Далтепарин натрия (Dalteparinum natrium) описание

Низкомолекулярный гепарин, полученный путем контролируемой деполимеризации азотистой кислотой гепарина натрия из слизистой оболочки кишечника свиней с последующей хроматографической очисткой. Он состоит из сильно кислых сульфатированных полисахаридных цепей (олигосахаридов, содержащих остатки 2,5-ангидро-D-маннита в качестве концевых групп) со средней молекулярной массой 5000 Да, примерно 90% вещества имеет молекулярную массу в диапазоне от 2000 до 9000 Да.

Механизм действия

Далтепарин натрия — низкомолекулярный гепарин с антитромботическими свойствами. Он действует путем усиления ингибирования фактора Ха и тромбина антитромбином. У людей далтепарин натрия преимущественно усиливает ингибирование фактора свертывания крови Ха, при этом лишь незначительно влияя на АЧТВ.

Фармакодинамика

Дозы далтепарина натрия, составляющие до 10000 МЕ анти-Ха-активности, вводимые п/к однократно или в виде двух доз по 5000 МЕ с интервалом 12 ч здоровым добровольцам, не вызывали значительного изменения агрегации тромбоцитов, фибринолиза или общих тестов на свертывание крови, таких как ПВ, тромбиновое время или АЧТВ. П/к введение дозы 5000 МЕ 2 раза в день в течение семи дней подряд пациентам, перенесшим абдоминальную операцию, не оказало заметного влияния на АЧТВ, тромбоцитарный фактор 4 или липопротеинлипазу.

Фармакокинетика

Взрослые

Средний максимальный уровень анти-Ха-активности в плазме крови после однократных п/к доз 2500, 5000 и 10000 МЕ составлял (0,19±0,04), (0,41±0,07) и (0,82±0,1) МЕ/мл соответственно и достигался примерно через 4 ч у большинства субъектов. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев, измеренная по анти-Ха-активности, составила 87±6%. Увеличение дозы с 2500 до 10000 МЕ привело к пропорциональному общему увеличению AUC анти-Ха-активности примерно на одну треть. Максимальная анти-Ха-активность возрастала относительно линейно с увеличением дозы в том же диапазоне доз. Не наблюдалось заметного накопления анти-Ха-активности при п/к введении в дозе 100 МЕ/кг 2 раза в день продолжительностью до 7 дней. V_d анти-Ха-активности далтепарина натрия составлял от 40 до 60 мл/кг. Средний плазменный клиренс анти-Ха-активности далтепарина натрия у здоровых добровольцев после однократного в/в болюсного введения в дозе 30 и 120 МЕ/кг составлял (24,6±5,4) и (15,6±2,4) мл/ч/кг соответственно. Соответствующие средние значения T_1/2 составили (1,47±0,3) и (2,5±0,3) ч. После в/в введения в дозах 40 и 60 МЕ/кг средний конечный T_1/2 составил (2,1±0,3) и (2,3±0,4) ч соответственно. При п/к введении наблюдается более продолжительный конечный T_1/2 (от 3 до 5 ч), возможно, из-за замедленного всасывания. У пациентов с ХПН, нуждающихся в гемодиализе, средний конечный T_1/2 анти-Ха-активности после однократного в/в введения 5000 МЕ далтепарина натрия составил (5,7±2) ч, что значительно больше, чем наблюдаемый у здоровых добровольцев, поэтому у таких пациентов можно ожидать большее накопление.

Дети

Фармакокинетика далтепарина натрия, вводимого п/к 2 раза в день, измеренная по анти-Ха-активности, была изучена у 89 детей с раком или без него в двух клинических и одном наблюдательном исследовании. Фармакокинетика далтепарина натрия описывалась с помощью одноэтапной модели с линейной абсорбцией и элиминацией, а фармакокинетические параметры представлены в таблице 1. После корректировки по массе тела клиренс (CL/F) уменьшался с увеличением возраста, в то время как V_d в равновесном состоянии (Vd/F) оставался примерно таким же. Средний T_1/2 увеличивался с возрастом.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры далтепарина натрия у детей

¹ F = абсолютная биодоступность.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Далтепарин натрия не тестировался на канцерогенный потенциал в долгосрочных исследованиях на животных. Он не обладал мутагенностью в тесте Эймса in vitro, тесте на прямую мутацию клеток лимфомы мышей и тесте хромосомных аберраций лимфоцитов человека, а также в микроядерном тесте на мышах in vivo. Далтепарин натрия при п/к дозах до 1200 МЕ/кг (7080 МЕ/м²) не влиял на фертильность или репродуктивную способность самцов и самок крыс.

Клинические исследования

Профилактика ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациенты, недавно перенесшие нестабильную стенокардию с изменениями на ЭКГ или ИМ без зубца Q, были рандомизированы для инъекции далтепарина натрия в дозе 120 МЕ/кг или плацебо каждые 12 ч п/к. В этом исследовании нестабильная стенокардия включала только стенокардию с изменениями на ЭКГ. Все пациенты, кроме тех кому было противопоказано, одновременно получали ацетилсалициловую кислоту (75 мг 1 раз в сутки) и бета-адреноблокаторы. Лечение было начато в течение 72 ч после события (большинство пациентов получали лечение в течение 24 ч) и продолжалось от 5 до 8 дней. В исследование были включены и прошли курс лечения 1506 пациентов, 746 получали далтепарин натрия и 760 — плацебо. Средний возраст исследуемой популяции составлял 68 лет (от 40 до 90 лет), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (99,7%) и мужчинами (63,9%). Общая частота конечной точки в виде наступления смерти или развития ИМ через 6 дней после начала терапии была ниже в группе пациентов, получавших далтепарин натрия, по сравнению с плацебо. Эти результаты наблюдались при анализе всех рандомизированных и всех прошедших лечение пациентов. Общая частота наступления смерти, развития ИМ, потребности во в/в введении гепарина или нитроглицерина и реваскуляризации также были ниже для пациентов, получавших далтепарин натрия, чем среди получавших плацебо (табл. 2).

