Алемтузумаб (Alemtuzumabum) описание

Алемтузумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное IgG_1 kappa (IgG_1κ) моноклональное антитело по отношению к поверхностному клеточному гликопротеину CD52.

Алемтузумаб получают в суспензионной культуре клеток млекопитающих (клетки яичника китайского хомячка) в питательной среде, содержащей неомицин. Неомицин не обнаруживается в конечном продукте.

Молекулярная масса: ≈150 кДа.

Механизм действия

Точный механизм, посредством которого алемтузумаб оказывает терапевтическое действие при рассеянном склерозе, не до конца изучен, предположительно он может быть обусловлен связыванием с гликопротеинами CD52 — антигенами клеточной поверхности, присутствующими на Т- и В-лимфоцитах, а также на естественных клетках-киллерах, моноцитах и макрофагах. После связывания с клеточной поверхностью Т- и В-лимфоцитов алемтузумаб приводит к антителозависимому клеточному цитолизу и комплементопосредованному лизису.

Фармакодинамика

Влияние алемтузумаба на популяцию лимфоцитов. Применение алемтузумаба снижает количество  циркулирующих Т- и В-лимфоцитов после каждого цикла терапии. В клинических исследованиях самое низкое количество клеток наблюдалось через 1 мес после цикла терапии, по результатам первого анализа крови после проведенного цикла терапии. Со временем количество лимфоцитов восстанавливалось: количество В-клеток обычно восстанавливалось в течение 6 мес; количество Т-клеток увеличивалось гораздо медленнее и обычно не восстанавливалось до исходных значений к 12-му мес после лечения. Приблизительно у 60% пациентов общее количество лимфоцитов было ниже НГН через 6 мес после каждого цикла терапии, а у 20% — ниже НГН через 12 мес.

Восстановление популяции лимфоцитов различно для лимфоцитов разных подтипов. В клинических исследованиях через 1 мес среднее количество CD4+ лимфоцитов составляло 40 клеток/мкл (мм³), а через 12 мес — 270 клеток/мкл (мм³). Через 30 мес приблизительно у половины пациентов количество CD4+ лимфоцитов оставалось ниже НГН.

Кардиоэлектрофизиология. В исследовании с участием 53 пациентов с рассеянным склерозом применение алемтузумаба в дозе 12 мг/сут в течение 5 дней не вызывало изменений интервала QTc более чем на 20 мс. Увеличение ЧСС в среднем на 22–26 уд./мин наблюдалось в течение по крайней мере 2 ч после первой, но не последующих инфузий.

Фармакокинетика

Фармакокинетику алемтузумаба оценивали у 148 пациентов с рецидивирующей формой рассеянного склероза, которые получали алемтузумаб в дозах 12 мг/сут в течение 5 последующих дней, а затем в дозе 12 мг/сут в течение 3 последующих дней через 12 мес после 1-го цикла терапии.

Всасывание. Концентрация алемтузумаба в сыворотке крови возрастала с введением каждой последующей дозы в течение цикла терапии, при этом C_max наблюдалась после последней инфузии цикла терапии. Величина C_max составляла 3014 нг/мл на 5-й день 1-го цикла терапии и 2276 нг/мл на 3-й день 2-го цикла терапии.

Распределение. Алемтузумаб в основном содержится в крови и интерстициальном пространстве с центральным V_d 14,1 л.

Выведение. T_1/2 составлял приблизительно 2 нед, и его значения существенно не различались между первым и последующими циклами терапии. Концентрации в сыворотке крови в течение приблизительно 30 дней после каждого цикла терапии обычно были неопределяемыми (<60 нг/мл).

Особые группы пациентов

Возраст, расовая принадлежность или пол пациентов не оказывали влияния на фармакокинетику алемтузумаба.

Неклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности. Исследования по оценке канцерогенного или генотоксического потенциала алемтузумаба не проводились.

Алемтузумаб не оказывал влияния на фертильность или репродуктивную функцию при в/в введении в дозах 3 или 10 мг/кг huCD52-трансгенным самцам мышей в течение 5 последовательных дней до спаривания с нелечеными самками дикого типа. Однако неблагоприятное воздействие на параметры семенной жидкости  (включая аномальную морфологию (отсоединение/отсутствие головки) и снижение общего количества и подвижности) наблюдалось при введении обеих исследуемых доз.

При в/в введении алемтузумаба в дозах 3 или 10 мг/кг huCD52-трансгенным самкам мышей в течение 5 последовательных дней до спаривания с нелечеными самцами дикого типа наблюдалось снижение среднего числа желтых тел и мест имплантации и увеличение постимплантационных потерь, приводящих к уменьшению количества жизнеспособных эмбрионов при применении более высокой исследуемой дозы.

Клинические исследования

Эффективность алемтузумаба (в дозе 12 мг) оценивалась в двух исследованиях (исследование 1 и 2), у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС/RRMS). Алемтузумаб вводили путем в/в инфузии 1 раз в день в течение 5-дневного курса, а через 1 год — путем в/в инфузии 1 раз в день в течение 3-дневного курса. В оба исследования были включены пациенты, у которых было не менее 2 рецидивов в течение 2 лет до включения в исследования и не менее 1 рецидива в течение 1 года до включения в исследования. Неврологические осмотры проводились каждые 12 нед и при подозрении на рецидив. МРТ проводилась ежегодно.

Исследование 1. Исследование 1 представляло собой рандомизированное открытое слепое контролируемое сравнительное исследование (препарат сравнения — интерферон бета-1a в дозе 44 мкг, вводимый п/к 3 раза в неделю)  продолжительностью 2 года у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. Пациенты, принимавшие участие в исследовании 1, имели балл 5 или менее по расширенной шкале оценки состояния инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — ЕDSS) и должны были испытать по крайней мере 1 рецидив во время терапии интерфероном бета или глатирамера ацетатом.

Пациенты были рандомизированы для получения алемтузумаба (n=426) или интерферона бета-1a (n=202). На момент начала исследования  средний возраст пациентов составлял 35 лет, средняя продолжительность заболевания — 4,5 года, средний балл по EDSS — 2,7.

Критериями  клинических исходов были годовая частота рецидивов (ARR — annualized relapse rate) в течение 2 лет и время до подтвержденного прогрессирования инвалидизации. Подтвержденное прогрессирование инвалидизации определялось как увеличение по крайней мере на 1 балл по сравнению с баллом на исходном уровне по EDSS (увеличение на 1,5 балла для пациентов с баллом 0 по EDSS на исходном уровне), сохраняющееся в течение 6 мес. Показателем результата МРТ было изменение объема поражения при  Т2-взвешенной визуализации.

