Рифаксимин (Rifaximinum) описание

• Структурная формула
• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Рифаксимин
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Рифаксимин
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Рифаксимин
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Рифаксимин

Рифаксимин является неаминогликозидным полусинтетическим несистемным антибактериальным ЛС, производным рифамицина SV. Рифаксимин является структурным аналогом рифампина.

Молекулярная масса: 785,9 Да.

Механизм действия

Рифаксимин является антибактериальным ЛС (см. Микробиология).

Фармакокинетика

Всасывание

У здоровых добровольцев после однократного и многократного приема рифаксимина в дозе 550 мг средний показатель T_max рифаксимина в плазме крови составлял около 1 ч, а средние показатели C_max варьировали от 2,4 до 4 нг/мл.

Диарея путешественников. Показатели системного всасывания рифаксимина (режим дозирования: 200 мг 3 раза/сут) оценивали у 13 пациентов с шигеллезом, на 1-й и 3-й день в рамках 3-дневного курса лечения. Показатели концентрации и экспозиции рифаксимина в плазме крови были низкими и вариабельными. При многократном применении в течение 3 дней (9 доз) кумуляции рифаксимина не наблюдалось. Показатели C_max рифаксимина в плазме крови после приема 3 и 9 последовательных доз варьировали от 0,81 до 3,4 нг/мл в 1-й день и от 0,68 до 2,26 нг/мл на 3-й день. Аналогично, по оценкам показатели AUC_0–last составляли (6,95±5,15) нг·ч/мл в 1-й день и (7,83±4,94) нг·ч/мл на 3-й день. По причине ограниченной системной экспозиции после перорального применения рифаксимин не подходит для лечения системных бактериальных инфекций (см. «Меры предосторожности).

Печеночная энцефалопатия. Средние показатели экспозиции рифаксимина (AUC_τ) у пациентов с анамнезом печеночной энцефалопатии была приблизительно в 12 раз выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Среди пациентов с анамнезом печеночной энцефалопатии средние показатели AUC у пациентов с печеночной недостаточностью класса C по классификации Чайлд-Пью были в 2 раза выше по сравнению с таковыми у пациентов с печеночной недостаточностью класса A по классификации Чайлд-Пью (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Синдром раздраженного кишечника с диареей. У пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей (IBS-D), получавших терапию рифаксимином в дозе 550 мг 3 раза/сут в течение 14 дней, медиана показателей T_max составляла 1 ч, а средние показатели C_max и AUC были в целом сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев. После многократного применения показатели AUC_τ были в 1,65 раза выше по сравнению с таковыми у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей в 1-й день применения (таблица 1).

Таблица 1

Средние значения (± стандартное отклонение) показателей фармакокинетических параметров рифаксимина после применения рифаксимина в дозе 550 мг 3 раза/сут у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и здоровых добровольцев

¹Медиана (диапазон).

Влияние приема пищи у здоровых добровольцев. У здоровых добровольцев прием пищи с высоким содержанием жиров за 30 мин до приема дозы рифаксимина увеличивал средние показатели T_max в плазме крови с 0,75 до 1,5 ч и повышал показатели системной экспозиции (AUC) рифаксимина в 2 раза, но не оказывал значимого влияния на показатели C_max.

Пропорциональность дозе. После перорального применения рифаксимина дозах 200, 400 или 600 мг показатели системной экспозиции рифаксимина дозозависимо увеличивались примерно в 2 раза как для AUC_last, так и для C_max при переходе от дозы 200 мг к дозе 400 мг (или в диапазоне доз от 200 до 400 мг), но при переходе от дозы 400 мг к дозе 600 мг увеличение показателей как для AUC_last, так и для C_max было менее чем пропорциональным дозе и составляло 1,3 раза.

Распределение

Связывание рифаксимина с белками плазмы крови человека является умеренным. В условиях in vivo при применении рифаксимина средний показатель степени связывания с белками составлял 67,5% у здоровых добровольцев и 62% у пациентов с печеночной недостаточностью.

Элиминация

У здоровых добровольцев в равновесном состоянии средний показатель T_1/2 рифаксимина составлял 5,6 ч, а у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей — 6 ч.

Метаболизм. В исследовании in vitro метаболизм рифаксимина происходил главным образом при участии изофермента CYP3A4. На долю рифаксимина приходилось 18% от радиоактивности в плазме крови, что свидетельствует о том, что абсорбированный рифаксимин подвергается интенсивному метаболизму.

Выведение. В ходе исследования баланса масс у здоровых добровольцев после перорального приема дозы 400 мг меченого ¹⁴C-рифаксимина из 96,94% общего количества радиоактивности 96,62% (от принятой радиоактивной дозы/радиоактивности) выводилось с калом, в основном в неизмененном виде, а 0,32% — с мочой, в основном в виде метаболитов, при этом 0,03% — выводилось в неизмененном виде.

Предположение о выведении рифаксимина с желчью было высказано на основании результатов отдельного исследования, в ходе которого рифаксимин был обнаружен в желчи после проведения холецистэктомии у пациентов с интактной слизистой оболочкой ЖКТ.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью показатели системной экспозиции рифаксимина были значительно повышены по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев.

Фармакокинетический профиль рифаксимина у пациентов с анамнезом печеночной энцефалопатии оценивали после применения рифаксимина в дозе 550 мг 2 раза/сут. Показатели фармакокинетических параметров характеризовались высокой вариабельностью, а средние показатели экспозиция рифаксимина (AUC_τ) у пациентов с анамнезом печеночной энцефалопатии были выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. У пациентов с печеночной недостаточностью классов A, B и C по классификации Чайлд-Пью средние показатели AUC_τ были в 10, 14 и 21 раз выше соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев (см. таблицу 2).

Таблица 2

Средние значения (± стандартное отклонение) показателей фармакокинетических параметров рифаксимина в равновесном состоянии у пациентов с анамнезом печеночной энцефалопатии по классам классификации Чайлд-Пью¹

¹Сравнительный анализ с фармакокинетическими параметрами у здоровых добровольцев в рамках одного исследования.

²Медиана (диапазон).

Почечная недостаточность. Фармакокинетический профиль рифаксимина у пациентов с нарушениями функции почек не изучался.

Исследования лекарственного взаимодействия

Результаты исследования in vitro указывают на то, что рифаксимин является субстратом изофермента CYP3A4.

In vitro рифаксимин является субстратом P-gp, OATP1A2, OATP1B1 и OATP1B3. Рифаксимин не является субстратом OATP2B1.

Циклоспорин

В условиях in vitro в присутствии ингибитора P-gp, верапамила, эффлюкс рифаксимина снижался более чем на 50%.

В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия после одновременного применения однократной дозы 550 мг рифаксимина с однократной дозой 600 мг циклоспорина (ингибитора P-gp) средний показатель C_max рифаксимина повышался в 83 раза, с 0,48 до 40,0 нг/мл; а средний показатель AUC_τ повышался в 124 раза, с 2,54 до 314 нг·ч/мл (см. «Взаимодействие»).

Циклоспорин также является ингибитором OATP, BCRP и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Относительный вклад ингибирования каждого транспортера циклоспорином в повышение показателей экспозиции рифаксимина неизвестен.