Таблица 2

Эффективность далтепарина натрия в профилактике ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q

¹ p=0,001.

Во втором рандомизированном контролируемом исследовании, предназначенном для оценки длительного применения далтепарина натрия (дни с 6-го по 45-й), также были собраны данные, сравнивающие недельное (от 5 до 8 дней) п/к введение далтепарина натрия в дозе 120 МЕ/кг каждые 12 ч с применением гепарина в дозе, скорректированной по АЧТВ. Все пациенты, кроме тех кому было противопоказано, одновременно получали ацетилсалициловую кислоту (от 100 до 165 мг/сут). Курс лечения получили 1482 из 1499 включенных в исследование пациентов, 751 пациент получил далтепарин натрия и 731 — гепарин. Средний возраст исследуемой популяции составлял 64 года (от 25 до 92 лет), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (96%) и мужчинами (64,2%). Частота комбинированной конечной точки в виде наступления смерти, развития ИМ или рецидива стенокардии в течение этого недельного периода лечения составила 9,3% для пациентов, получавших далтепарин натрия, и 7,6% для получавших гепарин (p=0,323).

Профилактика ТГВ у пациентов после операции по замене тазобедренного сустава

В открытом рандомизированном исследовании с участием пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, сравнивали применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день п/к с применением перорального варфарина натрия. Применение далтепарина натрия начинали с п/к дозы 2500 МЕ в течение 2 ч до операции, а затем п/к 2500 МЕ вечером в день операции. Далее в первый послеоперационный день был начат режим дозирования далтепарина натрия 5000 МЕ п/к 1 раз в день. Первую дозу варфарина натрия вводили вечером перед операцией, затем продолжали ежедневно в дозе, скорректированной до получения МНО 2–3. Затем лечение в обеих группах продолжали в течение 5–9 дней после операции. Из 580 пациентов, включенных в исследование, 553 получили лечение, 550 перенесли операцию. Из перенесших операцию 271 пациент получил далтепарин натрия и 279 — варфарин натрия. Средний возраст исследуемой популяции составлял 63 года (от 20 до 92 лет), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (91,1%) и женщинами (52,9%). Частота случаев ТГВ, определенная с помощью венографии, была значительно ниже в группе пациентов, получавшших далтепарин натрия, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин натрия (табл. 3).

Таблица 3

Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после операции по замене тазобедренного сустава

¹ Суточная доза в день операции была разделена: 2500 МЕ вводили за 2 ч до операции и снова вечером в день операции.

² Доза варфарина натрия была скорректирована для поддержания индекса ПВ от 1,4 до 1,5, что соответствует МНО примерно 2,5.

³ p=0,006.

⁴ p=0,185.

Во втором одноцентровом двойном слепом исследовании с участием пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, сравнивали применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день п/к, начиная с вечера перед операцией, с применением гепарина в дозе 5000 Ед п/к 3 раза в день, начиная с утра после операции. Лечение в обеих группах продолжалось до 9 дней после операции. Из 140 пациентов, включенных в исследование, 139 получили лечение, 136 перенесли операцию. Из перенесших операцию 67 пациентов получали далтепарин натрия и 69 — гепарин. Средний возраст исследуемой популяции составлял 69 лет (от 42 до 87 лет), и большинство пациентов были женщины (58,8%). Статистический анализ всех рандомизированных пациентов показал, что частота проксимального ТГВ была значительно ниже у пациентов, получавших далтепарин натрия, по сравнению с пациентами, получавшими гепарин (6/67 против 18/69, p=0,012).

В третьем многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании оценивали послеоперационный режим дозирования далтепарина натрия для профилактики тромбоза после операции по замене тазобедренного сустава. Пациенты, рандомизированные в одну из трех групп лечения, получали далтепарин натрия или варфарин натрия. Одна группа пациентов получила первую дозу далтепарина натрия 2500 МЕ п/к в течение 2 ч до операции, а затем еще одну дозу 2500 МЕ п/к как минимум через 4 (6,6±2,3) ч после операции. Другая группа получила первую дозу далтепарина натрия 2500 МЕ п/к как минимум через 4 (6,6±2,4) ч после операции. Затем в обеих группах начали режим дозирования 5000 МЕ 1 раз в день п/к в 1-й день после операции. Третья группа пациентов получала варфарин натрия вечером в день операции.

В общей популяции, включенной в исследование, состоявшей из 1501 пациента, лечение прошли 1472 пациента, 496 из них получали первую дозу далтепарина натрия перед операцией, 487 — первую дозу после операции и 489 — варфарин натрия. Средний возраст исследуемой популяции составлял 63 года (от 18 до 91 года), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (94,4%) и женщинами (51,8%).

