Латанопрост (Latanoprostum) описание

Латанопрост — аналог ПГF_2α.

Бесцветное или слегка желтоватое масло. Легко растворимо в ацетонитриле, хорошо растворимо в ацетоне, этаноле, этилацетате, изопропаноле, метаноле и октаноле, практически нерастворимо в воде. Молекулярная масса 432,58.

Механизм действия

Латанопрост является селективным агонистом простаноидных FP-рецепторов, который, как полагают, снижает ВГД за счет увеличения оттока водянистой влаги. Исследования на животных и у человека показывают, что основным механизмом действия является усиление увеосклерального оттока. Повышенное ВГД представляет собой главный фактор риска  глаукоматозной потери поля зрения. Чем выше уровень ВГД, тем больше вероятность повреждения зрительного нерва и потери поля  зрения.

Фармакодинамика

Понижение ВГД у человека начинается примерно через 3–4 ч после инстилляции, а максимальный эффект достигается через 8–12 ч. Снижение ВГД сохраняется не менее 24 ч.

Фармакокинетика

Абсорбция. Латанопрост абсорбируется через роговицу, где изопропиловый эфир (пролекарство) гидролизуется до кислоты и становится биологически активным.

Распределение. V_d у человека составляет (0,16±0,02) л/кг. Кислота латанопроста определяется во внутриглазной жидкости в течение первых 4 ч, в плазме — только в течение первого часа после местной аппликации. Исследования у человека показывают, что C_max в водянистой влаге достигается примерно через 2 ч после местного применения.

Метаболизм. Изопропиловый эфир латанопроста (пролекарство) гидролизуется эстеразами в роговице до биологически активной кислоты. Активная кислота латанопроста, достигшая системного кровотока, в основном метаболизируется в печени до 1,2-динор- и 1,2,3,4-тетранор-метаболитов путем бета-окисления жирной кислоты.

Выведение. Выведение кислоты латанопроста из плазмы человека происходит быстро (T_1/2 — 17 мин) как после в/в введения, так и при местной инстилляции. Системный клиренс — около 7 мл/мин/кг. После бета-окисления в печени метаболиты в основном выводятся через почки. Приблизительно 88 и 98% полученной дозы обнаруживается в моче при местном и в/в применении соответственно.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Латанопрост не проявлял канцерогенности ни у мышей, ни у крыс при пероральном введении через желудочный зонд в дозах до 170 мкг/кг/сут (примерно в 2800 раз больше рекомендованной максимальной дозы для человека) в течение 20 и 24 мес соответственно.

В исследованиях на культурах бактерий, клетках лимфомы мышей и в микроядерном тесте у мышей мутагенных свойств не выявлено. Хромосомные аберрации отмечены в исследованиях in vitro на лимфоцитах человека. Дополнительные исследования внепланового синтеза ДНК у крыс in vitro и in vivo дали отрицательный результат.

Изучение влияния латанопроста на фертильность не выявило изменений у самок и самцов животных.

Клинические исследования

Повышенное исходное ВГД

По данным мультицентровых рандомизированных контролируемых испытаний у пациентов с исходным уровнем ВГД 24–25 мм рт. ст., которые лечились в течение 6 мес, было показано понижение ВГД на 6–8 мм рт.ст. Это понижение ВГД при инстилляции 0,005% офтальмогогического раствора латанопроста 1 раз в день было эквивалентно эффекту 0,5% тимолола, применяемого 2 раза в день.

Прогрессирование увеличения пигментации радужной оболочки глаза

3-летнее открытое проспективное исследование безопасности с 2-летней фазой дополнительного лечения было проведено для оценки прогрессирования увеличения пигментации радужной оболочки глаза при постоянном применении 0,005% офтальмологического раствора латанопроста 1 раз в день в качестве дополнительной терапии у 519 пациентов с открытоугольной глаукомой. Анализ основывался на наблюдаемых случаях в популяции 380 пациентов, которые продолжили фазу дополнительного лечения.