Годовая частота рецидивов была значительно ниже у пациентов, получавших алемтузумаб, по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1a. Время до наступления 6-месячного подтвержденного прогрессирования инвалидизации было значительно отсрочено при лечении алемтузумабом по сравнению с интерфероном бета-1a. По изменению объема поражения Т2 существенной разницы между группами лечения не наблюдалось. Результаты исследования 1 представлены в таблице 1.

Таблица 1

Клинические исходы (показатели) и результаты МРТ в исследовании 1

Исследование 2. Исследование 2 представляло собой рандомизированное открытое слепое контролируемое сравнительное исследование (препарат сравнения интерферон бета-1a в дозе 44 мкг, вводимый п/к 3 раза в неделю) продолжительностью 2 года у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. Пациенты, принимавшие участие в исследовании 2, имели балл 3 или менее по EDSS и ранее не получали лечения рассеянного склероза.

Пациенты были рандомизированы для получения алемтузумаба (n=376) или интерферона бета-1a (n=187). На момент начала исследования (исходном уровне) средний возраст пациентов составлял 33 года, средняя продолжительность заболевания — 2 года, средний балл по EDSS — 2.

Критериями (показателями) клинических исходов были годовая частота рецидивов (ARR) в течение 2 лет и время до подтвержденного прогрессирования инвалидизации, как определено в исследовании 1. Показателем результата МРТ было изменение объема поражения Т2.

Годовая частота рецидивов была значительно ниже у пациентов, получавших алемтузумаб, по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1a. Значимых различий между группами лечения по времени до подтверждения прогрессирования инвалидизации и по первичной конечной точке МРТ (изменение объема поражения Т2) не наблюдалось. Результаты исследования 2 представлены в таблице 2.

Таблица 2

Клинические показатели и результаты МРТ в исследовании 2

Алемтузумаб показан для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза, включая рецидивирующе-ремиттирующую и активную вторично-прогрессирующую форму течения заболевания у взрослых.

Учитывая профиль безопасности, алемтузумаб следует применять только у пациентов с неадекватным ответом на терапию двумя или более ЛС, предназначенными для лечения рассеянного склероза (см. «Меры предосторожности»).

Применение алемтузумаба противопоказано пациентам:

- с подтвержденной повышенной чувствительностью или анафилактическими реакциями на алемтузумаб;

- ВИЧ-инфицированным, поскольку алемтузумаб вызывает длительное снижение количества CD4+ лимфоцитов;

- с активной инфекцией.

На основании данных профиля безопасности алемтузумаб не рекомендуется для применения у пациентов с клинически изолированным синдромом (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Краткий обзор рисков (обзор профиля безопасности). Адекватные данные о риске для развития эмбриона/плода, связанном с применением алемтузумаба у беременных женщин, отсутствуют. При введении алемтузумаба беременным huCD52-трансгенным мышам в период органогенеза наблюдалась эмбриолетальность (см. Данные, полученные на животных). При применении алемтузумаба могут появиться аутоантитела. Сообщалось о передаче через плаценту антител к рецептору ТТГ (антитиреоидных антител), приводящей к болезни Грейвса у новорожденных.

В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно. Фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен.

Клиническая значимость. Применение алемтузумаба вызывает стойкие нарушения функции щитовидной железы (см. «Меры предосторожности»). При отсутствии лечения гипотиреоза у беременных женщин повышается риск невынашивания беременности (выкидыша) и негативного влияния на плод, включая задержку умственного развития  и карликовость. У матерей с болезнью Грейвса материнские антитела к рецепторам ТТГ могут передаваться развивающемуся плоду и вызывать у новорожденных болезнь Грейвса. У пациентки, у которой болезнь Грейвса развилась после лечения алемтузумабом, трансплацентарная передача антител к рецепторам ТТГ привела к неонатальной болезни Грейвса с тиреотоксическим кризом у ребенка, который родился через 1 год после введения алемтузумаба (см. «Меры предосторожности»).

Данные, полученные на животных. При в/в введении алемтузумаба беременным huCD52-трансгенным мышам в период органогенеза (с 6-го по 10-й или с 11-го по 15-й день беременности ) в дозах 3 или 10 мг/кг тератогенных эффектов не наблюдалось. Однако у беременных животных, получавших алемтузумаб с 11-го по 15-й день беременности, наблюдалось повышение эмбриолетальности (увеличение постимплантационных потерь и количества самок, у которых произошла гибель или резорбция всех плодов). В отдельном исследовании, проведенном на беременных huCD52-трансгенных мышах, при в/в введении алемтузумаба в период органогенеза (с 6-го по 10-й или с 11-го по 15-й день беременности) в дозах 3 или 10 мг/кг у потомства наблюдалось снижение популяций В- и Т-лимфоцитов при применении обеих исследуемых доз.

У беременных huCD52-трансгенных мышей, которым алемтузумаб вводили в/в в дозах 3 или 10 мг/кг/сут на протяжении всего периода беременности и лактации, наблюдалось увеличение смертности детенышей (потомства) в период лактации при дозе 10 мг/кг. Снижение популяций Т- и В-лимфоцитов и гуморальный иммунный ответ (гуморальная иммунная реакция, образование антител) наблюдались у потомства при применении обеих исследуемых доз.

Период грудного вскармливания

Краткий обзор рисков. Данные о присутствии алемтузумаба в грудном молоке у женщин, воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влиянии на выработку молока, отсутствуют. Алемтузумаб обнаруживался  в молоке кормящих huCD52-трансгенных мышей (см. Данные, полученные на животных).

Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в алемтузумабе и любыми потенциальными неблагоприятными воздействиями алемтузумаба или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Данные, полученные на животных. Алемтузумаб обнаруживался  в молоке кормящих huCD52-трансгенных мышей, которым вещество вводили в/в в дозе 10 мг/кг с 8-го по 12-й день после родов. Концентрации алемтузумаба в сыворотке крови были сходными у кормящих мышей и потомства на 13-й день после родов и связаны с признаками фармакологической активности (снижение количества лимфоцитов) у потомства.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Контрацепция. Перед началом лечения алемтузумабом женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует проинформировать о возможности серьезного риска для плода. Чтобы избежать внутриутробного воздействия алемтузумаба, женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы/средства контрацепции во время прохождения цикла терапии алемтузумабом и в течение 4 мес после его завершения.