Влияние рифаксимина на другие ЛС

В ходе in vitro исследований лекарственного взаимодействия значения IC₅₀ для рифаксимина составляли >50 мкМ (~60 мкг) для изоформ CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. In vitro значение IC₅₀ рифаксимина для изофермента CYP3A4 составляло 25 мкМ. На основании результатов in vitro исследований не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия посредством ингибирования рифаксимином изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4.

В ходе in vitro исследования наблюдалось ингибирующее действие рифаксимина на транспорт P-gp. Влияние рифаксимина на транспортер P-gp в условиях in vivo не оценивалось.

В in vitro исследованиях рифаксимин в концентрации 3 мкМ ингибировал поглощение глюкуронида эстрадиола с участием OATP1B1 на 64% и с участием OATP1B3 на 70%, в то время как поглощение сульфата эстрона с участием OATP1A2 ингибировалось на 40%. Ингибирующая способность рифаксимина при клинически значимых концентрациях в отношении этих транспортеров неизвестна.

Мидазолам

Результаты in vitro исследования показали, что рифаксимин индуцирует изофермент CYP3A4 при концентрации 0,2 мкМ. В ходе 2 клинических исследований лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев при применении мидазолама в качестве субстрата какой-либо значимой индукции изофермента CYP3A4 не наблюдалось при применении рифаксимина в течение 7 дней в дозах 200 и 550 мг 3 раза/сут.

У здоровых добровольцев оценивали влияние рифаксимина в дозе 200 мг, принимаемой перорально каждые 8 ч в течение 3 и 7 дней, на фармакокинетический профиль однократной дозы 2 мг мидазолама в лекарственной форме для в/в введения или дозы 6 мг мидазолама в лекарственной форме для перорального приема. Какой-либо значимой разницы в показателях системной экспозиции или элиминации мидазолама в лекарственной форме для в/в введения или перорального приема или его основного метаболита, 1'-гидроксимидазолама, при применении мидазолама в качестве монотерапии и в комбинации с рифаксимином, выявлено не было. Таким образом, рифаксимин не продемонстрировал значимого влияния на кишечную или печеночную активность изофермента CYP3A4 при режиме дозирования 200 мг 3 раза/сут.

У здоровых добровольцев при применении однократной пероральной дозы 2 мг мидазолама после терапии рифаксимином в дозе 550 мг 3 раза/сут в течение 7 и 14 дней средние показатели AUC мидазолама были на 3,8% и 8,8% ниже соответственно по сравнению с таковыми при применении мидазолама в качестве монотерапии. При применении рифаксимина в течение 7–14 дней до приема мидазолама средние показатели C_max мидазолама были на 4–5% ниже. Такая степень взаимодействия не считается клинически значимой.

Контрацептивы для перорального применения, содержащие этинилэстрадиол и норгестимат

Исследование с открытым перекрестным дизайном по оценке влияния рифаксимина на пероральные контрацептивы было проведено с участием 28 здоровых добровольцев женского пола. В ходе исследования определяли влияние применения рифаксимина в дозе 200 мг/перорально 3 раза/сут в течение 3 дней (режим дозирования при лечении диареи путешественников) на фармакокинетический профиль однократной дозы контрацептива для перорального приема, содержащего 0,07 мг этинилэстрадиола и 0,5 мг норгестимата. Результаты исследования показали, что фармакокинетический профиль однократных доз этинилэстрадиола и норгестимата под действием рифаксимина не изменяется.

Было проведено открытое исследование по оценке влияния рифаксимина на пероральные контрацептивы с участием 39 здоровых добровольцев женского пола, в ходе которого определяли влияние применения рифаксимина в дозе 550 мг/перорально 3 раза/сут в течение 7 дней на фармакокинетический профиль однократной дозы контрацептива для перорального приема, содержащего 0,025 мг этинилэстрадиола и 0,25 мг норгестимата. После 7-дневного курса терапии рифаксимином средние показатели C_max этинилэстрадиола и норгестимата были ниже на 25% и 13% соответственно по сравнению с таковыми при приеме только перорального контрацептива. Средние показатели AUC активных метаболитов норгестимата были ниже приблизительно на 7–11%, в то время как показатели AUC этинилэстрадиола в присутствии рифаксимина не изменялись. Клиническая значимость снижения показателей C_max и AUC в присутствии рифаксимина неизвестна.

Микробиология

Механизм действия

Рифаксимин является полусинтетическим производным рифампина и действует путем связывания с бета-субъединицей бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразы, блокируя один из этапов транскрипции. Это приводит к ингибированию синтеза бактериальных белков и, как следствие, подавляет рост бактерий.

Резистентность

Резистентность к рифаксимину обусловлена главным образом мутациями в гене rpoB. Это приводит к изменению сайта связывания ДНК-зависимой РНК-полимеразы и снижению аффинности связывания рифаксимина, тем самым снижая его эффективность. Перекрестной резистентности между рифаксимином и другими классами антибактериальных ЛС не наблюдалось.

Антибактериальная активность

Рифаксимин продемонстрировал активность в отношении большинства изолятов следующих микроорганизмов как in vitro, так и в клинической практике при лечении инфекций (см. «Показания»): аэробные бактерии, грамотрицательные бактерии, Escherichia coli (энтеротоксигенные и энтероагрегативные штаммы).

Определение чувствительности

Для получения подробной информации о критериях интерпретации результатов теста на чувствительность, а также о соответствующих методах тестирования и стандартах контроля качества, одобренных FDA для данного ДВ, см. https://www.fda.gov/STIC.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

У самцов крыс линии Crl:CD (SD), которым рифаксимин вводили через желудочный зонд в течение 2 лет в дозах от 150 до 250 мг/кг/сут (дозы, относительно площади поверхности тела в 2,4–4 раза превышающие рекомендуемую дозу 200 мг 3 раза/сут для лечения диареи путешественников и в 1,3–2,2 раза превышающие рекомендуемую дозу 550 мг 2 раза/сут для лечения печеночной энцефалопатии), наблюдалось значимое увеличение частоты развития злокачественных шванном сердца. У мышей линии Tg.rasH2, которым рифаксимин вводили перорально в течение 26 нед в дозах от 150 до 2000 мг/кг/сут (дозы, относительно площади поверхности тела в 1,2–16 раз превышающие рекомендуемую суточную дозу для лечения диареи путешественников и составляющие 0,7 от рекомендуемой суточной дозы для лечения печеночной энцефалопатии до в 9 раз ее превышающие), какого-либо увеличения частоты развития опухолей не наблюдалось.

Рифаксимин не проявлял признаков наличия генотоксического потенциала в тестах на выявление обратных бактериальных мутаций, тестах на выявление хромосомных аберраций, в микроядерных тестах на клетках костного мозга у крыс, в тестах на внеплановый синтез ДНК в гепатоцитах крыс и тестах на выявление мутаций на клетках яичников китайского хомячка/гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы.

У самцов и самок крыс при введении рифаксимина в дозах до 300 мг/кг (относительно площади поверхности тела приблизительно в 5 раз превышающих терапевтическую дозу 600 мг/сут для лечения диареи путешественников и приблизительно в 2,6 раза превышающих терапевтическую дозу 1100 мг/сут для лечения печеночной энцефалопатии), какого-либо влияния на фертильность не наблюдалось.

