Эфавиренз (Efavirenzum) описание

Кристаллический порошок от белого до слегка розового цвета, практически нерастворим в воде (< 10 мкг/мл). Молекулярная масса 315,68.

Является селективным ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ−1. Противовирусная активность опосредована преимущественно неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ−1. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ−2 и клеточные ДНК-полимеразы человека (альфа, бета, гамма и дельта).

Клиническое значение данных о чувствительности ВИЧ−1 к эфавирензу, полученных in vitro, не установлено. Антивирусная активность эфавиренза in vitro оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая на 90–95% концентрация (IC_90–95) эфавиренза для лабораторно-адаптированных диких штаммов и клинических изолятов вируса варьировала от 1,7 до ≤25 нМ. Активность эфавиренза против вариантов с мутациями S48T, V108I, V179D, Y181C, P236L и вариантов с замещениями аминокислот в гене протеазы была такой же, как против дикого типа. Наблюдалась умеренная устойчивость (менее чем 9-кратная) против вариантов, содержащих мутации A98G, K101E, V106A, Y188C и G190A. Точковыми мутациями, которые приводили к наиболее высокой кажущейся устойчивости к ингибированию эфавирензом in vitro, были L101I (17–22-кратная устойчивость) и K103N (18–33-кратная устойчивость). Следующие варианты, мутировавшие по нескольким парам оснований, кодирующие обратную транскриптазу с замещением одной или более аминокислот, проявляли повышенную устойчивость к эфавирензу in vitro по сравнению с диким типом: S48T + G190S (97-кратная), Y181C + K103N (133-кратная), G190A + K103N (130-кратная), Y188L (140–150-кратная), K101E + K103N (500-кратная) и L101I + K103N (более чем 1000-кратная).

В культуре клеток эфавиренз проявлял синергизм с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы зидовудином и диданозином и ингибитором протеаз индинавиром в отношении ВИЧ−1.

Активность эфавиренза в культуре клеток против вариантов вируса с замещениями аминокислот в положениях 48, 108, 179, 181 или 236 в обратной транскриптазе или вариантов с замещениями аминокислот в протеазе была такой же, как против штаммов вируса дикого типа. Одиночные замещения, которые приводили к наиболее высокой устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, соответствовали замене лейцина на изолейцин в положении 100 (L101I, 17–22-кратная устойчивость) и лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, 18–33-кратная устойчивость). Наблюдалась более чем 100-кратная потеря чувствительности у вариантов ВИЧ, которые помимо других замен аминокислот в обратной транскриптазе экспрессировали K103N.

K103N была наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе в изолятах вируса от больных, у которых наблюдался выраженный эффект «отдачи» вирусной нагрузки в ходе клинических испытаний эфавиренза в комбинации с индинавиром или зидовудином+ламивудин. Наблюдались также замены в обратной транскриптазе в положениях 100, 101, 108, 138, 188 и 190, хотя и с более низкой частотой и часто только в сочетании с K103N. В образцах от больных, взятых до лечения эфавирензом, замещения K103N не наблюдалось. Тип замен аминокислот в обратной транскриптазе, сопровождающихся устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других антивирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.

В экспериментах in vitro выявлены изоляты ВИЧ−1 с пониженной чувствительностью к эфавирензу (более чем 380-кратное увеличение IC₉₀). У отобранных пациентов, леченных эфавирензом в комбинации с индинавиром или с зидовудином в сочетании с ламивудином, контролировали изменения фенотипа (N = 26) в оцениваемых изолятах ВИЧ−1 и изменения генотипа (N = 104) в вирусах из плазмы. У 102 из 104 пациентов наблюдалась одна или более мутаций обратной транскриптазы в положениях аминокислот 98, 100, 101, 103, 106, 108, 188, 190 и 225 с частотой, по крайней мере, 9% по сравнению с исходной линией. Наиболее часто (≥90%) отмечалась мутация в положении 103 (лизин на аспарагин). В 26 клинических изолятах наблюдалась 47-кратная потеря чувствительности (IC₉₀) к эфавирензу. Пять клинических изолятов оценивали на изменения и в генотипе, и в фенотипе по сравнению с исходной линией. В экспериментах in vitro для этих изолятов наблюдалось снижение чувствительности к эфавирензу (в пределах от 9-ти до более чем 312-кратного увеличения IC₉₀). Все 5 изолятов имели, по крайней мере, одну мутацию обратной транскриптазы, связанную с эфавирензом. Клиническое значение фенотипических и генотипических изменений, связанных с терапией эфавирензом, не определено.