Бесплодие. У huCD52-трансгенных мышей введение алемтузумаба до и во время периода спаривания приводило к негативному влиянию на параметры семенной жидкости  у самцов и снижению числа желтых тел и имплантаций у самок (см. Неклиническая токсикология).

Следующие серьезные нежелательные явления описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- аутоиммунные заболевания;

- инфузионные реакции;

- инсульт и расслоение церебральных артерий;

- злокачественные новообразования;

- иммунная тромбоцитопеническая пурпура;

- гломерулярная нефропатия, включая болезнь с образованием антител к базальной мембране клубочков  (анти-ГМБ-болезнь  — гломерулонефрит, обусловленный антителами к гломерулярной базальной мембране);

- нарушения функции щитовидной железы;

- другие аутоиммунные цитопении;

- аутоиммунный гепатит;

- гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз;

- приобретенная гемофилия A;

- инфекционные заболевания;

- прогрессирующая мультифокальная (многоочаговая) лейкоэнцефалопатия;

- острый некалькулезный холецистит;

- пневмонит.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частота нежелательных явлений, наблюдаемая в клинических исследованиях одного ЛС, не может быть напрямую сопоставлена с частотой в клинических исследованиях другого ЛС и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

В общей сложности 811 пациентов с рецидивирующими формами течения рассеянного склероза получали алемтузумаб в контролируемых клинических исследованиях (исследование 1 и исследование 2). Возраст пациентов составлял от 18 до 55 лет, 65% пациентов составляли женщины, 92% пациентов являлись представителями европеоидной расы. В общей сложности 811 пациентов получили 1-й цикл терапии, а 789 пациентов получили 2-й цикл терапии через 12 мес. Общий период последующего наблюдения в контролируемых исследованиях составлял 1622 пациенто-лет.

В клинических исследованиях рассеянного склероза (контролируемых и открытых расширенных) в общей сложности 1217 пациентов получали алемтузумаб. Приблизительно 60% пациентов получили в общей сложности 2 цикла терапии и приблизительно 24% пациентов получили в общей сложности 3 цикла терапии; другие пациенты получили в общей сложности 4 или более циклов терапии, хотя данные о пациентах, получивших более 3 циклов терапии, ограничены. Общий период последующего наблюдения составлял 6858 пациенто-лет. Медиана наблюдения за пациентами составляла 6 лет с момента введения первой дозы алемтузумаба, при этом приблизительно 14% пациентов наблюдались не менее 7 лет.

Наиболее распространенные побочные эффекты

В контролируемых клинических исследованиях наиболее часто возникающими  побочными эффектами  при применении алемтузумаба (по крайней мере у 10% пациентов и чаще, чем при применении интерферона бета-1a) были кожная сыпь, головная боль, пирексия, назофарингит, тошнота, инфекции мочевыводящих путей, повышенная утомляемость, бессонница, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции, вызванные вирусом герпеса, крапивница, зуд, нарушения функции щитовидной железы, грибковые инфекции, артралгия, боль в конечностях, боль в спине, диарея, синусит, орофарингеальная боль, парестезия, головокружение, абдоминальная боль, приливы крови/жара к лицу и рвота.

В таблице 3 перечислены побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥5% пациентов, получавших алемтузумаб в исследованиях 1 и 2, с той же или более высокой частотой, чем при применении интерферона бета-1a.

Таблица 3

Побочные эффекты  по результатам объединенных контролируемых препаратом сравнения с активной субстанцией исследований продолжительностью 2 года у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей формой течения рассеянного склероза

Лимфопения

Практически у всех (99,9%) пациентов, получавших алемтузумаб в клинических исследованиях рассеянного склероза, наблюдалась лимфопения. Самое низкое количество лимфоцитов наблюдалось приблизительно через 1 мес после каждого цикла терапии. Среднее количество лимфоцитов через 1 мес после 1-го и 2-го циклов терапии алемтузумабом составляло 0,25·10⁹/л (диапазон: 0,02–2,30·10⁹/л) и 0,32·10⁹/л (диапазон: 0,02–1,81·10⁹/л) соответственно. Общее количество лимфоцитов увеличивалось и достигало НГН через 6 мес после каждого цикла терапии алемтузумабом приблизительно у 40% пациентов и через 12 мес после каждого цикла терапии приблизительно у 80% пациентов (см. «Фармакология»).

Суицидальные мысли или суицидальное поведение

В клинических исследованиях у 0,6% пациентов в группах лечения алемтузумабом и интерфероном бета-1a наблюдались случаи возникновения суицидальных мыслей или попыток самоубийства. Ни в одной из групп лечения в клинических исследованиях не было завершенных самоубийств. Суицидальное поведение или суицидальные мысли наблюдались  у пациентов как с психическими расстройствами или нарушениями функции щитовидной железы в анамнезе, так и без них. Пациентам следует немедленно сообщать лечащему врачу о любых симптомах депрессии или случаях возникновения суицидальных мыслей.

Иммуногенность

Как и любые другие ЛС белкового происхождения (белковые терапевтические ЛС), алемтузумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Частота выявления антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности используемого метода анализа. Кроме того, наблюдаемая частота положительного результата анализа на антитела  (включая ингибирующие антитела) может зависеть от целого ряда факторов, включая методику анализа и обработки образцов, время забора образцов, применение сопутствующих ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты выявления антител к алемтузумабу с частотой выявления антител к другим ЛС может быть ошибочным.

С помощью ферментсвязанного иммуносорбентного исследования и анализа конкурентного связывания, связывающие антитела к алемтузумабу были обнаружены у 62, 67 и 29% пациентов, получавших лечение алемтузумабом, на 1, 3 и 12-м мес 1-го цикла терапии, и у 83, 83 и 75% пациентов, получавших лечение алемтузумабом, на 13, 15 и 24-м мес 2-го цикла терапии. Образцы, которые дали положительный результат на связывающие антитела, дополнительно оценивали на наличие признаков ингибирования in vitro методом проточной цитофлуориметрии (проточной цитометрии). Нейтрализующие антитела были обнаружены у 87, 46 и 5% пациентов с положительным результатом на связывающие антитела на 1, 3 и 12-м мес 1-го цикла терапии и у 94, 88 и 42% пациентов с положительным результатом на связывающие антитела на 13, 15 и 24-м мес 2-го цикла терапии. Антитела к алемтузумабу приводили к  снижению концентрации алемтузумаба в течение 2-го, но не 1-го цикла терапии. По результатам 2 циклов терапии, в клинических исследованиях не было получено доказательств того, что наличие связывающих или ингибирующих антител к алемтузумабу оказывает значительное  влияние на клинические результаты, общее количество лимфоцитов или возникновение побочных эффектов. Высокие титры антител к алемтузумабу, которые наблюдались у 13 пациентов, были связаны с неполным исчезновением лимфоцитов после 3-го или 4-го циклов терапии, однако явного влияния наличия антител к алемтузумабу на клиническую эффективность или профиль безопасности алемтузумаба не наблюдалось.