Клинические исследования

Диарея путешественников

Эффективность применения рифаксимина в режиме дозирования по 200 мг/перорально 3 раза/сут в течение 3 дней, оценивали в ходе 2 рандомизированных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых пациентов с диареей путешественников. Первое исследование проводилось в клинических центрах Мексики, Гватемалы и Кении (исследование 1); второе исследование проводилось в центрах Мексики, Гватемалы, Перу и Индии (исследование 2). Забор образцов кала проводили до начала лечения и через 1–3 дня после его окончания для идентификации возбудителей кишечной инфекции. Преобладающим патогеном в обоих исследованиях были бактерии Escherichia coli.

Клиническую эффективность рифаксимина оценивали по периоду времени, потребовавшемуся для возвращения к нормальному, оформленному стулу и исчезновения симптомов. Первичной конечной точкой эффективности был период времени до последнего эпизода неоформленного стула (Time to Last Unformed Stool, TLUS), который определялся как время, прошедшее до последнего эпизода неоформленного стула, после которого признавалось клиническое излечение. В таблице 3 приведены данные, полученные в ходе исследования 1 для выборки пациентов по назначенному лечению (ITT), по медианным значениям периода времени до последнего эпизода неоформленного стула и количеству пациентов, достигших клинического излечения. Продолжительность диареи была значимо короче у пациентов, получавших терапию рифаксимином, по сравнению с таковой у пациентов в группе плацебо. Большее количество пациентов, получавших терапию рифаксимином, по сравнению с таковым в группе плацебо были классифицированы как достигшие клинического излечения.

Таблица 3

Показатели достижения клинического ответа по результатам исследования 1 (выборка пациентов по назначенному лечению)

¹Отношение рисков (значение p <0,001).

²Разница в показателях (значение p <0,01).

В таблице 4 приведены данные по показателям микробиологической эрадикации (определяемые как отсутствие исходного патогена в посеве кала через 72 ч после начала терапии), полученным в ходе исследования 1 для пациентов с любым патогеном на исходном уровне и для подгруппы пациентов с бактериями Escherichia coli на исходном уровне. Бактерии Escherichia coli являлись единственным патогеном, количество случаев развития которого было достаточным для проведения сравнения между группами лечения.

Несмотря на то что рифаксимин обладал микробиологической активностью, сходной с плацебо, рифаксимин продемонстрировал клинически значимое сокращение продолжительности диареи и более высокую частоту достижения клинического излечения по сравнению с таковыми при применении плацебо. Поэтому лечение пациентов следует проводить на основании показателей клинического ответа на терапию, а не показателей микробиологического ответа.

Таблица 4

Показатели микробиологической эрадикации, полученные у пациентов в ходе исследования 1, по патогену на исходном уровне

Результаты, полученные в ходе исследования 2, подтвердили результаты, приведенные для исследования 1. Кроме того, результаты исследования 2 свидетельствуют о том, что у пациентов, получавших терапию рифаксимином, с повышенной температурой тела и/или наличием крови в кале на исходном уровне, период времени до последнего эпизода неоформленного стула был более длительным. У таких пациентов показатели частоты клинического излечения были ниже по сравнению с таковыми у пациентов, у которых на исходном уровне такие симптомы (повышенная температура тела или наличие крови в кале) отсутствовали. У многих пациентов с повышенной температурой тела и/или наличием крови в кале (синдромы дизентерииподобной диареи) на исходном уровне в образцах кала были выявлены инвазивные патогены, главным образом бактерии Campylobacter jejuni.

Также в ходе этого исследования у большинства пациентов, получавших терапию рифаксимином, у которых на исходном уровне бактерии Campylobacter jejuni были выявлены в качестве единственного патогена, лечение оказалось неэффективным, а показатель частоты клинического излечения у этих пациентов составлял 23,5% (4/17). Помимо того, что показатели микробиологической эрадикации у пациентов с бактериями Campylobacter jejuni, выявленными на исходном уровне, не отличались от таковых при применении плацебо, они были значительно ниже по сравнению с показателями эрадикации для Escherichia coli.

В отдельном открытом фармакокинетическом исследовании с применением рифаксимина в дозе 200 мг перорально каждые 8 ч в течение 3 дней принимали участие 15 взрослых пациентов, инфицированных Shigella flexneri 2a, у 13 из которых развилась диарея или дизентерия и которые получали лечение рифаксимином. Хотя это открытое отдельное исследование не соответствовало требованиям для оценки эффективности применения рифаксимина для лечения шигеллеза, были сделаны следующие наблюдения: 8 пациентов получили неотложную терапию ципрофлоксацином либо по причине отсутствия ответной реакции на терапию рифаксимином в течение 24 ч (2 пациента), либо по причине развития тяжелой дизентерии (5 пациентов), либо по причине рецидива выявления Shigella flexneri 2a в посеве кала (1 пациент); 5 из 13 пациентов получали терапию ципрофлоксацином, несмотря на отсутствие признаков тяжелого заболевания или рецидива.

Печеночная энцефалопатия

Исследование 1. Эффективность применения рифаксимина в дозе 550 мг перорально 2 раза/сут оценивали в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого многоцентрового исследования продолжительностью 6 мес с участием взрослых пациентов, проживающих на территории США, Канады и России, которые были определены как находящиеся в стадии ремиссии печеночной энцефалопатии (балл по шкале Конна составлял 0 или 1). Удовлетворяющие критериям участия в исследовании пациенты имели ≥2 эпизодов печеночной энцефалопатии, ассоциированных с хроническим заболеванием печени, за предыдущие 6 мес.

В общей сложности 299 пациентов в этом исследовании были рандомизированы в отношении терапии либо рифаксимином (N=140), либо плацебо (N=159). Средний возраст пациентов составлял 56 лет (диапазон: от 21 года до 82 лет), 81% пациентов были в возрасте <65 лет; 61% пациентов были мужского пола; 86% пациентов были европеоидами. На исходном уровне у 67% пациентов балл по шкале Конна составлял 0, у 68% — степень выраженности астериксиса составляла 0. Балл по шкале MELD (шкала модели терминальной стадии заболевания печени) на исходном уровне составлял либо ≤10 (27% пациентов), либо от 11 до 18 (64% пациентов). В исследование не было включено ни одного пациента с баллом по шкале MELD >25. 9% пациентов имели класс C по классификации Чайлд-Пью. Лактулозу одновременно применяли у 91% пациентов в каждой группе лечения. В соответствии с протоколом исследования, пациенты исключались из участия в исследовании после возникновения эпизода печеночной энцефалопатии. Другие причины досрочного прекращения участия в исследовании включали побочные эффекты (6% для рифаксимина; 4% для плацебо), отзыв пациентом информированного согласия на участие в исследовании (4% для рифаксимина; 6% для плацебо) и другие причины (7% для рифаксимина; 5% для плацебо).

Первичной конечной точкой являлся период времени до возникновения первого очевидного эпизода печеночной энцефалопатии. Очевидный эпизод печеночной энцефалопатии определялся как значительное ухудшение неврологической функции и увеличение балла по шкале Конна до ≥2. У пациентов с баллом 0 по шкале Конна на исходном уровне очевидный эпизод печеночной энцефалопатии также мог быть определен как увеличение балла по шкале Конна до 1 и степени выраженности астериксиса до 1-й.