Профили перекрестной устойчивости для эфавиренза, невирапина и делавирдина в культуре клеток показывают, что замещение K103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех изученных клинических изолятов, устойчивых к делавирдину, были перекрестно-устойчивыми к эфавирензу и содержали замещение K103N. Третий изолят, имевший замену в положении 236 обратной транскриптазы, не был перекрестно-устойчивым к эфавирензу.

На чувствительность к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы оценивали вирусные изоляты из МКПК больных, участвовавших в клинических испытаниях по эфавирензу и имевших признаки неудачного лечения («отдача» вирусной нагрузки). Тринадцать изолятов, предварительно охарактеризованных как устойчивые к эфавирензу, были также резистентны к невирапину и делавирдину in vitro. Было обнаружено, что пять из этих устойчивых к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы изолятов имели K103N или замену валина на изолейцин в обратной транскриптазе в положении 108 (V108I). Три из проверенных изолятов от больных, которым не помогло лечение эфавирензом, оставались чувствительными к эфавирензу в культуре и были также чувствительны к невирапину и делавирдину.

Возможность перекрестной устойчивости между эфавирензом и ингибиторами протеаз низка в связи с участием разных ферментов-мишеней, а между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы — в связи с различием участков связывания на мишени и механизмов действия.

Эфавиренз не проявлял мутагенных свойств и генотоксичности in vitro и генотоксичности in vivo (в мутационных тестах на бактериях S. typhimuricum и E. coli и клетках яичников китайских хомячков, в тестах на хромосомную аберрацию в лимфоцитах периферической крови человека или клетках яичников китайских хомячков и на микронуклеарных клетках костного мозга мышей).

Эфавиренз не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс и сперму самцов крыс. Влияния на репродуктивную функцию самок крыс, получавших эфавиренз, не установлено.

В исследованиях на токсичность на обезьянах выявлены пороки развития плода/новорожденного (в 3 случаях из 20 исследовавшихся) по сравнению с контрольной группой (0 из 20). Во время беременности обезьяны получали эфавиренз в дозе 60 мг/кг/сут, при которой плазменная концентрация препарата была такой же, как у человека при приеме эфавиренза в дозе 600 мг/сут.

Показано, что эфавиренз проходит через плаценту у крыс и кроликов и концентрация его в крови плода такая же, как и в крови самки. Увеличение абсорбции эфавиренза тканями плода наблюдалось у самок крыс, получавших его в дозах, приводящих к таким значениям C_max и AUC, которые достигались у человека при приеме препарата в дозе 600 мг/сут. Эфавиренз не оказывал токсического действия на репродуктивную функцию у беременных кроликов, получавших его в дозах, при которых C_max и AUC составляли приблизительно 1/2 значений этих параметров у человека при приеме препарата в дозе 600 мг/сут.

После перорального приема эфавиренза неинфицированными добровольцами в разовой дозе от 100 до 1600 мг C_max достигалась через 5 ч и составляла 1,6–9,1 мкМ. При дозах до 1600 мг наблюдалось дозозависимое увеличение C_max и AUC; это увеличение было меньше пропорционального, вследствие уменьшения абсорбции при высоких дозах. У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесного состояния значения С_max, C_min и AUC были пропорциональны дозам 200, 400 и 600 мг/сут. Время до достижения пика плазменной концентрации приблизительно составляло 3–5 ч, а равновесная концентрация достигалась через 6–10 дней.

У 35 больных, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, равновесные значения C_max, C_min и AUC составили 12,9±3,7 мкМ, 5,6±3,2 мкМ и 184±73 мкМ/ч соответственно.

При приеме эфавиренза в разовой дозе 600 мг одновременно с пищей с высоким содержанием жиров (894 ккал, 54 г жира, 54% калорийности за счет жиров) или с пониженным/нормальным содержанием жиров (440 ккал, 2 г жира, 4% калорийности за счет жиров) наблюдалось увеличение AUC на 22 и 17% и C_max на 39 и 51% соответственно.

Степень связывания с белками плазмы, преимущественно с альбумином, высокая (приблизительно 99,5–99,75%). У ВИЧ−1-инфицированных больных (N = 9), получавших эфавиренз в дозе 200–600 мг 1 раз в сутки в течение, по крайней мере, 1 мес, концентрация его в спинно-мозговой жидкости варьировала в пределах от 0,26 до 1,19% (среднее значение 0,69%) соответствующей плазменной концентрации.