Данные пострегистрационного применения

В ходе пострегистрационного периода применения алемтузумаба были выявлены следующие побочные эффекты. Поскольку информация об этих побочных эффектов поступает из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием алемтузумаба.

Со стороны крови и лимфатической системы: приобретенная гемофилия A (см. «Меры предосторожности»), нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны мозгового кровообращения: инсульт, включая геморрагический и ишемический и расслоение церебральных артерий (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны ЖКТ: холецистит, включая некалькулезный и острый некалькулезный (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: аутоиммунный гепатит, вирусный гепатит (см. «Меры предосторожности»).

Инфекции и инвазии: оппортунистические инфекции, прогрессирующая  многоочаговая лейкоэнцефалопатия (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны иммунной системы: аутоиммунный гепатит, васкулит, синдром Гийена-Барре, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. «Меры предосторожности»), саркоидоз.

Со стороны дыхательной системы: легочно-альвеолярное кровоизлияние (см. «Меры предосторожности»).

Информация не предоставлена.

После однократной случайной инфузии алемтузумаба в дозе 60 мг у двух пациентов с рассеянным склерозом наблюдались серьезные побочные эффекты  (головная боль, кожная сыпь и артериальная гипотензия или синусовая тахикардия). Дозы алемтузумаба, превышающие рекомендуемые, могут увеличить интенсивность и/или продолжительность инфузионных реакций или усилить воздействие на иммунную систему.

Антидот при передозировке алемтузумаба неизвестен.

Рекомендуемая доза алемтузумаба составляет 12 мг/сут, вводимых путем в/в инфузии.

Лечебный курс включает 2 цикла терапии.

1-й цикл терапии: 12 мг/сут в течение 5 последовательных дней (общая доза — 60 мг).

2-й цикл терапии: 12 мг/сут в течение 3 последовательных дней (общая доза — 36 мг); проводят через 12 мес после 1-го цикла терапии.

Дополнительные циклы терапии (после завершения 2-го цикла) алемтузумабом можно проводить по мере необходимости в дозе 12 мг/сут в течение 3 последовательных дней (общая доза 36 мг), но не ранее чем через 12 мес после введения последней дозы любого из предыдущих циклов терапии.

Аутоиммунные заболевания

Терапия алемтузумабом может привести к образованию аутоантител и повысить риск развития серьезных аутоиммунных опосредованных состояний, которые могут представлять опасность для жизни.

В клинических исследованиях (контролируемых и открытых расширенных) у пациентов, получавших алемтузумаб, наблюдались нарушения функции щитовидной железы (36,8%), иммунная тромбоцитопеническая пурпура (2%)  и гломерулярная нефропатия (0,3%). Витилиго и аутоиммунная гемолитическая анемия наблюдались у 0,3% пациентов. Аутоиммунная панцитопения, недифференцированные заболевания соединительной ткани и диабет типа 1 возникали у 0,2% пациентов (для каждого типа заболевания). Ревматоидный артрит, пигментная эпителиопатия сетчатки  и приобретенная гемофилия A (антитела к фактору VIII) наблюдались у 0,1% пациентов. В ходе пострегистрационного периода применения алемтузумаба сообщалось о случаях васкулита, аутоиммунного гепатита и синдрома Гийена-Барре (см. «Побочные действия»).

При лечении пациентов с В-клеточным хроническим лимфолейкозом, а также с другими аутоиммунными заболеваниями, сообщалось о хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, как правило, при применении алемтузумаба в более высоких и частых дозах, чем рекомендовано при рассеянном склерозе.

У онкологического пациента, получавшего алемтузумаб, развилась фатальная трансфузионноассоциированная реакция «трансплантат против хозяина».

Аутоантитела могут передаваться от матери к плоду во время беременности. После лечения беременной женщины алемтузумабом произошел случай передачи через плаценту антител к рецептору ТТГ, который привел к болезни Грейвса у новорожденного (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Применение алемтузумаба может повысить риск развития других аутоиммунных заболеваний из-за широкого спектра образования аутоантител при его применении.

Следует определять соотношение белка в моче к креатинину в сыворотке крови до начала лечения алемтузумабом. Контроль показателей общего  анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, уровня креатинина в сыворотке крови и показателей клинического анализа мочи с микроскопией осадка (с подсчетом количества клеток) следует проводить до начала лечения алемтузумабом и затем ежемесячно в течение 48 мес после введения последней дозы алемтузумаба, чтобы обеспечить раннее выявление и лечение аутоиммунных нежелательных явлений. После окончания 48-месячного периода следует провести тестирование на основании клинических данных, свидетельствующих об аутоиммунных заболеваниях.

Инфузионные реакции

Применение алемтузумаба вызывает синдром высвобождения цитокинов, что приводит к инфузионным реакциям, некоторые из которых могут быть серьезными и опасными для жизни.

В клинических исследованиях у 92% пациентов, получавших алемтузумаб, наблюдались инфузионные реакции. У некоторых пациентов инфузионные реакции отмечались более чем через 24 ч после инфузии алемтузумаба. Серьезные реакции возникли у 3% пациентов и включали анафилаксию у 2 пациентов (включая анафилактический шок), ангионевротический отек, бронхоспазм, артериальную гипотензию, боль в груди, брадикардию, тахикардию (включая мерцательную аритмию), преходящие неврологические симптомы, АГ, головную боль, пирексию  и кожную сыпь. Другие инфузионные реакции включали тошноту, крапивницу, зуд, бессонницу, озноб, приливы жара/крови к лицу, повышенную утомляемость, одышку, легочные инфильтраты, дисгевзию, диспепсию, головокружение и боль. В клинических исследованиях 0,6% пациентов с инфузионными реакциями получали эпинефрин или атропин.

В ходе пострегистрационного применения алемтузумаба сообщалось о случаях легочно-альвеолярного кровоизлияния (кровотечения), ишемии миокарда, инфаркта миокарда, инсульта (включая ишемический и геморрагический) и диссекции (расслоения) церебральных (например, позвоночных, сонных) артерий. Реакции могут возникать после введения любой из доз в течение цикла терапии. В большинстве случаев время до появления реакций находилось в пределах 1–3 дней после инфузии алемтузумаба. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах и рекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью при появлении любого из данных симптомов.