В течение 6-месячного периода лечения очевидные эпизоды печеночной энцефалопатии произошли у 31 (22%) из 140 пациентов в группе терапии рифаксимином и у 73 (46%) из 159 пациентов в группе плацебо. Сравнение кривых Каплана-Мейера за период отсутствия событий показало, что применение рифаксимина значимо (на 58% в течение 6-месячного периода лечения) снижало риск возникновения эпизода печеночной энцефалопатии.

При оценке результатов с учетом следующих демографических данных пациентов и исходных характеристик заболевания было установлено, что эффект лечения рифаксимином в дозе 550 мг в отношении снижения риска рецидива возникновения очевидного эпизода печеночной энцефалопатии являлся сопоставимым по полу, баллу по шкале Конна на исходном уровне, продолжительности текущей ремиссии и сахарному диабету. По причине небольшого размера выборки различия в эффекте лечения не удалось оценить в следующих подгруппах пациентов: не европеоиды (n=42), балл по шкале MELD >19 на исходном уровне (n=26), класс C по классификации Чайлд-Пью (n=31) и у пациентов без сопутствующего применения лактулозы (n=26).

Госпитализации в связи с печеночной энцефалопатией (госпитализации в связи с непосредственно печеночной энцефалопатией, или госпитализации в связи с осложнениями печеночной энцефалопатии), потребовались 19 (14%) из 140 пациентов в группе терапии рифаксимином и 36 (23%) из 159 пациентов в группе плацебо. Сравнение кривых Каплана-Мейера за период отсутствия событий показало, что применение рифаксимина значимо (на 50% в течение 6-месячного периода лечения) снижало риск госпитализации в связи с печеночной энцефалопатией.

Исследование 2: снижение риска развития печеночной энцефалопатии (рифаксимин в комбинации с лактулозой по сравнению с монотерапией рифаксимином). Эффективность применения рифаксимина в качестве монотерапии для снижения риска рецидива выраженной печеночной энцефалопатии оценивали в ходе открытого, контролируемого по активному веществу сравнения, многоцентрового исследования продолжительностью 6 мес с участием взрослых пациентов (исследование 2). Удовлетворяющие критериям участия в исследовании пациенты имели ≥1 эпизода печеночной энцефалопатии, ассоциированного с хроническим заболеванием печени, за предыдущие 6 мес (эквивалентно баллу по шкале Конна ≥2).

В общей сложности 222 пациента были рандомизированы в отношении либо монотерапии рифаксимином (в дозе 550 мг 2 раза/сут) (N=113), либо терапии рифаксимином (в дозе 550 мг 2 раза/сут) в комбинации с лактулозой (дозировка титровалась пациентом до достижения 2–3 эпизодов мягкого стула в день) (N=109). На момент включения в исследование лактулозу принимали 65% пациентов. Пациенты, рандомизированные в отношении монотерапии рифаксимином и принимавшие лактулозу на момент включения в исследование (N=76), прекратили прием лактулозы в день рандомизации. Средний возраст пациентов составлял 58 лет (диапазон: от 32 до 85 лет), 74% пациентов были в возрасте <65 лет; 63% пациентов были мужского пола; 91% пациентов были европеоидами, 6% — негроидами, 1% — азиатского происхождения и 2% — имели другое расово-этническое происхождение.

Первичная конечная точка и результаты. Первичной конечной точкой являлся период времени до возникновения первого очевидного эпизода печеночной энцефалопатии, который определялся как повышение балла по шкале Конна до ≥2. В течение 6-месячного периода лечения очевидные эпизоды печеночной энцефалопатии произошли у 28 (25%) из 113 пациентов в группе монотерапии рифаксимином и у 15 (14%) из 109 пациентов в группе терапии рифаксимином в комбинации с лактулозой; отношение рисков составляло 1,98 (95% ДИ: 1,06; 3,7).

Синдром раздраженного кишечника с диареей

Эффективность применения рифаксимина для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей была установлена в ходе 3 рандомизированных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых пациентов.

Дизайн исследования 1 и 2. Первые два исследования, 1 и 2, имели идентичный дизайн. В ходе этих исследований в общей сложности 1258 пациентов, удовлетворяющих римским критериям II для синдрома раздраженного кишечника*, были рандомизированы в группы рифаксимина в дозе 550 мг 3 раза/сут (n=624) или плацебо (n=634) в течение 14 дней с последующим наблюдением в течение 10-недельного периода без лечения. Согласно римским критериям II пациентов с синдромом раздраженного кишечника дополнительно классифицируют по 3 подтипам: синдром раздраженного кишечника с преобладанием диареи (синдром раздраженного кишечника с диареей), синдром раздраженного кишечника с преобладанием запора (синдром раздраженного кишечника с запором) или чередующийся синдром раздраженного кишечника (характер стула чередуется между диареей и запором). В исследования 1 и 2 были включены пациенты с синдромом раздраженного кишечника с диареей и чередующимся синдромом раздраженного кишечника. Применение рифаксимина рекомендуется у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей.

Симптомы, которые в совокупности подтверждают диагноз синдрома раздраженного кишечника: нарушение частоты стула (в исследовательских целях нарушение частоты может быть определено как >3 дефекаций/сут и <3 дефекаций/нед); нарушение формы стула (комковатый/твердый или жидкий/водянистый стул); нарушение пассажа каловых масс (нарушение опорожнение кишечника) (натуживание, неотложные позывы или ощущение неполного опорожнения); выделение слизи; вздутие живота или ощущение растяжения живота.

Дизайн исследования 3. В ходе исследования 3 оценивали повторное лечение взрослых пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей, удовлетворяющих римским критериям III**, в течение до 46 нед. В общей сложности в исследование были включены 2579 пациентов, которые получали терапию рифаксимином в открытом режиме в течение 14 дней. Из 2438 подходящих для оценки пациентов, 1074 (44%) ответили на первоначальное лечение и наблюдались в течение 22 нед на предмет продолжающегося ответа или рецидива симптомов синдрома раздраженного кишечника. В общей сложности у 636 пациентов наблюдался рецидив симптомов, и они были рандомизированы для участия в фазе лечения в двойном слепом режиме в рамках исследования. Этим пациентам была назначена терапия рифаксимином в дозе 550 мг 3 раза/сут (n=328) или плацебо (n=308) в виде двух дополнительных 14-дневных повторных курсов лечения с интервалом в 10 нед.

*Римские критерии II: наличие по крайней мере в течение 12 нед (не обязательно подряд) на протяжении предшествующих 12 мес дискомфорта в животе или абдоминальной боли, характеризующихся двумя из трех признаков: 1) улучшение дефекации; и/или 2) начало изменения частоты стула; и/или 3) начало изменения формы (внешнего вида) стула.

**Римские критерии III: наличие рецидивирующей абдоминальной боли или дискомфорта в животе (неприятное ощущение, не описываемое как боль) в течение по крайней мере 3 дней/мес на протяжении последних 3 мес, ассоциированное с двумя или более из следующих признаков: 1) улучшение дефекации; 2) начало изменения частоты стула; 3) начало изменения формы (внешнего вида) стула.

В популяции пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей, по данным 3 исследований, средний возраст составлял 47 лет (диапазон: от 18 до 88 лет), в которой примерно 11% пациентов были в возрасте ≥65 лет; 72% пациентов были женского пола; 88% пациентов были европеоидами.