Результаты показали, что начало заметного увеличения пигментации радужки происходило в течение первого года лечения у большинства пациентов, у которых развилось заметное усиление пигментации радужки. У пациентов сохранялись признаки увеличения пигментации радужной оболочки на протяжении пяти лет исследования. Наблюдаемая повышенная пигментация радужной оболочки не влияла на частоту, вид или тяжесть нежелательных явлений (кроме увеличения пигментации радужной оболочки), зарегистрированных в исследовании. Понижение ВГД было сходным, независимо от увеличения пигментации радужной оболочки, во время исследования.

Латанопрост в виде офтальмологического раствора показан для лечения повышенного ВГД у пациентов с открытоугольной глаукомой или офтальмогипертензией.

Гиперчувствительность.

Беременность

Тератогенные эффекты

Категория действия на плод по FDA — C.

Исследования репродукции были проведены у крыс и кроликов. У кроликов 4 из 16 самок при дозе, которая примерно в 80 раз превышала МРДЧ, не имели жизнеспособных плодов, а самая высокая доза, не оказывавшая эмбриоцидного действия у кроликов, составила примерно 15 МРДЧ.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет. Офтальмологический раствор латанопроста следует применять во время беременности, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, экскретируется ли латанопрост или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком, следует с осторожностью применять офтальмологический раствор латанопроста у кормящих женщин.

Следующие побочные реакции были зарегистрированы в постмаркетинговый период и более подробно обсуждаются в другом разделе:

- изменение пигментации радужки (см. «Меры предосторожности»);

- потемнение кожи век (см. «Меры предосторожности»);

- изменение ресниц (увеличение длины, толщины, пигментации и количества ресниц) (см. «Меры предосторожности»);

- интраокулярное воспаление (ирит, увеит) (см. «Меры предосторожности»);

- макулярный отек, включая кистозный макулярный отек (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях, и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.

Латанопрост изучали в трех многоцентровых рандомизированных контролируемых клинических испытаниях. Пациенты применяли латанопрост в виде офтальмологического раствора 50 мкг/мл 1 раз в сутки или активный препарат сравнения (тимолол) 5 мг/мл 2 раза в сутки. Средний возраст пациентов в исследуемой популяции составлял (65±10) лет. Семь процентов пациентов выбыли из исследования до истечения 6-месячной конечной точки.

Таблица 1

Побочные реакции со стороны глаз и признаки/симптомы со стороны глаз, о которых сообщали 5–15% пациентов, применявших латанопрост

У менее 1% пациентов, применявших латанопрост в виде офтальмологического раствора, потребовалось прекращение терапии из-за непереносимости гиперемии конъюнктивы.

Таблица 2

Побочные реакции, которые наблюдались у 1–5% пациентов, применявших латанопрост

Следующие реакции были выявлены в постмаркетинговый период применения латанопроста в виде офтальмологического раствора в клинической практике. Случаи/признаки и симптомы со стороны глаз и симптомы блефарита были идентифицированы как «обычно наблюдается» на основе анализа данных клинических испытаний.

Постмаркетинговый опыт

Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.

Реакции, которые были выбраны для включения в связи с их серьезностью, частотой сообщений, возможной причинной связью с применением латанопроста в виде офтальмологического раствора или комбинации этих факторов, включают следующие.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: изменение ресниц и пушковых волос на веках (увеличение длины, толщины, пигментации и числа ресниц), кератит, отек и эрозии роговицы, интраокулярное воспаление (ирит/увеит), макулярный отек, включая кистозный макулярный отек, трихиаз, периорбитальные изменения и изменения века, приводящие к углублению борозды века, киста радужки, потемнение кожи век, локализованная кожная реакция на веках, конъюнктивит, псевдопемфигоид конъюнктивы глаза.

Со стороны респираторной системы,органов грудной клетки и средостения: астма и обострение астмы, одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, токсический эпидермальный некролиз. 

Инфекции и инвазии: герпетический кератит.

Со стороны сердца: стенокардия, пальпитация, нестабильная стенокардия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: боль в груди.

Исследования in vitro показали, что при смешивании глазных капель, содержащих тимеросал, с офтальмологическим раствором латанопроста  происходит преципитация. Если такие препараты используются, их следует применять с интервалом не менее 5 мин.

Комбинированное применение двух или более ПГ или аналогов ПГ, включая офтальмологический раствор латанопроста, не рекомендуется. Было показано, что применение этих препаратов ПГ более 1 раза в день может снизить эффект снижения ВГД или вызвать парадоксальное повышение ВГД.