Сообщалось о случаях развития нейтропении тяжелой степени (в т.ч. фатальной ) в течение 2 мес после инфузии алемтузумаба; некоторые случаи разрешились после проведения терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Сообщалось о легкой или средней степени тяжести снижении количества тромбоцитов, которое начиналось во время инфузии алемтузумаба и часто разрешалось без дополнительного лечения.

Другие серьезные и иногда фатальные  инфузионные реакции (например, гипоксия, обморок, острый респираторный дистресс-синдром, остановка дыхания, инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность, остановка сердца) были зарегистрированы при лечении пациентов с В-клеточным хроническим лимфолейкозом, а также с другими заболеваниями, как правило, при применении алемтузумаба в более высоких и частых дозах, чем рекомендовано при рассеянном склерозе.

Рекомендуется проводить премедикацию кортикостероидами непосредственно перед инфузией алемтузумаба в течение первых 3 дней каждого цикла терапии. В клинических исследованиях пациенты получали метилпреднизолон в дозе 1000 мг в течение первых 3 дней каждого цикла терапии алемтузумабом. Перед введением алемтузумаба рекомендуется проводить предварительное лечение антигистаминными и/или жаропонижающими ЛС. Однако проведение предварительного лечения не исключает развития инфузионных реакций.

Следует рассмотреть возможность дополнительного мониторинга пациентов с заболеваниями (медицинскими состояниями), предрасполагающими к сердечно-сосудистым или легочным осложнениям. Следует проинформировать пациентов о том, что инфузионная реакция может возникнуть в течение 48 ч после инфузии.

Введение алемтузумаба следует проводить только в сертифицированных медицинских учреждениях, имеющих обученный персонал и доступ к оборудованию и средствам для лечения инфузионных реакций (включая анафилаксию, цереброваскулярные, сердечные и респираторные неотложные состояния).

Инсульт и диссекция  церебральных артерий

Инсульт. В ходе пострегистрационного применения сообщалось о серьезных и жизнеугрожающих инсультах (включая ишемический и геморрагический) в течение 3 дней после введения алемтузумаба, причем большинство случаев происходило в течение 1 дня.

Диссекция  церебральных артерий. В ходе пострегистрационного применения сообщалось о случаях расслоения церебральных (например, позвоночных, сонных) артерий с поражением нескольких артерий в течение 3 дней после введения алемтузумаба. В одном из таких случаев был зарегистрирован ишемический инсульт.

Следует проинформировать пациентов о симптомах инсульта и диссекции  церебральных (например, позвоночных, сонных) артерий и о необходимости незамедлительного обращения за медицинской помощью при появлении данных симптомов.

Злокачественные новообразования

Рак щитовидной железы. Применение алемтузумаба может повышать риск развития рака щитовидной железы. В контролируемых клинических исследованиях у 3 из 919 (0,3%) пациентов, получавших алемтузумаб, развился рак щитовидной железы, в то время как в группе лечения интерфероном бета-1a такого явления не наблюдалось. Однако скрининг на рак щитовидной железы проводился чаще в группе лечения алемтузумабом в связи с более высокой частотой развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у таких пациентов. Два дополнительных случая развития рака щитовидной железы у пациентов, получавших алемтузумаб, были зарегистрированы в неконтролируемых (несравнительных) исследованиях.

Пациентам и медицинским работникам необходимо следить за симптомами рака щитовидной железы, включая новые уплотнения или припухлость на шее, боль в передней части шеи, постоянную охриплость или другие изменения голоса, затрудненное глотание или дыхание, или постоянный кашель, не связанный с инфекцией верхних дыхательных путей.

Меланома. Применение алемтузумаба может повышать риск развития меланомы. В клинических исследованиях рассеянного склероза (контролируемых и открытых расширенных) у 5 из 1486 (0,3%) пациентов, принимавших алемтузумаб, развилась меланома или меланома in situ. У одного из данных пациентов наблюдались признаки местнораспространенного заболевания.

Пациентам, получающим алемтузумаб, следует проводить осмотр кожи для мониторинга меланомы в начале и ежегодно в течение курса лечения алемтузумабом.

Лимфопролиферативные заболевания  и лимфома. У пациентов с рассеянным склерозом, получавших лечение алемтузумабом, наблюдались случаи лимфопролиферативных заболеваний (нарушений) и лимфомы, включая MALT-лимфому (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue), болезнь Кастлемана и летальный исход после лечения лимфомы Беркитта, не связанной с вирусом Эпштейна-Барра. В период пострегистрационного применения сообщалось о лимфопролиферативных заболеваниях, связанных с вирусом Эпштейна-Барра, у пациентов без рассеянного склероза.

Поскольку алемтузумаб оказывает иммуномодулирующее действие, следует также соблюдать осторожность при его назначении пациентам с предшествующими или текущими злокачественными новообразованиями.

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура. Иммунная тромбоцитопеническая пурпура  наблюдалась в клинических исследованиях рассеянного склероза (контролируемых и открытых расширенных) у 2% пациентов, получавших алемтузумаб.

В контролируемом клиническом исследовании у пациентов с рассеянным склерозом у 1 пациента, получавшего алемтузумаб, развилась иммунная тромбоцитопеническая пурпура, которая не была вовремя диагностирована, т.к. случай произошел до введения требований обязательного ежемесячного контроля клинического анализа крови; пациент умер от внутричерепного кровоизлияния. Надир количества тромбоцитов ≤20000 клеток/мкл (мм³) в результате иммунной тромбоцитопенической пурпуры наблюдался у 2% всех пациентов, получавших лечение алемтузумабом в клинических исследованиях рассеянного склероза. Наличие  антитромбоцитарных антител  не предшествовало возникновению иммунной тромбоцитопенической пурпуры. Случай иммунной тромбоцитопенической пурпуры был диагностирован более чем через 3 года после введения последней дозы алемтузумаба.

Симптомы иммунной тромбоцитопенической пурпуры включают легко возникающие кожные кровоизлияния, петехии, спонтанные кожно-слизистые кровотечения (например, носовое кровотечение, кровохарканье), более обильные, чем обычно, или нерегулярные менструальные кровотечения. Кровохарканье также может быть проявлением болезни с образованием антител к базальной мембране клубочков, поэтому следует проводить соответствующую дифференциальную диагностику. Пациента следует проинформировать о возможности возникновения данных симптомов и рекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае любых сомнений/опасений.