Введение первой дозы далтепарина натрия после операции было одинаково эффективным для снижения частоты тромбоэмболических реакций, как и введение первой дозы перед операцией (44/336 против 37/338, p=0,448). Оба режима дозирования были более эффективны, чем применение варфарина натрия, в снижении частоты тромбоэмболических реакций после операции по замене тазобедренного сустава.

Профилактика ТГВ после абдоминальной хирургии у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений

В группу риска входят пациенты старше 40 лет, страдающие ожирением, перенесшие операцию под общей анестезией более 30 мин или имеющие дополнительные факторы риска, такие как злокачественные новообразования или ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.

В двух двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических испытаниях с участием пациентов, перенесших серьезные операции на брюшной полости, далтепарин натрия, вводимый 1 раз в день п/к, начиная со дня операции и далее в течение 5–10 дней после операции, снижал риск развития ТГВ у пациентов с риском тромбоэмболических осложнений. В первом исследовании приняли участие 204 пациента, 102 получали далтепарин натрия и 102 — плацебо. Средний возраст исследуемой популяции составлял 64 года (от 40 до 98 лет), и большинство пациентов были женщины (54,9%). Во второе исследование был включен и получил лечение 391 пациент, 195 пациентов получали далтепарин натрия и 196 — гепарин. Средний возраст исследуемой популяции составлял 59 лет (от 30 до 88 лет), и большинство пациентов были женщины (51,9%). Далтепарин натрия в дозе 2500 МЕ превосходил плацебо и был сравним с гепарином по снижению риска развития ТГВ (табл. 4 и 5).

Таблица 4

Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после абдоминальной хирургии в сравнении с плацебо

¹ p=0,008.

² У обоих пациентов также был ТГВ, 1 проксимальный и 1 дистальный.

Таблица 5

Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после абдоминальной хирургии в сравнении с гепарином

¹ p=0,74.

В третьем двойном слепом рандомизированном исследовании с участием пациентов, перенесших обширную абдоминальную операцию по поводу злокачественных новообразований, сравнивали применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ п/к 1 раз в день с применением далтепарина натрия в дозе 2500 МЕ, также п/к 1 раз в день. Продолжительность лечения составляла от 6 до 8 дней. Всего в исследование было включено 1375 пациентов, 679 получили далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ, а 696 — в дозе 2500 МЕ. Средний возраст объединенных групп составлял 71 год (от 40 до 95 лет). Большинство пациентов составляли женщины (51%). Далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день показал более высокую эффективность, чем в дозе 2500 МЕ 1 раз в день, в снижении риска развития ТГВ у пациентов, перенесших абдоминальную операцию по поводу злокачественных новообразований (табл. 6).

Таблица 6

Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после абдоминальной хирургии при использовании разных доз

¹ Крупная абдоминальная операция при злокачественных новообразованиях.

² p=0,001.

Профилактика ТГВ у пациентов, подверженных риску развития тромбоэмболических осложнений из-за сильно ограниченной подвижности во время острого заболевания

В двойном слепом многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациенты общего профиля с сильно ограниченной подвижностью, подвергавшиеся риску развития ВТЭ, были рандомизированы для получения либо далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ, либо плацебо п/к 1 раз в день в течение 1–14 дней. У этих пациентов было острое заболевание, требующее предполагаемого пребывания в больнице не менее 4 дней, и они были прикованы к постели в часы бодрствования. В исследование были включены пациенты с ХСН (классы III или IV по NYHA), острой дыхательной недостаточностью, не требующей ИВЛ, и следующими острыми состояниями с минимум одним фактором риска, встречающимся у >1% пациентов, получивших лечение: острая инфекция (исключая септический шок), острое ревматическое заболевание, острая поясничная или седалищная боль, сдавление позвонков или острый артрит нижних конечностей. Факторы риска включали возраст >75 лет, рак, ранее перенесенный ТГВ/ТЭЛА, ожирение и хроническую венозную недостаточность. В исследование были включены и получили лечение 3681 пациент, 1848 из них получали далтепарин натрия и 1833 — плацебо.

Средний возраст исследуемой популяции составлял 69 лет (от 26 до 99 лет), 92,1% были представителями европеоидной расы и 51,9% — женщинами. Первичная конечная точка эффективности оценивалась на 21-й день и определялась как минимум как одно из следующих в течение 1–21 дней исследования событий: бессимптомный ТГВ (диагностированный компрессионным УЗИ), подтвержденный симптоматический ТГВ, подтвержденная легочная эмболия или внезапная смерть. Последующее наблюдение продлили до 90-го дня.

При п/к введении в дозе 5000 МЕ 1 раз в день далтепарин натрия значительно снижал частоту развития тромбоэмболических реакций, включая подтвержденный ТГВ к 21-му дню (табл. 7). Профилактический эффект сохранялся до 90-го дня.

Таблица 7

Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острых заболеваний

¹ Определяется как ТГВ (диагноз с применением компрессионного УЗИ, дни 21+3 день), подтвержденный симптоматический ТГВ, подтвержденная ТЭЛА или внезапная смерть.

² p=0,0015.