Результаты исследований 1 и 2. В исследованиях 1 и 2 приняли участие в общей сложности 1258 пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей (309 пациентов в группе терапии рифаксимином, 314 пациентов в группе плацебо; 315 пациентов в группе терапии рифаксимином, 320 пациентов в группе плацебо). Первичной конечной точкой в обоих исследованиях являлся процент пациентов, которые достигали достаточно эффективного облегчение признаков и симптомов синдрома раздраженного кишечника по крайней мере на период в 2 нед из 4 нед в течение 1 мес после 14 дней лечения. Достаточно эффективное облегчение определялось как ответ «да» на следующий еженедельный вопрос в рамках общей оценки пациентом: «Относительно Ваших симптомов синдрома раздраженного кишечника, наблюдалось ли у Вас за последние 7 дней достаточно эффективное облегчение симптомов синдрома раздраженного кишечника по сравнению с Вашим самочувствием до начала терапии исследуемым ЛС? (да/нет)».

В течение 1 мес после 2 нед лечения достаточно эффективное облегчение симптомов синдрома раздраженного кишечника наблюдалось у большего количества пациентов, получавших терапию рифаксимином, по сравнению с таковым среди пациентов, получавших плацебо (на основании еженедельных результатов общей оценки пациентом симптомов синдрома раздраженного кишечника: 41% по сравнению с 31%, p=0,0125; 41% по сравнению с 32%, p=0,0263) (см. таблицу 5).

Таблица 5

Достаточно эффективное облегчение симптомов синдрома раздраженного кишечника в течение 1 мес после 2 нед лечения

¹Значение p для первичной конечной точки в исследованиях 1 и 2 составляло <0,05.

В ходе исследований оценивали комбинированную конечную точку, определяющую количество пациентов с ответом на терапию по показателям абдоминальной боли, связанной с синдромом раздраженного кишечника, и консистенции стула. Пациенты считались ответившими на терапию в течение 1 мес после курса лечения, если они удовлетворяли обоим следующим критериям:

- снижение абдоминальной боли на ≥30% по сравнению с исходным уровнем на период ≥2 нед в течение 1 мес после 2 нед терапии;

- средний еженедельный балл консистенции стула <4 (жидкий/неоформленный стул) на период ≥2 нед в течение 1 мес после 2 нед терапии.

В ходе исследований 1 и 2 большее количество пациентов, получавших терапию рифаксимином, считались ответившими на терапию в течение 1 мес после курса лечения по показателям абдоминальной боли и консистенции стула (таблица 6).

Таблица 6

Показатели эффективности у пациентов, ответивших на терапию в течение 1 мес после 2 нед лечения, полученные в ходе исследований 1 и 2

¹Значение p для комбинированной конечной точки в исследованиях 1 и 2 составляло <0,05 и <0,01 соответственно.

Результаты исследования 3. В ходе исследования TARGET 3 2579 пациентов получали начальный 14-дневный курс терапии рифаксимином в открытом режиме с последующим наблюдением в течение 4-недельного периода без лечения. Достижение ответа на терапию у пациентов оценивали в конце периода наблюдения.

Пациенты считались ответившими на терапию, если они достигли обоих следующих критериев:

- улучшение на ≥30% по сравнению с исходным уровнем среднего еженедельного балла абдоминальной боли на основании ответа на ежедневный вопрос: «Относительно ваших конкретных симптомов синдрома раздраженного кишечника, связанных с абдоминальной болью, при оценке по шкале от 0 до 10 какова была у вас самая сильная абдоминальная боль за последние 24 ч, связанная с синдромом раздраженного кишечника? «0» означает полное отсутствие боли; «10» означает самую сильную боль, которую вы можете себе представить»;

- снижение по крайней мере на 50% количества дней в неделю с консистенцией стула типа 6 или 7 по Бристольской шкале по сравнению с исходным уровнем, где 6 = рыхлые фрагменты с неровными краями, кашицеобразный стул; 7 = водянистый стул, без твердых частиц; полностью жидкий.

Затем пациентов, ответивших на лечение, в течение периода до 20 нед без лечения наблюдали на предмет рецидива связанных с синдромом раздраженного кишечника симптомов абдоминальной боли или кашицеобразной/водянистой консистенции стула.

Если у пациентов наблюдался рецидив симптомов абдоминальной боли или кашицеобразной/водянистой консистенции стул в течение 3 нед из 4-недельного периода, их рандомизировали в отношении участия в плацебо-контролируемой фазе повторного лечения в двойном слепом режиме. Из 1074 пациентов, ответивших на терапию рифаксимином в открытом режиме, у 382 пациентов наблюдался период отсутствия или уменьшения симптомов, не потребовавший проведения повторного курса терапии к моменту прекращения участия в исследовании, включая пациентов, завершивших 22-недельный период после начала терапии рифаксимином.

В целом 1257 (49%) из 2579 пациентов не ответили на терапию в ходе фазы лечения в открытом режиме и, согласно протоколу исследования, были исключены из исследования. Другие причины прекращения терапии включали запрос пациента (отзыв информированного согласия) (5%), потерю связи с пациентом для последующего наблюдения (4%), побочные эффекты (3%) и прочие причины (0,8%).

Из 2438 подходящих для оценки пациентов 1074 (44%) пациента ответили на первоначальное лечение с улучшением показателей абдоминальной боли и консистенции стула. Показатели ответа по каждому симптому синдрома раздраженного кишечника в фазе лечения в открытом режиме в рамках исследования 3 были сходны с показателями, наблюдаемыми в ходе исследований 1 и 2 (см. таблицу 6). В общей сложности у 636 пациентов впоследствии произошел рецидив признаков и симптомов, и они были рандомизированы для участия в фазе повторного лечения. Медиана показателей времени до возникновения рецидива для пациентов, которые достигли ответа на первоначальную терапию рифаксимином в фазе лечения в открытом режиме, составляла 10 нед (диапазон: от 6 до 24 нед).

Группы терапии рифаксимином и плацебо на исходном уровне имели сходные показатели симптомов синдрома раздраженного кишечника на момент возникновения рецидива и рандомизации в фазу лечения в двойном слепом режиме, но показатели симптомов были менее тяжелыми, чем на момент включения в исследование в фазу лечения в открытом режиме.

Считалось, что у пациентов наблюдаются рецидивирующие признаки и симптомы при следующих критериях: возвращение абдоминальной боли или отсутствие улучшения консистенции стула в течение по крайней мере 3 нед на протяжении 4-недельного периода последующего наблюдения. Первичной конечной точкой для двойной слепой плацебо-контролируемой фазы исследования являлся процент пациентов, ответивших на повторное лечение по показателям как абдоминальной боли, связанной с синдромом раздраженного кишечника, так и консистенции стула, как определено выше, в течение 4 нед после первого повторного курса терапии рифаксимином. Первичный анализ проводился с использованием метода анализа наихудшего случая, при котором пациенты с количеством записей в дневнике ≤4 за данную неделю считались не ответившими на лечение в течение этой недели.

Согласно результатам первичного анализа в исследовании 3, большее количество пациентов, получавших терапию рифаксимином, считались ответившими на терапию в течение 1 мес после курса лечения по показателям абдоминальной боли и консистенции стула (см. таблицу 7).