Общий клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов  следует проводить до начала лечения, и затем ежемесячно в течение 48 мес после последней инфузии. После окончания данного периода анализы следует проводить на основании клинических данных, свидетельствующих о наличии иммунной тромбоцитопенической пурпуры. При подозрении на иммунную тромбоцитопеническую пурпуру следует немедленно провести расширенный клинический анализ крови. При подтверждении диагноза следует незамедлительно принять соответствующие меры.

Гломерулярная нефропатия, включая болезнь с образованием антител к базальной мембране клубочков (анти-ГМБ-болезнь — гломерулонефрит, обусловленный антителами к гломерулярной базальной мембране)

Гломерулярные нефропатии возникли у 0,3% пациентов, получавших алемтузумаб в клинических исследованиях рассеянного склероза. Было зарегистрировано 3 случая мембранозного гломерулонефрита и 2 случая анти-ГБМ-болезни.

В пострегистрационный период применения у некоторых пациентов с анти-ГБМ-болезнью, получавших алемтузумаб, сообщалось о случаях развития терминальной стадии почечной недостаточности, требующей проведения диализа или трансплантации почки. Необходимо срочное проведение обследования и лечения, поскольку своевременная диагностика и раннее лечение могут помочь сохранить функцию почек. При отсутствии лечения анти-ГБМ-болезни может возникнуть угроза для жизни. Альвеолярное кровоизлияние, проявляющееся кровохарканьем, является распространенным проявлением анти-ГБМ-болезни, о котором сообщалось в пострегистрационный период применения алемтузумаба. Случаи анти-ГБМ-болезни были диагностированы спустя 40 мес после последней инфузии алемтузумаба.

Симптомы нефропатии могут включать отеки, гематурию, изменение цвета мочи, снижение диуреза, повышенную утомляемость, одышку  и кровохарканье. Пациенты и лица, осуществляющие уход, должны быть проинструктированы о необходимости обращения за медицинской помощью в случае возникновения таких симптомов.

Перед началом лечения необходимо определить уровень креатинина в сыворотке крови, провести клинический анализ мочи с микроскопией осадка (с подсчетом количества клеток) и определить соотношение белка в моче к креатинину. Определение уровня креатинина в сыворотке крови и контроль показателей клинического анализа мочи с микроскопией осадка (с подсчетом клеток) следует проводить ежемесячно в течение 48 мес после последней инфузии алемтузумаба. После окончания данного периода анализы следует проводить на основании клинических данных, свидетельствующих о наличии нефропатии.

При результатах анализа мочи, проведенного с помощью тест-полоски, с уровнем белка 1+ или более, следует определить соотношение белка в моче к креатинину. При соотношении белка в моче к креатинину более 200 мг/г, повышении уровня креатинина в сыворотке крови более чем на 30% или необъяснимой гематурии необходимо провести дальнейшее обследование на наличие нефропатий. Повышенный уровень креатинина в сыворотке крови с гематурией или признаками поражения легких при анти-ГБМ-болезни (например, кровохарканье, одышка при физической нагрузке) требуют немедленной оценки. Раннее диагностирование  и лечение нефропатий может снизить риск неблагоприятных исходов.

Нарушения функции щитовидной железы

Эндокринные нарушения функции щитовидной железы, включая аутоиммунные заболевания щитовидной железы, наблюдались у 36,8% пациентов, получавших алемтузумаб в клинических исследованиях (контролируемых и открытых расширенных) рассеянного склероза. Впервые диагностированные заболевания щитовидной железы возникали на протяжении всего периода наблюдения за пациентами в неконтролируемых (несравнительных) клинических исследованиях, более чем через 7 лет после введения первой первой дозы алемтузумаба. Аутоиммунные заболевания  щитовидной железы включали болезнь Грейвса, гипертиреоз, гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит и зоб. Эндокринная офтальмопатия (офтальмопатия Грейвса) со снижением зрения, болью в глазах и экзофтальмом наблюдалась у 2% пациентов, получавших алемтузумаб. Хирургическая декомпрессия орбиты потребовалась 7% пациентов. Серьезные нарушения со стороны щитовидной железы наблюдались приблизительно у 5,2% пациентов, получавших алемтузумаб в клинических исследованиях, и включали кардиальные события и нарушения со стороны психики, связанные с заболеванием щитовидной железы. Из всех пациентов, получавших алемтузумаб, 3,8% пациентов подверглись тиреоидэктомии.

Заболевания щитовидной железы представляют особый риск для беременных женщин (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Исследования функции щитовидной железы, такое как контроль уровня ТТГ, следует проводить до начала лечения и затем каждые 3 мес в течение 48 мес после последней инфузии алемтузумаба. По окончании этого периода анализы выполняются на основании клинических показаний или в случае беременности.

Пациентам с текущими заболеваниями щитовидной железы алемтузумаб следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Другие аутоиммунные цитопении

Аутоиммунные цитопении, такие как нейтропения (0,1%), гемолитическая анемия (0,3%) и панцитопения (0,2%), возникали в клинических исследованиях (контролируемых и открытых расширенных) у пациентов, получавших алемтузумаб. В случаях аутоиммунной гемолитической анемии пациенты давали положительный результат на прямые антиглобулиновые антитела, а надир уровня гемоглобина варьировал от 2,9 до 8,6 г/дл. Симптомы аутоиммунной гемолитической анемии включают слабость, боль в груди, желтуху, темную мочу и тахикардию. Один пациент с аутоиммунной панцитопенией, получавший алемтузумаб, умер от сепсиса.

В ходе пострегистрационного применения алемтузумаба сообщалось о дополнительных аутоиммунных цитопениях, включая фатальную  аутоиммунную гемолитическую анемию и апластическую анемию, при лечении пациентов с В-клеточным лимфоцитарным лейкозом, а также с другими заболеваниями, как правило, при применении алемтузумаба в более высоких и частых дозах, чем рекомендовано при рассеянном склерозе.

Для мониторинга цитопении следует использовать результаты общего анализа крови. При подтверждении цитопении необходимо оперативное (немедленное) медицинское вмешательство.

Аутоиммунный гепатит

В пострегистрационный период применения сообщалось о случаях аутоиммунного гепатита, вызывающего клинически значимое поражение печени, включая острую печеночную недостаточность, требующую трансплантации, у пациентов, получавших алемтузумаб. Если у пациента появляются клинические признаки, включая необъяснимое повышение уровня печеночных ферментов или симптомы, указывающие на нарушения функции печени (например, необъяснимая тошнота, рвота, абдоминальная боль (боль в животе), повышенная утомляемость, анорексия, желтуха и/или темная моча), следует незамедлительно определить уровень сывороточных трансаминаз и общего билирубина и, в зависимости от обстоятельств, временно или окончательно прекратить лечение алемтузумабом.