Онкологические пациенты с острой симптоматической ВТЭ

Взрослые. В проспективном многоцентровом открытом клиническом исследовании участвовали 676 пациентов с онкологическими заболеваниями и недавно диагностированным, объективно подтвержденным острым ТГВ и/или ТЭЛА. Пациенты были рандомизированы в группы, получавшие далтепарин натрия п/к в дозе 200 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ ежедневно в течение 1 мес), затем в дозе 150 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ ежедневно в течение 5 мес) (группа 1), или далтепарин натрия п/к в дозе 200 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ ежедневно в течение 5–7 дней и пероральный антикоагулянт в течение 6 мес (группа 2). В группе 2 применение перорального антикоагулянта было скорректировано для поддержания МНО от 2 до 3. Пациентов оценивали на предмет рецидива симптоматической ВТЭ каждые 2 нед в течение 6 мес.

Средний возраст пациентов составлял 64 года (от 22 до 89 лет), 51,5% пациентов были женщины, 95,3% — представители европеоидной расы. Локализация опухолей: ЖКТ (23,7%), мочеполовой системы (21,5%), молочной железы (16%), легких (13,3%), гематологические (10,4%) и другие (15,1%).

В общей сложности 27 (8%) и 53 (15,7%) пациентов в группах 1 и 2 соответственно имели как минимум один эпизод объективно подтвержденного симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА в течение 6-месячного периода исследования. Большинство различий наблюдалось в течение первого месяца лечения (табл. 8). Преимущество применения далтепарина натрия сохранялось в течение 6-месячного периода исследования.

Таблица 8

Рецидивы ВТЭ у онкологических пациентов (популяция в зависимости от назначенного лечения)¹

¹ Три пациента в группе 1 и пять пациентов в группе 2 имели более 1 эпизода ВТЭ за 6-месячный период исследования.

В популяции в зависимости от назначенного лечения, в которую входили все рандомизированные пациенты, первичное сравнение кумулятивной вероятности первого рецидива ВТЭ за 6-месячный период исследования было статистически значимым (p <0,01) в пользу группы 1, большинство различий в результатах проявилось в первый месяц исследования.

Дети. Данные по эффективности применения далтепарина натрия основаны на результатах открытого многоцентрового клинического исследования с участием 38 педиатрических пациентов с онкологическим заболеванием или без него и симптоматическим ТГВ и/или ТЭЛА. В исследовании участвовали 26 пациентов с активным злокачественным новообразованием и 12 пациентов без рака. Из 38 участников 3 пациента были младше 2 лет, 8 в возрасте от 2 до <8 лет, 7 — от 8 до <12 лет и 17 — от 12 до ≤18 лет. Пациенты получали далтепарин натрия продолжительностью до 3 мес с начальными дозами в зависимости от возраста и веса.

Эффективность далтепарина натрия доказана достижением терапевтического уровня анти-Ха-активности к 7-му дню терапии в течение периода корректировки дозы и подтверждена количеством пациентов с отсутствием прогрессирования ВТЭ или новых эпизодов ВТЭ.

Популяция для оценки эффективности включала педиатрических пациентов, у которых был достигнут терапевтический уровень анти-Ха-активности (0,5–1 МЕ/мл) в течение 7-дневного периода корректировки дозы (n=34). Средние дозы далтепарина натрия, необходимые для достижения терапевтического уровня анти-Ха-активности в период корректировки дозы, представлены в таблице 9. Терапевтические уровни анти-Ха-активности были достигнуты в среднем за 2,6 дня (диапазон от 1 до 7 дней). По завершении исследования у 21 пациента (62%) достигнуто разрешение установленной ВТЭ, у 7 пациентов (21%) наблюдался регресс, у 2 пациентов (6%) не было изменений и ни у одного пациента не было отмечено прогрессирования установленной ВТЭ. У одного пациента (3%) возник новый эпизод ВТЭ во время исследования во время лечения.

Таблица 9

Средние дозы далтепарина натрия (МЕ/кг), ассоциированные с терапевтическим уровнем анти-Ха-активности (от 0,5 до 1 МЕ/мл), по возрастным когортам (n=34)

Профилактика ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Профилактика тромбоза глубоких вен, который может привести к тромбоэмболии легочной артерии у пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, пациентов отделения абдоминальной хирургии, которые подвержены риску развития тромбоэмболических осложнений.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания.

Симптоматическая венозная тромбоэмболия у взрослых онкологических пациентов (длительное лечение).

Симптоматическая венозная тромбоэмболия у педиатрических пациентов в возрасте 1 мес и старше.

Ограничения к применению: не показан для купирования венозной тромбоэмболии.

Предшествующая гиперчувствительность к далтепарину натрия (например, зуд, сыпь, анафилактические реакции); активное серьезное кровотечение; пациенты, которым выполняется эпидуральная/нейроаксиальная анестезия; лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q; для длительной профилактики ВТЭ; пациенты с гепарининдуцированной тромбоцитопенией в анамнезе или гепарининдуцированной тромбоцитопенией с тромбозом; пациенты с повышенной чувствительностью к гепарину или продуктам из свинины.

Отсутствуют доступные данные, свидетельствующие о четкой связи применения далтепарина натрия с неблагоприятными исходами развития. Существуют риски для матери, связанные с нелеченным ВТЭ во время беременности, и возможность неблагоприятного воздействия на недоношенных детей при применении далтепарина натрия во время беременности.