Симптомы: в/в инфузия до 3 мкг/кг у здоровых добровольцев приводила к значениям концентраций в плазме в 200 раз выше, по сравнению с использованием лечебных доз, и каких-либо побочных реакций не наблюдалось. В/в дозы от 5,5 до 10 мкг/кг вызывали боль в животе, головокружение, усталость, приливы крови к лицу, тошноту и повышение потоотделения.

Лечение: при передозировке офтальмологического раствора латанопроста лечение должно быть симптоматическим.

Инстилляционно, по 1 капле в пораженный глаз, 1 раз в сутки вечером.

Офтальмологический раствор латанопроста может использоваться одновременно с другими офтальмологическими  ЛС для местного применения для снижения ВГД.  Если используется более одного местного офтальмологического ЛС, их следует применять с интервалом не менее 5 мин. 

Пигментация

Сообщалось, что офтальмологический раствор латанопроста вызывает изменения в пигментированных тканях. Наиболее часто эти изменения касались увеличения пигментации радужной оболочки глаза, периорбитальной ткани (веки) и ресниц. Вероятно пигментация усиливается до тех пор, пока применяется латанопрост.

Изменение пигментации связано с увеличением содержания меланина в меланоцитах, а не с увеличением количества меланоцитов. После прекращения применения латанопроста пигментация радужки, вероятно, будет постоянной, в то время как пигментация периорбитальной ткани и изменения ресниц, как сообщалось, у некоторых пациентов обратимы. Пациентов, получающих лечение, следует проинформировать о возможности усиления пигментации. По прошествии 5 лет эффекты увеличения пигментации неизвестны (см. Клинические исследования).

Изменение цвета радужной оболочки глаза может быть незаметным в течение нескольких месяцев или лет. Обычно коричневая пигментация, располагающаяся вокруг зрачка, распространяется концентрически по направлению к периферии радужной оболочки, и вся радужная оболочка или ее участки становятся более коричневатыми. Лечение не влияет ни на невусы, ни на веснушки на радужной оболочке. Хотя лечение латанопростом может быть продолжено у пациентов, у которых наблюдается заметное усиление пигментации радужной оболочки, этих пациентов следует регулярно обследовать.

Изменение ресниц

Офтальмологический раствор латанопроста может постепенно изменять ресницы и пушковые волосы при лечении глаза; эти изменения включают увеличение длины, толщины, пигментации, числа ресниц или волосков и изменение направления роста ресниц. Изменения ресниц обычно обратимы после прекращения лечения.

Интраокулярное воспаление

Офтальмологический раствор латанопроста следует применять с осторожностью у пациентов с интраокулярным воспалением в анамнезе (ирит/увеит) и, как правило, не следует применять у пациентов с активным интраокулярным воспалением, поскольку возможно обострение воспаления.

Макулярный отек

Во время лечения офтальмологическим раствором латанопроста сообщалось о макулярном отеке, включая кистозный макулярный отек. Следует с осторожностью применять латанопрост пациентам с афакией, пациентам с псевдофакией с разрывом задней капсулы хрусталика или пациентам с известными факторами риска развития макулярного отека.

Герпетический кератит

Сообщалось о реактивации кератита, вызванного Herpes Simplex, во время лечения офтальмологическим раствором латанопроста. Его следует применять с осторожностью пациентам с герпетическим кератитом в анамнезе. Следует избегать применения в случаях активного кератита, вызванного Herpes Simplex, т.к. возможно обострение воспаления.

Бактериальный кератит

Имеются сообщения о развитии бактериального кератита, связанного с применением мультидозных флаконов офтальмологических средств. Возможна случайная контаминация содержимого флакона патогенной флорой, т. к. в большинстве случаев у пациентов имеется сопутствующее заболевание роговицы или повреждение эпителия  глазного яблока.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не установлены.

Применение в гериатрии

Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности у пожилых и более молодых пациентов не наблюдалось.

Применение с контактными линзами

Контактные линзы следует снимать перед применением офтальмологического раствора латанопроста, и их можно снова надеть через 15 мин после инстилляции.

rxlist.com, 2021.