Таблица 7

Показатели эффективности у пациентов с ответом на терапию в течение данной недели на протяжении по крайней мере 2 нед в период с 3-й по 6-ю нед фазы повторного лечения в двойном слепом режиме, полученные в ходе исследования 3

¹Доверительные интервалы были рассчитаны на основании теста Кохрана-Мантеля-Хензеля с поправкой на центр и период времени до развития рецидива у пациентов во время поддерживающей фазы.

²Первичная конечная точка.

³Пациенты считались ответившими на терапию по показателям абдоминальной боли, связанной с синдромом раздраженного кишечника, и консистенции стула, если они считались ответившими на терапию в течение 1 нед (после курса лечения) по показателям абдоминальной боли, связанной с синдромом раздраженного кишечника, и по показателям консистенции стула в течение данной недели на протяжении по крайней мере 2 нед в период с 3-й по 6-ю нед фазы повторного лечения в двойном слепом режиме. Пациент, ответивший на терапию в течение 1 нед (после курса лечения) по показателю абдоминальной боли, связанной с синдромом раздраженного кишечника, определялся как пациент, достигший 30% или более улучшения по сравнению с исходным уровнем по среднему еженедельному показателю абдоминальной боли. Пациент, ответивший на терапию в течение 1 нед (после курса лечения) по показателю консистенции стула, определялся как пациент, достигший 50% или более уменьшения количества дней в неделю с консистенцией стула типа 6 или 7 по сравнению с исходным уровнем. Значение p для этой комбинированной конечной точки составляло <0,05.

36 (11,7%) из 308 пациентов, получавших плацебо, и 56 (17,1%) из 328 пациентов, получавших терапию рифаксимином, ответили на терапию в рамках первого повторного курса лечения и не имели рецидива признаков и симптомов в течение периода без лечения в ходе последующего наблюдения (10 нед после первого повторного курса терапии). Разница в частоте ответа составляла 5,4% (95%ДИ: 1,2%; 11,6%).

Для снижения развития лекарственной резистентности микроорганизмов и сохранения эффективности рифаксимина и других антибактериальных ЛС, рифаксимин следует применять только для лечения или профилактики инфекций, которые доказано или с высокой степенью вероятности вызваны чувствительными микроорганизмами. При наличии информации о культуре и чувствительности микроорганизмов ее следует учитывать при выборе или коррекции антибактериальной терапии. При отсутствии такой информации эмпирическому выбору терапии могут способствовать местные эпидемиологические данные и данные об особенностях чувствительности.

Диарея путешественников

Рифаксимин показан для лечения диареи путешественников, вызванной неинвазивными штаммами Escherichia coli, у взрослых пациентов и детей в возрасте 12 лет и старше.

Ограничения по применению. Рифаксимин не следует применять у пациентов с диареей, осложненной наличием повышенной температуры тела или крови в кале, или диареей, вызванной патогенами, отличными от Escherichia coli (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология», Клинические исследования).

Печеночная энцефалопатия

Рифаксимин показан для снижения риска возникновения рецидива выраженной печеночной энцефалопатии у взрослых пациентов.

В ходе плацебо-контролируемого исследования по применению рифаксимина для лечения печеночной энцефалопатии 91% пациентов одновременно принимали лактулозу. Разницу в эффекте лечения у пациентов, не принимавших одновременно лактулозу, оценить не удалось.

Применение рифаксимина у пациентов с баллом по шкале MELD >25 не изучалось; только 8,6% пациентов в плацебо-контролируемом исследовании имели балл по шкале MELD >19. У пациентов с более тяжелой степенью дисфункции печени показатели системной экспозиции рифаксимина повышены (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов и «Фармакология»).

Синдром раздраженного кишечника с диареей

Рифаксимин показан для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей у взрослых пациентов.

Применение рифаксимина противопоказано у пациентов с гиперчувствительностью к рифаксимину или какому-либо из антибактериальных ЛС из группы рифамицина. Реакции гиперчувствительности включают эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек и анафилаксию (см. «Побочные действия»).

Беременность

Обзор рисков. Доступные данные о применении рифаксимина у женщин в период беременности, позволяющие оценить связанные с его применением риски, отсутствуют. В ходе исследований репродуктивной функции на животных тератогенные эффекты наблюдались после введения рифаксимина беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, составляющих 0,9 и 0,7 соответственно от рекомендуемой дозы для человека 600 мг/сут до превышающих приблизительно в 5 раз и в 33 раза соответственно рекомендуемую дозу для человека 1650 мг/сут. У кроликов наблюдались пороки развития органа зрения, ротовой полости и челюстно-лицевой области, сердца и поясничного отдела позвоночника. Пороки развития органа зрения наблюдались как у крыс, так и у кроликов при дозах, вызывавших снижение прироста массы тела у самок (см. Данные, полученные на животных).

В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Беременных женщин следует информировать о потенциальном риске для плода.

Данные, полученные на животных. Рифаксимин оказывал тератогенное действие у крыс при введении в дозах от 150 до 300 мг/кг (приблизительно в 2,5–5 раз превышающих рекомендуемую дозу для лечения диареи путешественников (600 мг/сут), приблизительно в 1,3–2,6 раза превышающих рекомендуемую дозу для лечения печеночной энцефалопатии (1100 мг/сут), и от составляющих 0,9 до превышающих приблизительно в 1,8 раза рекомендуемую дозу для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей (1650 мг/сут), с поправкой на площадь поверхности тела). Рифаксимин оказывал тератогенное действие у кроликов при введении в дозах от 62,5 до 1000 мг/кг (приблизительно в 2–33 раза превышающих рекомендуемую дозу для лечения диареи путешественников (600 мг/сут), приблизительно в 1,1–18 раз превышающих рекомендуемую дозу для лечения печеночной энцефалопатии (1100 мг/сут), и от составляющих 0,7 до превышающих приблизительно в 12 раз рекомендуемую дозу для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей (1650 мг/сут), с поправкой на площадь поверхности тела). Подобные тератогенные эффекты включали расщелину неба, агнатию, укорочение челюсти, кровоизлияние/кровотечение, частично открытые глаза, маленький размер глаз, брахигнатию (врожденное недоразвитие нижней челюсти), неполное окостенение и увеличение грудопоясничных позвонков.

В ходе исследования пре- и постнатального развития, проведенного на крысах, не наблюдалось признаков какого-либо неблагоприятного влияния на пре- и постнатальное развитие при пероральном введении рифаксимина в дозах до 300 мг/кг/сут (приблизительно в 5 раз превышающих рекомендуемую дозу для лечения диареи путешественников (600 мг/сут), приблизительно в 2,6 раза превышающих рекомендуемую дозу для лечения печеночной энцефалопатии (1100 мг/сут) и приблизительно в 1,8 раза превышающих рекомендуемую дозу для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей (1650 мг/сут), с поправкой на площадь поверхности тела).

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии рифаксимина в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии рифаксимином и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями действия рифаксимина или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Перорально.

Режим дозирования

Рифаксимин можно принимать независимо от приема пищи (см. «Фармакология»).

Диарея путешественников. Рекомендуемая доза рифаксимина (в виде таблеток) составляет (1 таблетку) 200 мг/перорально 3 раза/сут в течение 3 дней.

Печеночная энцефалопатия. Рекомендуемая доза рифаксимина составляет 550 мг/перорально 2 раза/сут.