Исследования на людях и эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что эфавиренз метаболизируется преимущественно системой цитохрома Р450 с образованием гидроксилированных метаболитов и последующим конъюгированием их с глюкуроновой кислотой. Эти метаболиты практически неэффективны против ВИЧ−1. Исследования in vitro позволяют предположить, что главными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза, являются CYP3A4 и CYP2B6. Эти исследования показывают также, что эфавиренз ингибирует изоферменты P450 2C9, 2C19 и 3A4 с константой ингибирования (K_i) 8,5–17 мкМ в диапазоне наблюдавшихся в плазме концентраций эфавиренза. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1, но ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 (K_i 82–160 мкМ) только в концентрациях, значительно превышающих достижимые в клинике.

Показано, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, что приводит к стимулированию его собственного метаболизма. Многократный прием доз 200–400 мг/сут в течение 10 дней приводил к более низкой, чем ожидалось, степени кумуляции (на 22–42% ниже) и к укорачиванию терминального T_1/2 до 40–55 ч (T_1/2 после приема разовой дозы — 52–76 ч). Исходя из результатов изучения фармакокинетических взаимодействий, согласно которым суточные дозы эфавиренза 400 и 600 мг в сочетании с индинавиром, по-видимому, не вызывают дальнейшего уменьшения AUC для индинавира по сравнению с дозой эфавиренза 200 мг, ожидаемая степень индукции CYP3A4 для доз эфавиренза 400 и 600 мг должна быть одинаковой.

Приблизительно 14–34% радиомеченной дозы эфавиренза обнаруживается в моче и 16–61% в фекалиях. Обнаруживаемый в моче эфавиренз присутствовал главным образом в виде метаболитов, менее 1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Не проводилось адекватных исследований фармакокинетики эфавиренза у пациентов с печеночной недостаточностью (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась (учитывая, что менее 1% эфавиренза экскретируется с мочой в неизмененном виде, влияние почечной недостаточности на его выведение должно быть минимальным).

Не обнаружено существенных различий в фармакокинетике эфавиренза у мужчин и женщин и среди изученных расовых групп.

Число испытуемых старше 65 лет, изучавшихся в ходе клинических исследований недостаточно, чтобы установить отличается ли реакция пожилых людей от реакции более молодых людей.

У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг действие эфавиренза не изучалось. В клиническом испытании, проведенном на 57 больных детях, тип и частота побочных реакций были в целом аналогичными таковым у взрослых больных, за исключением того, что у детей чаще наблюдалось появление новой сыпи. Фармакокинетика эфавиренза у детей и взрослых не отличалась. У 48 больных детей, получавших дозу эквивалентную дозе 600 мг (доза скорректирована с учетом массы тела), равновесные значения C_max, C_min и AUC составляли 14,2±5,8 мкМ, 5,6±4,1 мкМ и 218±104 мкМ/ч соответственно.

ВИЧ−1 инфекция (комбинированная терапия).

Гиперчувствительность.

Нельзя назначать одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом или триазоламом и алкалоидами спорыньи (конкуренция эфавиренза за CYP3A4 может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность проявления серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений в т.ч. сердечных аритмий, пролонгирования седативного эффекта или угнетения дыхания).

Беременность должна быть исключена у женщин, получающих эфавиренз (в экспериментах на приматах эфавиренз проходил через плаценту и оказывал тератогенное действие). Перед началом лечения женщины детородного возраста должны пройти тестирование на беременность и во время лечения всегда использовать методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (например пероральные или другие гормональные контрацептивы).

В случае беременности применение эфавиренза допустимо только в тех случаях, когда его возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось).

Категория действия на плод по FDA — D.

Грудное вскармливание не рекомендуется из-за потенциального риска передачи вируса и, хотя не известно, выделяется ли эфавиренз с молоком у человека, возможных тяжелых побочных эффектов эфавиренза у младенцев. Исследования на крысах показали, что эфавиренз экскретируется с молоком.

Эфавиренц изучался более чем на 2000 больных и обычно в ходе клинических испытаний хорошо переносился. В контролируемых клинических испытаниях в подгруппе из 413 больных, получавших 600 мг/сут эфавиренза в комбинации с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями, по меньшей мере, средней тяжести, связанными с лечением, были:

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение (9,2%), головная боль (6,3%), бессонница (6,1%), утомляемость (5,6%), снижение концентрации внимания (5,3%).