Перед началом лечения алемтузумабом необходимо определить уровень трансаминаз (АЛТ и АСТ) и общего билирубина в сыворотке крови. Следует периодически контролировать уровни трансаминаз и общего билирубина в течение 48 мес после последней инфузии алемтузумаба.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз наблюдался у пациентов, получавших алемтузумаб. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — опасный для жизни синдром патологической иммунной активации, характеризующийся клиническими признаками и симптомами острого системного воспаления. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз ассоциируется с высоким уровнем смертности, если не распознать его на ранней стадии и не начать лечение. Общие признаки включают лихорадку, гепатоспленомегалию, кожную сыпь, лимфаденопатию, неврологические симптомы (например, изменение психического статуса, атаксию или судороги), цитопению, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, гипертриглицеридемию, нарушения функции печени и коагуляции. Гемофагоцитоз можно обнаружить при проведении гистологического исследовании костного мозга, селезенки или лимфатических узлов. В случаях гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, зарегистрированных при применении алемтузумаба, у большинства пациентов наблюдались лихорадка, повышение уровня ферритина в сыворотке крови, повышение активности трансаминаз (трансаминит), гипертриглицеридемия, и все пациенты нуждались в госпитализации. Хотя небольшое количество случаев ограничивает возможность делать выводы относительно среднего или диапазона латентного периода для гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, сообщалось, что симптомы возникают в течение приблизительно 13–33 мес после начала лечения. Пациентов, у которых развиваются ранние проявления патологической иммунной активации, следует незамедлительно обследовать и рассмотреть возможность постановки диагноза «гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз». Терапию алемтузумабом следует прекратить, если невозможно установить альтернативную этиологию признаков или симптомов.

Приобретенная гемофилия А

Случаи приобретенной гемофилии А (антитела к фактору VIII) были зарегистрированы как в ходе клинических исследований, так и в пострегистрационный период применения. Обычно у пациентов наблюдаются спонтанные подкожные гематомы и обширные кровоподтеки, хотя могут наблюдаться гематурия, носовое кровотечение, желудочно-кишечные и другие виды кровотечений. У пациентов с подобными симптомами необходимо провести анализ на коагулопатию, включая АЧТВ. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах приобретенной гемофилии A и рекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью при появлении любого из этих симптомов.

Инфекционные заболевания

В контролируемых клинических исследованиях рассеянного склероза продолжительностью до 2 лет инфекции развивались у 71% пациентов, получавших алемтузумаб, по сравнению с 53% пациентов, получавших интерферон бета-1a. Инфекции, которые чаще развивались у пациентов, получавших алемтузумаб, по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1a, включали назофарингит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции, вызванные вирусом герпеса, грипп и бронхит. Серьезные инфекции развивались у 3% пациентов, получавших алемтузумаб, по сравнению с 1% пациентов, получавших интерферон бета-1a. Серьезные инфекции в группе лечения алемтузумабом включали аппендицит, гастроэнтерит, пневмонию, опоясывающий герпес (herpes zoster) и инфекции зубов.

Не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вирусными вакцинами после цикла терапии алемтузумабом. Пациенты, получающие лечение алемтузумабом, могут подвергаться повышенному риску инфицирования после введения живых вирусных вакцин в связи с нарушениями иммунитета.

Применение алемтузумаба противопоказано у пациентов с активной инфекцией (см. «Противопоказания»).

Одновременное применение алемтузумаба с противоопухолевыми или иммуносупрессивными ЛС может увеличить риск иммуносупрессии.

Оппортунистические инфекции. В пострегистрационный период применения алемтузумаба сообщалось о развитии у пациентов серьезных, иногда с летальным исходом, оппортунистических инфекций, включая аспергиллез, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, пневмоцистную пневмонию, нокардиоз, вирус Эпштейна-Барр и ЦМВ-инфекцию.

Инфекции, вызванные Listeria Monocytogenes (листериоз). Инфекции, вызванные Listeria monocytogenes (например, менингит, энцефалит, сепсис и гастроэнтерит), включая летальные случаи листериозного менингоэнцефалита, развивались у пациентов, получавших алемтузумаб. Листериозные инфекции развивались уже через 3 дня после начала лечения и в течение 8 мес после последней инфузии алемтузумаба. Продолжительность периода повышенного риска развития листериозной инфекции (листериоза) после лечения алемтузумабом неизвестна.

Пациентам следует избегать употребления или подвергать достаточной термической обработке продукты, которые являются потенциальными источниками Listeria monocytogenes (например, мясные деликатесы, молочные продукты из непастеризованного молока, сыры мягких сортов, недостаточно термически обработанное мясо, морепродукты или птица). Данные меры предосторожности против развития листериозной инфекции (листериоза) следует предпринять до начала лечения алемтузумабом.

Инкубационный период для Listeria monocytogenes составляет от 3 до 70 дней. В большинстве случаев признаки и симптомы инвазивного листериоза проявляются в течение 1 мес после контакта с Listeria monocytogenes. Симптомы листериозной инфекции включают лихорадку, озноб, диарею, тошноту, рвоту, головную боль, боли в суставах и мышцах, ригидность затылочных мышц, затруднения при ходьбе, изменения психического статуса, кому и другие неврологические изменения. Как и в случае со многими инфекциями, лечение не всегда может предотвратить смертность и заболеваемость, связанные с листериозной инфекцией. Пациентам следует тщательно наблюдать за появлением симптомов листериозной инфекции и при их появлении незамедлительно обращаться за медицинской помощью.

Инфекции, вызванные вирусом герпеса. В контролируемых клинических исследованиях у 16% пациентов, получавших алемтузумаб, развивались герпесвирусные инфекции по сравнению с 3% пациентов, получавших интерферон бета-1a, включая герпес полости рта  (8,8%), опоясывающий герпес (herpes zoster) (4,2%), простой герпес (herpes simplex) (1,8%) и герпес половых органов (генитальный герпес) (1,3%). Серьезные герпетические инфекции у пациентов, получавших алемтузумаб, включали первичное инфицирование ветряной оспой (0,1%), опоясывающий герпес (0,2%) и герпетический менингит (0,1%). Следует назначать противовирусные ЛС для профилактики герпетической инфекции в соответствующих супрессивных режимах дозирования. Противовирусную профилактическую терапию герпесвирусных инфекций следует проводить начиная с 1-го дня каждого цикла терапии и продолжать в течение по крайней мере 2 мес после окончания цикла терапии алемтузумабом или до тех пор, пока количество CD4+ лимфоцитов не достигнет ≥200 клеток/мкл (мм³), в зависимости от того, что произойдет позднее.