В исследованиях репродукции животных не было доказательств эмбриофетальной токсичности или тератогенности при введении далтепарина натрия беременным крысам и кроликам во время органогенеза в дозах от 2 до 4 раз (крысы) и в 4 раза (кролики) дозы для человека 100 МЕ/кг в пересчете на площадь поверхности тела. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют прогнозировать реакцию человека, далтепарин натрия следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. В США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.

Опубликованные данные указывают на то, что женщины с предыдущей историей ВТЭ во время беременности имеют более высокий риск рецидива во время последующих беременностей по сравнению с женщинами без фактора риска ВТЭ (4,5 против 2,7% соответственно отношение рисков 1,7, 95% ДИ: 1–2,8).

Ограниченные опубликованные данные указывают на то, что далтепарин присутствует в грудном молоке в небольших количествах. О побочных эффектах у грудного ребенка не сообщалось. Нет данных о влиянии далтепарина натрия на выработку молока у женщин. Ожидается, что пероральная абсорбция далтепарина будет низкой, но клинические последствия, если таковые имеются, этой незначительной антикоагулянтной активности для младенца, находящегося на грудном вскармливании, неизвестны. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, клиническую потребность матери в далтепарине натрия и любые возможные побочные эффекты для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, а также основное состояние матери.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании, не может напрямую сравниваться с данными другого клинического исследования и может неточно отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Кровоизлияние

Наиболее частыми побочными реакциями являлись гематома в месте инъекции и геморрагические осложнения. Риск развития кровотечения зависит от показаний и может возрастать с увеличением дозы.

Нестабильная стенокардия и ИМ без зубца Q. В таблице 10 суммированы серьезные реакции кровотечения, возникшие при применении далтепарина натрия, гепарина и плацебо в клинических исследованиях у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q.

Таблица 10

Основные реакции кровотечения при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q

¹ Лечение продолжалось от 5 до 8 дней.

² В/в введение гепарина в течение не менее 48 ч, контроль удлинения АЧТВ в 1,5–2 раза, затем 12500 ЕД п/к каждые 12 ч в течение 5–8 дней.

³ С одновременным применением ацетилсалициловой кислоты (75–165 мг/сут) и бета-адреноблокаторов.

⁴ Кровотечение считалось серьезным, если оно сопровождались снижением уровня Hb на ≥2 г/дл в сочетании с клиническими симптомами, требовалось переливание крови, привело к прерыванию лечения или смерти или произошло внутричерепное кровоизлияние.

Операция по замене тазобедренного сустава. В таблице 11 суммированы все серьезные реакции кровотечения и другие кровотечения, вероятно или, возможно, связанные с применением далтепарина натрия (предоперационный режим дозирования), варфарина натрия или гепарина в двух клинических исследованиях с участием пациентов с операцией по замене тазобедренного сустава.

Таблица 11

Реакции кровотечения после операции по замене тазобедренного сустава

¹ Включая трех получивших лечение пациентов, которым не проводилось хирургическое вмешательство.

² Доза варфарина натрия была скорректирована для поддержания индекса ПВ от 1,4 до 1,5, что соответствует МНО примерно 2,5.

³ Включая двух получивших лечение пациентов, которым не проводилось хирургическое вмешательство.

⁴ Кровотечение рассматривалось как серьезное, если оно вызвало значимое клиническое событие, было связано со снижением уровня Hb на ≥2 г/дл или переливанием 2 или более доз крови, привело к повторной операции из-за кровотечения или произошло забрюшинное или внутричерепное кровоизлияние.

⁵ Частота встречаемости не менее 2% в группе, получавшей далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день.

У шести пациентов, получавших далтепарин натрия, отмечено семь серьезных кровотечений. В двух случаях реакцией была раневая гематома (один раз требовалась повторная операция), в трех — кровотечение из операционного поля, в одном — интраоперационное кровотечение из-за повреждения сосудов и в одном — желудочно-кишечное кровотечение.

В третьем клиническом исследовании с участием пациентов с заменой тазобедренного сустава частота развития серьезных кровотечений была одинаковой во всех трех группах лечения: 3,6% (18/496) у пациентов, которые начали получать далтепарин натрия до операции; 2,5% (12/487) у пациентов, которые начали получать далтепарин натрия после операции, и 3,1% (15/489) у пациентов, получавших варфарин натрия.

Абдоминальная хирургия. В таблице 12 суммированы реакции кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях с применением далтепарина натрия в дозе 2500 и 5000 МЕ, вводимого 1 раз в день пациентам отделения абдоминальной хирургии.

Таблица 12

Реакции кровотечения после абдоминальной операции

В исследовании, сравнивающем применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день с применением далтепарина натрия в дозе 2500 МЕ 1 раз в день у пациентов, перенесших операцию по поводу злокачественных новообразований, частота развития кровотечений составила 4,6 и 3,6% соответственно (незначительно). В исследовании, сравнивающем применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день с применением гепарина в дозе 5000 ЕД 2 раза в день в подгруппе пациентов со злокачественными новообразованиями, частота развития кровотечений составила 3,2 и 2,7% соответственно (незначительно).

Пациенты с сильно ограниченной подвижностью во время острых заболеваний. В таблице 13 суммированы реакции серьезного кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях с участием пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания.

Таблица 13

Кровотечения у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания

¹ Случай кровотечения рассматривался как серьезный, если кровотечение сопровождалось снижением уровня Hb на ≥2 г/дл в сочетании с клиническими симптомами, произошло внутриглазное, спинальное/эпидуральное, внутричерепное или забрюшинное кровотечение, требуется переливание ≥2 доз крови, потребовалось серьезное медицинское или хирургическое вмешательство или кровотечение привело к смертельному исходу.