В контролируемых клинических испытаниях, в которых эфавиренз (600 мг) назначался совместно с другими антиретровирусными препаратами, неврологические симптомы средней и сильной степени интенсивности отмечались у 22,8% больных по сравнению с 10,1% в контрольной группе. Тяжелые неврологические симптомы отмечались у 2,9% больных, получавших эфавиренз (600 мг/сут), и 1,3% больных в контрольной группе, у 2,7% больных в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы обычно возникали в течение первых 1–2 дней лечения и, как правило, проходили через 2–4 нед.

Сообщается о серьезных психиатрических побочных действиях у пациентов, принимавших эфавиренз. В контролируемых испытаниях частота серьезных психиатрических симптомов у пациентов, получавших эфавиренз, и в контрольной группе составила соответственно: тяжелая депрессия — 1,6 и 0,6%, суицидальные мысли — 0,6 и 0,3%, нефатальные попытки суицида — 0,4 и 0%, агрессивное поведение — 0,4 и 0,3%, параноидные реакции — 0,4 и 0,3%, маниакальные реакции — 0,1 и 0%. Кроме этого, с частотой более 2% у пациентов, леченных эфавирензом, и в контрольной группе встречались: депрессия — 15,8 и 13,1%, тревога — 11,1 и 7,6%, нервозность — 6,3 и 2%.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота (10,4%), диарея (6,8%), редко — диспепсия, абдоминальная боль.

Со стороны кожных покровов: сыпь (в виде легких или умеренных макулопапулезных кожных высыпаний, которые появлялись в течение первых 2 нед после начала лечения; у большинства больных сыпь проходила при продолжении лечения в течение 1 мес, в клинических испытаниях на больных, получавших по 600 мг эфавиренза, тяжелая сыпь развилась у 0,7% больных, у 1,7% в связи с сыпью лечение было отменено); многоформная эритема или синдром Стивенса — Джонсона (0,14% среди более чем 2000 больных).

При одновременном применении эфавиренза, являющегося индуктором CYP3A4 in vivo, может снижаться концентрация в плазме других соединений, являющихся субстратами CYP3A4.

Уменьшается AUC и С_max индинавира (доза индинавира составляла 800 мг каждые 8 ч) примерно на 31 и 16% соответственно (в связи с этим дозу индинавира повышают с 800 до 1000 мг каждые 8 ч, при этом коррекция дозы эфавиренза не требуется; индинавир в дозе 1200 мг каждые 12 ч назначался лишь ограниченному числу больных).

Комбинированное применение с ритонавиром (ритонавир — 500 мг каждые 12 ч, эфавиренз — 600 мг 1 раз в сутки перед сном) у неинфицированных добровольцев плохо переносилось и приводило к увеличению частоты нежелательных клинических явлений (например головокружение, тошнота, парестезия) и отклонений лабораторных показателей (повышение активности печеночных ферментов).

Уменьшается C_max и AUC саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки в виде мягкого желе) на 45–50 и 62% соответственно.

Одновременный прием эфавиренза (400 мг 1 раз в сутки) и кларитромицина (500 мг каждые 12 ч) в течение 7 дней приводило к значительному изменению фармакокинетики кларитромицина: C_max и AUC кларитромицина уменьшались на 26 и 39% соответственно, а C_max и AUC гидроксиметаболита кларитромицина увеличивались на 49 и 34% соответственно. Клиническая значимость этих изменений не установлена. Среди неинфицированных добровольцев у 46% при приеме эфавиренза и кларитромицина появилась сыпь. При назначении эфавиренза вместе с кларитромицином коррекции дозы эфавиренза не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина.

Эфавиренз увеличивает AUC этинилэстрадиола на 37% (изучался только этинилэстрадиоловый компонент пероральных контрацептивов), достоверных изменений С_max этинилэстрадиола не отмечено. Клиническое значение этих эффектов не известно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на С_max или AUC эфавиренза не наблюдалось.

Не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных больных, получавших эфавиренз, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды (только при использовании теста CEDIA DAU Multi-Level THC, который применяется для скрининга, но не тестов, которые применяются для подтверждения положительных результатов).

Одновременное применение с препаратами, метаболизирующимися в основном изоферментами 2С9, 2С19 и 3А4, может привести к изменению плазменных концентраций совместно применяемых лекарств. В связи с этим может потребоваться соответствующая корректировка дозы этих лекарственных средств.

Препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (например фенобарбитал, рифамицин, рифабутин и др.), могут увеличивать клиренс эфавиренза, что приводит к понижению плазменной концентрации.