Синдром раздраженного кишечника с диареей. Рекомендуемая доза рифаксимина (в виде таблеток) составляет (1 таблетку) 550 мг/перорально 3 раза/сут в течение 14 дней. Пациентам, у которых наблюдается рецидив симптомов, может быть назначено до 2 курсов повторной терапии в том же режиме дозирования.

Следующий клинически значимый побочный эффект более подробно описан в разделе «Меры предосторожности»:

- Clostridium difficile-ассоциированная диарея.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Диарея путешественников

Безопасность применения рифаксимина в дозе 200 мг, принимаемой перорально 3 раза/сут, оценивали в ходе 2 плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 320 пациентов с диареей путешественников, при этом 95% пациентов получали терапию рифаксимином в течение 3 или 4 дней. Средний возраст пациентов в исследуемой популяции составлял 31,3 года (диапазон: от 18 до 79 лет), в которой примерно 3% пациентов были в возрасте ≥65 лет; 53% пациентов были мужского пола; 84% пациентов были европеоидами, 11% — испанского/латиноамериканского происхождения.

Прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов произошло у 0,4% пациентов. Побочные эффекты, возникновение которых привело к прекращению терапии, включали потерю вкуса, дизентерию, снижение массы тела, анорексию, тошноту и раздражение носовых проходов.

В ходе 2 плацебо-контролируемых исследований по применению рифаксимина для лечения диареи путешественников побочным эффектом, который возникал с частотой ≥2% у пациентов, получавших терапию рифаксимином (n=320), и с более высокой частотой чем в группе плацебо (n=228), была головная боль (10% для рифаксимина, 9% для плацебо).

Печеночная энцефалопатия

Исследование 1. Данные, приведенные в таблице 8, отражают действие рифаксимина у 348 пациентов, включая 265 пациентов, получавших терапию в течение 6 мес, и 202 пациентов, получавших терапию в течение более 1 года (средняя продолжительность экспозиции составляла 364 дня). Безопасность применения рифаксимина в дозе 550 мг, принимаемой перорально 2 раза/сут, для снижения риска развития рецидива выраженной печеночной энцефалопатии у взрослых пациентов оценивали в ходе плацебо-контролируемого клинического исследования продолжительностью 6 мес (n=140) и в ходе долгосрочного исследования последующего наблюдения (по оценке отдаленных результатов) (n=280) (см. Клинические исследования). Средний возраст пациентов в исследуемой популяции составлял 56 лет (диапазон: от 21 года до 82 лет), приблизительно 20% пациентов были в возрасте ≥65 лет; 61% пациентов были мужского пола; 86% пациентов были европеоидами и 4% — негроидами. В ходе исследования 91% пациентов принимали одновременно лактулозу. Наиболее часто возникавшие в ходе 6-месячного исследования побочные эффекты, которые наблюдались с частотой ≥5% и с более высокой частотой у пациентов, получавших терапию рифаксимином, по сравнению с таковой у пациентов в группе плацебо, перечислены в таблице 8.

Таблица 8

Наиболее часто возникавшие побочные эффекты¹, наблюдавшиеся в ходе исследования 1 по применению рифаксимина у взрослых пациентов с печеночной энцефалопатией

¹Побочные эффекты, которые возникали у ≥5% пациентов в группе, получавшей терапию рифаксимином, и с более высокой частотой чем у пациентов в группе плацебо.

Исследование 2. Данные, приведенные в таблице 9, отражают действие рифаксимина у 221 из 222 рандомизированных пациентов, с медианой продолжительности экспозиции 169 дней, из которых 113 пациентов получали монотерапию рифаксимином, а 108 — терапию рифаксимином в комбинации с лактулозой в рамках исследования, контролируемого по активному веществу сравнения, продолжительностью 6 мес (см. Клинические исследования). Средний возраст пациентов в исследуемой популяции составлял 58 лет; приблизительно 63% пациентов были мужского пола.

Данные по наиболее часто возникавшим побочным эффектам, наблюдавшимся с частотой ≥5%, приведены в таблице 9.

Таблица 9

Наиболее часто возникавшие побочные эффекты¹, наблюдавшиеся в ходе исследования 2, при применении рифаксимина в комбинации с лактулозой по сравнению с монотерапией рифаксимином у взрослых пациентов с печеночной энцефалопатией

¹Побочные эффекты, которые возникали у ≥5% пациентов, получавших терапию рифаксимином, в любой из групп лечения.

Синдром раздраженного кишечника с диареей

Безопасность применения рифаксимина для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей оценивали в ходе 3 плацебо-контролируемых исследований, в которых 952 пациента были рандомизированы в отношении терапии рифаксимином в дозе 550 мг 3 раза/сут в течение 14 дней. Во всех 3 исследованиях 96% пациентов получали терапию рифаксимином в течение по крайней мере 14 дней. В ходе исследований 1 и 2 624 пациента получили только один 14-дневный курс терапии. В ходе исследования 3 оценивали безопасность применения рифаксимина у 328 пациентов, которые получили 1 курс терапии в открытом режиме и 2 курса повторной терапии в двойном слепом режиме продолжительностью по 14 дней каждый в течение периода до 46 нед. Средний возраст пациентов в общей исследуемой популяции составлял 47 лет (диапазон: от 18 до 88 лет), в которой приблизительно 11% пациентов были в возрасте ≥65 лет; 72% пациентов были женского пола; 88% пациентов были европеоидами, 9% — негроидами и 12% — испанского/латиноамериканского происхождения.

В исследованиях 1 и 2 по применению рифаксимина для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей побочным эффектом, который возникал с частотой ≥2% у пациентов в группе, получавшей терапию рифаксимином, и с более высокой частотой чем в группе плацебо, была тошнота (3% для рифаксимина, 2% для плацебо).

В фазе лечения в двойном слепом режиме в рамках исследования 3 по применению рифаксимина для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей побочными эффектами, которые возникали с частотой ≥2% у пациентов в группе, получавшей терапию рифаксимином (n=328), и с более высокой частотой чем в группе плацебо (n=308), были повышение активности АЛТ (2% для рифаксимина, 1% для плацебо) и тошнота (2% для рифаксимина, 1% для плацебо).

Менее часто возникавшие побочные эффекты

О следующих побочных эффектах, перечисленных в соответствии с системами органов, сообщалось у менее чем 2% пациентов в ходе клинических исследований по применению рифаксимина для лечения диареи путешественников и синдрома раздраженного кишечника с диареей и у менее чем 5% пациентов в ходе клинических исследованиях по применению рифаксимина для лечения печеночной энцефалопатии.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: Clostridium difficile-ассоциированный колит.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности КФК в крови.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения рифаксимина. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения. Данные побочные эффекты были выбраны для включения в список по причине их серьезности, частоты возникновения или наличия причинно-следственной связи с действием рифаксимина.

Инфекционные и паразитарные заболевания. Сообщалось о случаях колита, вызванного Clostridium difficile (см. «Меры предосторожности»).

Реакции гиперчувствительности. Сообщалось о случаях возникновения эксфолиативного дерматита, кожной сыпи, ангионевротического отека (отечность лица и языка и затруднение глотания), крапивницы, гиперемии, кожного зуда и анафилаксии. Такие побочные эффекты возникали уже в течение 15 мин после приема рифаксимина.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза у пациентов с циррозом печени, как при одновременном применении со статинами, так и без них.

