор дозы для пожилых пациентов следует проводить с осторожностью, начинать с нижнего предела диапазона доз, что обусловлено большей частотой снижения функции печени, почек или сердца, а также наличия сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии. Рекомендуется избегать введения норэпинефрина в вены ног у пожилых пациентов.

rxlist.com, 2023.