Три серьезных кровотечения, которые произошли к 21-му дню, были фатальными, все они были желудочно-кишечными (два пациента в группе, получавшей далтепарин, и один в группе, получавшей плацебо).

Взрослые онкологические пациенты с острой симптоматической ВТЭ. В таблице 14 суммированы случаи с реакциями кровотечения, которые наблюдались в клиническом исследовании с участием взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями и острой симптоматической ВТЭ. Случай кровотечения считался серьезным, если кровотечение сопровождалось снижением уровня Hb на ≥2 г/дл в сочетании с клиническими симптомами, кровотечение произошло в критическом месте (внутриглазное, спинальное/эпидуральное, внутричерепное, забрюшинное или перикардиальное кровотечение), потребовалось переливание ≥2 доз крови или оно привело к смертельному исходу. Незначительное кровотечение классифицировалось как клинически явное, которое не соответствовало критериям серьезного кровотечения.

В конце шестимесячного исследования у 46 (13,6%) пациентов, получавших далтепарин натрия, и 62 (18,5%) пациентов, получавших далтепарин натрия + пероральный антикоагулянт, возникло кровотечение. Одно кровотечение (кровохарканье у пациента, получавшего далтепарин натрия, на 71-й день) было фатальным.

Таблица 14

Кровотечение (серьезное и другое) (в популяции, получавшей лечение)¹

¹ Пациенты с множественными эпизодами кровотечения в любом временном интервале учитывались только один раз в этом интервале. Однако пациенты с множественными эпизодами кровотечения, произошедшими в разные промежутки времени, подсчитывались один раз в каждом интервале, в котором произошло событие.

Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови

В клинических исследованиях далтепарина натрия по показаниям, не относящимся к раку, в которых измерялся уровень печеночных трансаминаз, у 4,7 и 4,2% пациентов соответственно наблюдалось бессимптомное повышение уровня АСТ и АЛТ более чем на 3×ВГН лабораторного референсного диапазона.

В клиническом исследовании с участием пациентов с онкологическими заболеваниями и острой симптоматической ВТЭ, получавших далтепарин натрия продолжительностью до 6 мес, у 8,9 и 9,5% пациентов соответственно было зарегистрировано бессимптомное повышение уровня AСT и AЛT более чем на 3×ВГН лабораторного референсного диапазона. Частота повышения уровня АСТ и АЛТ 3-й и 4-й степени по классификации Национального института рака (NCI-CTC) составляла 3 и 3,8% соответственно. В целом число случаев повышения 2, 3 и 4-й степени было зарегистрировано у 12 и 14% пациентов соответственно.

Другие побочные реакции

Аллергические реакции. Возникали аллергические реакции (например, кожный зуд, сыпь, лихорадка, реакция в месте инъекции, буллезная сыпь). Сообщалось о случаях анафилактоидных реакций.

Местные реакции. Боль в месте инъекции наблюдалась у 4,5% пациентов, получавших далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день, по сравнению с 11,8% пациентов, получавших гепарин в дозе 5000 ЕД 2 раза в день в исследованиях с участием пациентов с абдоминальными операциями. В исследованиях с участием пациентов с заменой тазобедренного сустава боль в месте инъекции наблюдалась у 12% пациентов, получавших далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день, по сравнению с 13% пациентов, получавших гепарин в дозе 5000 ЕД 3 раза в день.

Педиатрические пациенты с симптомами ВТЭ. Приведенные ниже данные получены на основе двух исследований с участием педиатрических пациентов, от новорожденных до 18 лет с онкологией или без нее и симптоматической ВТЭ (n=50). Пациенты начали получать далтепарин натрия с дозированием в зависимости от возраста и веса путем п/к инъекции 2 раза в день. Уровни анти-Ха-активности измеряли до 4-й дозы, а затем периодически, чтобы определить, требуется ли корректировка дозы с шагом 25 МЕ/кг для достижения целевого уровня анти-Ха-активности 0,5–1 МЕ/мл. Среднее время применения далтепарина натрия составило 86 дней (от 2 до 170 дней). У педиатрических пациентов с симптоматической ВТЭ наиболее частыми (более 10%) побочными реакциями были болезненность в месте инъекции (30%), кровоподтек (12%) и носовое кровотечение (10%). Серьезным кровотечением считалось любое фатальное кровотечение, клинически явное кровотечение со снижением уровня Hb на ≥2 г/дл за 24 ч, явное кровотечение, которое лечащий врач считает связанным с основным состоянием пациента и сопровождающееся введением препаратов крови, явное забрюшинное, внутричерепное, внутриспинальное, внутриглазное или внутрисуставное кровотечение или явное кровотечение, при котором лечащий врач посчитал необходимым отменить применение исследуемого ЛС. Серьезное кровотечение (гематома кишечника) произошло у одного пациента (2%). Приостановление программы лечения из-за побочных реакций произошло у 12% пациентов, чаще всего из-за развития тромбоцитопении (4%).