Уменьшается C_max и AUC рифабутина (300 мг, эфавиренз — 600 мг/сут, в течение 14 дней) на 32 и 38%, соответственно.

Повышается C_max и AUC нелфинавира (нелфинавир — 750 мг каждые 8 ч, эфавиренз — 600 мг, в течение 7 дней) примерно на 21 и 20%.

Рифамицин (600 мг/сут в течение 7 дней) уменьшает С_max и AUC эфавиренза (600 мг/сут) на 20 и 26% соответственно.

Может увеличивать, или снижать плазменную концентрацию и эффект варфарина.

При совместном применение с итраконазолом и кетоконазолом может снижать их плазменную концентрацию.

Hypericum perforatum (зверобой продырявленный) или препараты его содержащие могут значительно снизить плазменный уровень эфавиренза (совместное применение не рекомендуется).

Сообщалось об усилении неврологических симптомов у больных при случайном приеме дозы 600 мг 2 раза в сутки. У одного больного отмечались непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение: общие поддерживающие меры, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием больного. Для ускорения удаления не абсорбировавшегося препарата можно применить активированный уголь. Специфический антидот не известен. Эффективность диализа маловероятна (эфавиренз активно связывается с белками).

Внутрь, независимо от приема пищи, в сочетании с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Взрослым — 600 мг 1 раз в сутки. Подросткам (в возрасте до 17 лет) и детям (старше 3 лет или массой тела ≥ 13 кг) дозу назначают в зависимости от массы тела: 13–15 кг — 200 мг; 15–20 кг — 250 мг, 20–25 кг — 300 мг, 25–32,5 кг — 350 мг, 32,5–40 кг — 400 мг 1 раз в сутки. Детям массой тела более 40 кг — 600 мг 1 раз в сутки. Эфавиренз в капсулах назначают только детям, которые способны легко глотать капсулы.

У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, эфавиренз нужно отменять. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется применение соответствующих антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов. При отмене лечения эфавирензом следует также рассмотреть возможность отмены всех других антиретровирусных препаратов, чтобы избежать появления резистентных вирусов. После исчезновения симптомов непереносимости прием этих антиретровирусных препаратов следует начинать одновременно. Периодическая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендуются в связи с увеличением вероятности появления мутантных вирусов, устойчивых к этим препаратам.

Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы в течение первых 2–4 нед лечения, а также больным, продолжающим в дальнейшем испытывать эти симптомы, рекомендуется принимать препарат перед сном.

У детей перед началом лечения следует рассмотреть возможность профилактики сыпи соответствующими антигистаминными препаратами.

С осторожностью назначают больным с печеночной недостаточностью (в связи с интенсивным метаболизмом эфавиренза, опосредованным цитохромом P450, и ограниченным опытом его применения у больных с хроническими заболеваниями печени).

Рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью печеночных ферментов у больных с известной или подозреваемой инфекцией гепатитом В или С в анамнезе и у больных, получающих другие лекарства, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. При назначении эфавиренза вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.

В случае стойкого повышения сывороточных трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с неизвестным риском значительного гепатотоксического действия.

Во время лечения рекомендуется постоянный контроль за уровнем холестерина.

Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежный метод барьерной контрацепции.

Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.

Пациенты, имевшие психические нарушения в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных эффектов, таких как маниакальные реакции, тяжелая депрессия и суицидальные мысли. При возникновении серьезных психиатрических побочных эффектов пациента необходимо обследовать на наличие связи этих эффектов с применением эфавиренза и, если эта связь установлена, то оценить соотношение пользы и риска дальнейшей терапии.

Нельзя применять в качестве единственного средства для лечения ВИЧ или добавлять в качестве единственного средства при неэффективности других средств. При монотерапии эфавирензом быстро развивается устойчивость вируса. Лечение эфавирензом всегда следует начинать в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными препаратами, которых больной ранее не получал. При подборе новых антиретровирусных препаратов для применения их в сочетании с эфавирензом следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.

Не доказано, что снижение или дробление суточной дозы оказывает благоприятное действие, поэтому не рекомендуется.

Пациентов необходимо информировать о возможных неврологических и психиатрических реакциях, а также о потенциальном аддитивном эффекте на ЦНС при одновременном приеме с алкоголем или психотропными препаратами.

1. Physicians Desk Reference.- 57-th ed.- Thomson PDR.- 2003.- P. 1129–1136.

2. Инструкция (информация для специалистов) по применению препарата Стокрин. Одобрено Фармакологическим государственным комитетом Минздрава России 25 марта 1999 г., пр. N 2).