Тяжелые побочные эффекты со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых побочных эффектах со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, ассоциированных с применением рифаксимина у пациентов с циррозом печени. При появлении первых признаков или симптомов тяжелых побочных эффектов со стороны кожи или других признаков гиперчувствительности терапию рифаксимином следует прекратить и провести клиническое обследование.

Ингибиторы P-gp

Одновременное применение циклоспорина, ингибитора P-gp и OATP, значимо повышало показатели системной экспозиции рифаксимина. У пациентов с печеночной недостаточностью потенциальный аддитивный эффект снижения метаболизма и сопутствующего применения ингибиторов P-gp может еще больше увеличить показатели системной экспозиции рифаксимина. В случае необходимости одновременного применения рифаксимина и ингибитора P-gp, такого как циклоспорин, следует соблюдать осторожность (см. «Меры предосторожности», «Фармакология»).

Варфарин

В ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о случаях изменения показателей МНО у пациентов, одновременно получающих терапию рифаксимином и варфарином. Необходимо контролировать показатели МНО и ПВ. Для поддержания целевого диапазона показателей МНО может потребоваться коррекция дозы варфарина (см. инструкцию по медицинскому применению варфарина).

Субстраты изофермента CYP3A4

Результаты in vitro исследования указывают на то, что рифаксимин индуцирует изофермент CYP3A4 (см. «Фармакология»). Однако у пациентов с нормальной функцией печени индукции изофермента CYP3A4 при применении рифаксимина в рекомендуемом режиме дозирования не ожидается. Неизвестно, может ли рифаксимин оказывать значимое влияние на фармакокинетический профиль одновременно применяемых субстратов изофермента CYP3A4 у пациентов со сниженной функцией печени, у которых показатели концентрации рифаксимина в плазме крови повышены.

Какая-либо конкретная информация о лечении передозировки рифаксимина отсутствует. В ходе клинических исследований при дозах, превышающих рекомендуемые дозы (более 600 мг/сут при лечении диареи путешественников, более 1100 мг/сут при лечении печеночной энцефалопатии или более 1650 мг/сут при лечении синдрома раздраженного кишечника с диареей), профиль побочных эффектов, наблюдавшийся у пациентов, получавших дозы рифаксимина, превышающие рекомендуемые, и плацебо был сходным.

При возникновении передозировки терапию рифаксимином следует прекратить, назначить симптоматическое лечение и в случае необходимости проводить поддерживающие меры.

Диарея путешественников, вызванная не Escherichia coli

Применение рифаксимина не было эффективным у пациентов с диареей, осложненной наличием повышенной температуры тела и/или крови в кале, или диареей, вызванной патогенами, отличными от Escherichia coli.

В случае ухудшения степени тяжести симптомов диареи или если она сохраняется в течение более 24–48 ч терапию рифаксимином следует прекратить и рассмотреть возможность проведения альтернативной антибактериальной терапии.

Рифаксимин неэффективен при лечении диареи путешественников, вызванной Campylobacter jejuni. Эффективность применения рифаксимина при лечении диареи путешественников, вызванной Shigella spp. и Salmonella spp., не доказана. Не следует применять рифаксимин у пациентов, у которых возбудителем инфекции предположительно могут являться Campylobacter jejuni, Shigella spp. или Salmonella spp. (см. «Показания»).

Clostridium difficile-ассоциированная диарея

Развитие Clostridium difficile-ассоциированной диареи наблюдалось при применении практически всех антибактериальных ЛС, включая рифаксимин, а степень ее тяжести может варьировать от легкой диареи до колита с летальным исходом. Применение антибактериальных ЛС нарушает нормальную флору толстой кишки, что может привести к чрезмерному росту C. difficile.

C. difficile вырабатывает токсины A и B, которые способствуют развитию Clostridium difficile-ассоциированной диареи. Штаммы C. difficile, продуцирующие гипертоксин, вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку данные инфекции могут быть рефрактерны к антибактериальной терапии и потребовать проведения колэктомии. Возможность развития Clostridium difficile-ассоциированной диареи следует предполагать у всех пациентов, у которых на фоне применения антибактериальных ЛС развивается диарея. Необходим тщательный сбор анамнеза, поскольку, по имеющимся данным, развитие Clostridium difficile-ассоциированной диареи может наблюдаться и более чем через 2 мес после окончания антибактериальной терапии.

При подозрении на Clostridium difficile-ассоциированную диарею или при ее подтверждении может потребоваться прекращение применения антибактериальных ЛС, не активных в отношении C. difficile. В соответствии с клиническими показаниями следует поддерживать адекватный объем жидкости и электролитов, проводить обогащение белком, лечение антибактериальными ЛС, активными в отношении C. difficile, и хирургическое обследование.

Развитие лекарственнорезистентных микроорганизмов

Применение рифаксимина для лечения диареи путешественников при отсутствии подтвержденной или с большой долей вероятности предполагаемой бактериальной инфекции, или показаний для проведения профилактической терапии вряд ли принесет пользу пациенту, но повысит риск развития лекарственнорезистентных микроорганизмов.

Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью)

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени наблюдаются повышенные показатели системной экспозиции рифаксимина. Клинические исследования имели ограничения и включали только пациентов с баллом по шкале MELD <25. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении рифаксимина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) (см. Особые группы пациентов и Клинические исследования).

Одновременное применение с ингибиторами P-gp

Одновременное применение ЛС, являющихся ингибиторами P-gp, с рифаксимином может значимо повысить показатели системной экспозиции рифаксимина. Следует соблюдать осторожность в случае необходимости одновременного применения рифаксимина и ингибитора P-gp, такого как циклоспорин. У пациентов с печеночной недостаточностью потенциальный аддитивный эффект снижения метаболизма и сопутствующего применения ингибиторов P-gp может еще больше увеличить показатели системной экспозиции рифаксимина (см. «Взаимодействие», «Фармакология»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения рифаксимина не установлены у детей в возрасте <12 лет для лечения диареи путешественников или у детей и подростков в возрасте <18 лет для лечения печеночной энцефалопатии и синдрома раздраженного кишечника с диареей.

Пожилой возраст. Из общего количества пациентов, принимавших участие в клиническом исследовании по применению рифаксимина для лечения печеночной энцефалопатии, 19% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 2% — в возрасте 75 лет и старше. В клинических исследованиях по применению рифаксимина для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей 11% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 2% — в возрасте 75 лет и старше. Каких-либо общих различий в безопасности и эффективности применения рифаксимина по этим показаниям между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось. Клинические исследования по применению рифаксимина для лечения диареи путешественников не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых пациентов. Другие сообщения о клиническом опыте применения рифаксимина не выявили различий в ответной реакции между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста.

Почечная недостаточность. Фармакокинетический профиль рифаксимина у пациентов с нарушениями функции почек не изучался.

Печеночная недостаточность. После применения рифаксимина в дозе 550 мг 2 раза/сут у пациентов с анамнезом печеночной энцефалопатии показатели системной экспозиции (т.е. AUC_τ) рифаксимина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью), средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени были примерно в 10, 14 и 21 раз соответственно выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Коррекция дозы не рекомендуется, поскольку рифаксимин, предположительно, действует местно. Тем не менее следует соблюдать осторожность при применении рифаксимина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) и «Фармакология», Клинические исследования).

rxlist.com, 2026.