Пострегистрационный опыт

Следующие побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения далтепарина натрия. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

С момента первого выхода на рынок было зарегистрировано более 15 сообщений об образовании эпидуральной или спинномозговой гематомы при одновременном применении далтепарина натрия и спинальной/эпидуральной анестезии или проведении спинальной пункции. Большинство пациентов в послеоперационном периоде имели постоянные эпидуральные катетеры для обезболивания или им назначали дополнительные ЛС, влияющие на гемостаз. В некоторых случаях гематома приводила к долгосрочному или постоянному параличу (частичному или полному) (см. «Меры предлсторожности»).

Со стороны костно-мышечной система: остеопороз.

Со стороны кожи или подкожных тканей: некроз кожи, случаи алопеции, которая регрессировала после отмены ЛС.

Использование далтепарина натрия у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, антиагреганты и тромболитические средства, может увеличить риск развития кровотечения (см. «Меры предосторожности»).

Симптомы: завышенная дозировка далтепарина натрия может привести к развитию геморрагических осложнений.

Лечение: обычно развитие этих осложнений можно остановить медленной в/в инъекцией протамина сульфата (1% раствор) в дозе 1 мг протамина на каждые 100 МЕ анти-Xa-активности. Если АЧТВ, измеренное через 2–4 ч после первой инфузии, остается продолжительным, может быть назначена вторая инфузия 0,5 мг сульфата протамина на 100 МЕ анти-Ха-активности. Даже при этих дополнительных дозах протамина АЧТВ может оставаться более длительным, чем обычно бывает после введения нефракционированного гепарина. Во всех случаях анти-Ха-активность никогда полностью не нейтрализуется (максимум от 60 до 75%).

Следует соблюдать особую осторожность при введении протамина сульфата, чтобы избежать его передозировки. Применение протамина сульфата может вызвать тяжелые гипотензивные и анафилактоидные реакции. Поскольку при применении протамина сульфата сообщалось о фатальных реакциях, часто напоминающих анафилаксию, назначать протамина сульфат можно только тогда, когда доступны методы реанимации и лечения анафилактического шока.

П/к, нельзя применять в/м. Режим дозирования зависит от показания.

Риск развития кровотечения, включая образование спинальной/эпидуральной гематомы

Спинальное или эпидуральное кровоизлияние и последующее образование гематомы могут возникать при использовании низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов и нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или проведении спинальной пункции. Риск развития этих событий выше при использовании послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров с одновременным применением дополнительных ЛС, влияющих на гемостаз, таких как НПВС, при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции или у пациентов с хирургическим вмешательством на позвоночнике в анамнезе или деформацией позвоночника (см. «Побочные действия» и «Взаимодействие»).

Чтобы снизить потенциальный риск развития кровотечения, связанного с одновременным применением далтепарина натрия и эпидуральной или спинальной анестезии/обезболивания или спинномозговой пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль далтепарина натрия.

Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше всего выполнять при низком антикоагулянтном эффекте далтепарина натрия, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно. Не следует назначать дополнительные ЛС, влияющие на гемостаз, из-за аддитивных эффектов.

Можно предположить, что у пациентов, получавших предоперационную тромбопрофилактику с применением далтепарина натрия, была нарушена коагуляция. Первую послеоперационную профилактическую дозу далтепарина натрия (2500 МЕ) следует вводить через 6–8 ч после операции. Вторая послеоперационная доза (2500 или 5000 МЕ) должна быть введена не ранее чем через 24 ч после первой дозы. Установку или удаление катетера следует отложить как минимум на 12 ч после введения далтепарина натрия в дозе 2500 МЕ 1 раз в день, как минимум на 15 ч после введения его в дозе 5000 МЕ 1 раз в день и как минимум на 24 ч после введения более высоких доз (200 МЕ/кг 1 раз в день, 120 МЕ/кг 2 раза в день). Уровень анти-Ха-активности все еще можно определить в эти моменты времени, и эти задержки не являются гарантией того, что можно будет избежать появления нейроаксиальной гематомы.

Хотя конкретные рекомендации относительно времени введения следующей дозы далтепарина натрия после удаления катетера отсутствуют, следует отложить ее введение как минимум на 4 ч, основываясь на оценке соотношения польза-риск как для развития тромбоза, так и для развития кровотечения с учетом процедуры и факторов риска пациента. Для пациентов с Cl креатинина <30 мл/мин необходимо учитывать дополнительные факторы, поскольку выведение далтепарина натрия может быть более длительным, рассмотреть возможность увеличения в два раза времени до удаления катетера как минимум до 24 ч при более низкой предписанной дозе (2500 или 5000 МЕ 1 раз в день) и до 48 ч при более высокой дозе (200 МЕ/кг 1 раз в день или 120 МЕ/кг 2 раза в день).

Если принято решение назначить антикоагулянтную терапию в рамках эпидуральной или спинномозговой анестезии/анальгезии или проведения люмбальной пункции, необходимо проводить частый мониторинг для выявления любых признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в средней части спины, сенсорный и моторный дефицит (онемение или слабость в нижних конечностях), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. При подозрении на признаки или симптомы развития гематомы позвоночника необходимо срочно провести диагностику и лечение, включая проведение декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение не может предотвратить или устранить неврологические последствия.

Следует соблюдать особую осторожность при применении далтепарина натрия у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, таких как пациенты с тяжелой неконтролируемой гипертензией, бактериальным эндокардитом, врожденными или приобретенными нарушениями свертываемости крови, активными язвами и ангиодиспластическими заболеваниями ЖКТ, геморрагическим инсультом или вскоре после операции на головном мозге, позвоночнике или офтальмологической операции. Далтепарин натрия может повысить риск развития кровотечения у пациентов с тромбоцитопенией или нарушением функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, гипертонической или диабетической ретинопатиий и недавним желудочно-кишечным кровотечением. Во время терапии далтепарином натрия кровотечение может возникнуть в любом месте.

Тромбоцитопения

При применении далтепарина натрия может возникнуть гепарининдуцированная тромбоцитопения. Частота развития этого осложнения в настоящее время неизвестна. В клинической практике наблюдались случаи тромбоцитопении с тромбозом, ампутацией и смертельным исходом. Необходимо установить тщательное наблюдение за развитием тромбоцитопении любой степени.

В клинических исследованиях далтепарина натрия в подтверждение показаний, не связанных с раком, количество тромбоцитов <50000/мм³ наблюдалось у <1% пациентов.

В клиническом исследовании взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями и острой симптоматической ВТЭ, получавших далтепарин натрия продолжительностью до 6 мес, количество тромбоцитов <100000/мм³ отмечалось у 13,6% пациентов, в т.ч. у 6,5% — <50000/мм³. В том же клиническом исследовании тромбоцитопения была зарегистрирована как нежелательное явление у 10,9% пациентов в группе получавших далтепарин натрия, и у 8,1% пациентов в группе получавших пероральные антикоагулянты. Доза далтепарина натрия была уменьшена или его применение было приостановлено у пациентов, у которых количество тромбоцитов было <100000/мм³.

В клиническом исследовании с участием педиатрических пациентов с раком или без него с острой симптоматической ВТЭ, получавших далтепарин продолжительностью до 3 мес, количество тромбоцитов <100000/мм³ отмечалось у 37% пациентов, включая 21% с количеством тромбоцитов <50000/мм³. В том же клиническом исследовании тромбоцитопения была отмечена как побочная реакция у 21% пациентов. Применение далтепарина натрия было приостановлено у пациентов, у которых количество тромбоцитов было <50000/мм³.

Лабораторные тесты

Во время курса лечения далтепарином натрия рекомендуется периодически проводить рутинную гемоцитограмму, включая измерение количества тромбоцитов, биохимический анализ крови и анализы кала на скрытую кровь. При введении в рекомендуемых профилактических дозах обычные тесты коагуляции, такие как определение ПВ и АЧТВ, не являются чувствительными показателями активности далтепарина натрия, поэтому они не подходят для мониторинга антикоагулянтного эффекта. Необходимо периодически контролировать уровень анти-Ха у педиатрических пациентов. Определение уровня анти-Ха можно использовать для мониторинга антикоагулянтного эффекта далтепарина натрия, например у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или если во время терапии возникают аномальные параметры свертывания крови или кровотечение.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность далтепарина натрия для лечения симптоматической ВТЭ были установлены у педиатрических пациентов в возрасте от 1 мес и старше. Использование далтепарина натрия по этому показанию подтверждается результатами хорошо контролируемых исследований у взрослых и дополнительными данными по фармакокинетике, фармакодинамике, эффективности и безопасности, полученными в ходе двух отдельных исследований у педиатрических пациентов в возрасте 1 мес и старше с симптоматической ВТЭ. Частота, тип и тяжесть наблюдаемых побочных реакций в целом соответствовали таковым у взрослых.

Противопоказано наличие консервантов в лекарственных формах для новорожденных и младенцев. Серьезные побочные реакции, включая фатальные и синдром удушья, возникали у недоношенных новорожденных и младенцев с низкой массой тела при рождении в отделении интенсивной терапии новорожденных, которые получали ЛС с применением бензилового спирта в качестве консерванта. В этих случаях при дозировке бензилового спирта от 99 до 234 мг/кг/сут наблюдался высокий уровень бензилового спирта и его метаболитов в крови и моче (уровень бензилового спирта в крови составлял от 0,61 до 1,378 ммоль/л). Дополнительные побочные реакции включали постепенное неврологическое ухудшение, судороги, внутричерепное кровоизлияние, гематологические нарушения, разрушение кожи, печеночную и почечную недостаточность, гипотензию, брадикардию и сердечно-сосудистый коллапс. У недоношенных детей с низкой массой тела при рождении эти реакции могут развиваться с большей вероятностью, поскольку они менее способны метаболизировать бензиловый спирт.

Долгосрочные эффекты применения далтепарина натрия у педиатрических пациентов, включая влияние на рост и метаболизм костей, неизвестны.

Пожилой возраст. Из общего числа пациентов, участвовавших в клинических исследованиях с применением далтепарина натрия, 5516 пациентов были в возрасте 65 лет и старше и 2237 — в возрасте 75 лет и старше. Не наблюдалось значительных различий в эффективности у пожилых пациентов и пациентов более молодого возраста. Некоторые исследования свидетельствуют о возможности возрастания риска развития кровотечения с возрастом.

Пострегистрационное наблюдение и клинические исследования не выявили дополнительные различия в безопасности применения далтепарина натрия у пожилых и более молодых пациентов. Следует уделять особое внимание интервалам дозирования и применению сопутствующих ЛС (особенно антиагреганты) у пожилых пациентов, особенно у пациентов с низкой массой тела (<45 кг) и предрасположенных к снижению функции почек.

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.