Вирус папилломы человека (ВПЧ). Инфицирование ВПЧ шейки матки, включая дисплазию шейки матки, наблюдалось у 2% пациентов, получавших лечение алемтузумабом. Рекомендуется проводить ежегодный осмотр пациенток на предмет выявления ВПЧ.

Туберкулез. В ходе контролируемых клинических исследований туберкулез развивался у пациентов, получавших лечение алемтузумабом и интерфероном бета-1a. Случаи возникновения активной и латентной формы туберкулеза наблюдались у 0,3% пациентов, получавших алемтузумаб; чаще всего данные случаи регистрировались в эндемичных регионах. Перед началом терапии алемтузумабом следует провести скрининг на наличие туберкулеза в соответствии с локальными требованиями. Пациентам с положительным результатом скрининга на наличие туберкулеза необходимо провести лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии алемтузумабом.

Грибковые инфекции. В контролируемых клинических исследованиях рассеянного склероза грибковые инфекции, особенно кандидоз полости рта и вагинальный кандидоз, чаще возникали у пациентов, получавших алемтузумаб (12%), по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1a (3%).

Инфекции у пациентов, не страдающих рассеянным склерозом. В  пострегистрационный период применения алемтузумаба сообщалось о развитии серьезных и иногда с летальным исходом вирусных, бактериальных, протозойных и грибковых инфекций, в т.ч. вызванных реактивацией латентных инфекций, при лечении пациентов с В-клеточным лимфоцитарным лейкозом, а также с другими заболеваниями, как правило, при применении алемтузумаба в более высоких и частых дозах, чем рекомендовано при рассеянном склерозе.

Гепатит. Нет данных о влиянии алемтузумаба на реактивацию вируса гепатита В или вируса гепатита C, поскольку пациентов с признаками активных или хронических инфекционных заболеваний исключали из участия в клинических исследованиях. Следует рассмотреть возможность проведения скрининга пациентов с высоким риском инфицирования вирусом гепатита B и/или гепатита C перед началом терапии алемтузумабом. Следует с осторожностью назначать терапию алемтузумабом пациентам — носителям вируса гепатита B и/или гепатита C, поскольку пациенты с таким статусом могут подвергаться риску развития необратимой печеночной недостаточности в связи с возможной реактивацией вируса.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия наблюдалась у пациента с рассеянным склерозом, получавшего лечение алемтузумабом. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия — оппортунистическая вирусная инфекция головного мозга, вызванная JC-вирусом, которая, как правило, возникает только у пациентов с ослабленным иммунитетом и обычно приводит к смерти или тяжелой форме инвалидности. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия была диагностирована у пациента через 2 мес после 2-го цикла терапии алемтузумабом. Пациент ранее получал многократную терапию рассеянного склероза, но в течение более 1 года не получал другие ЛС для лечения рассеянного склероза. Пациент не имел в анамнезе других системных заболеваний, приводящих к нарушению функции иммунной системы, и не получал ранее лечение натализумабом, который применяется для лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Пациент не получал сопутствующую терапию какими-либо иммуносупрессивными или иммуномодулирующими ЛС. После диагностирования прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у пациента развился воспалительный синдром восстановления иммунитета. Состояние пациента улучшилось, но при последнем осмотре сохранялись легкие остаточные неврологические нарушения (осложнения).

При первых признаках или симптомах, указывающих на прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, терапию алемтузумабом следует отменить и провести соответствующее диагностическое обследование. Типичные симптомы, связанные с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией, разнообразны, прогрессируют в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неуклюжесть движений (конечностями), нарушение зрения, нарушения мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности.

Проявления заболевания могут быть заметны  на результатах МРТ еще до появления клинических признаков или симптомов. Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, диагностированной на основании результатов МРТ и обнаружения ДНК JC-вируса в спинномозговой жидкости при отсутствии клинических признаков или симптомов, характерных для прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, были зарегистрированы у пациентов, получавших другие ЛС для лечение рассеянного склероза, ассоциированного с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией. У многих из этих пациентов впоследствии появились клинические симптомы прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Таким образом, рекомендуется проводить МРТ-мониторинг для выявления признаков, которые могут быть связаны с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией, а при любых сомнительных результатах следует проводить дальнейшее обследование для ранней диагностики прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, если она присутствует. После прекращения применения другого ЛС для лечения рассеянного склероза, связанного с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией, сообщалось о более низкой смертности и заболеваемости, связанных с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией, у пациентов, у которых изначально отсутствовали симптомы на момент постановки диагноза, по сравнению с пациентами, у которых на момент постановки диагноза наблюдались характерные клинические признаки и симптомы. Неизвестно, связаны ли эти различия с ранним выявлением и прекращением лечения рассеянного склероза или с различиями в течении заболевания у таких пациентов.

Острый некалькулезный холецистит. Применение алемтузумаба может повысить риск развития острого некалькулезного холецистита. В контролируемых клинических исследованиях у 0,2% пациентов с рассеянным склерозом, получавших алемтузумаб, развивался острый некалькулезный холецистит, по сравнению с 0% пациентов, получавших интерферон бета-1a. В ходе пострегистрационного применения были зарегистрированы дополнительные случаи острого некалькулезного холецистита у пациентов, получавших алемтузумаб. Время появления симптомов варьировало от менее 24 ч до 2 мес после инфузии алемтузумаба. О типичных факторах риска или предрасполагающих факторах, таких как сопутствующее критическое заболевание (жизнеугрожающее состояние), часто не сообщалось. В некоторых случаях для подтверждения диагноза острого некалькулезного холецистита использовались отклоняющиеся от нормы результаты УЗИ или КТ. Некоторые пациенты получали консервативное лечение противомикробными ЛС (антибиотиками) и выздоравливали без хирургического вмешательства, тогда как другим проводилась холецистэктомия.

Симптомы острого некалькулезного холецистита включают абдоминальную боль, болезненность  в области живота, лихорадку, тошноту и рвоту. Также часто наблюдаются лейкоцитоз и отклонения от нормы показателей печеночных ферментов. Острый некалькулезный холецистит — заболевание, которое связано с высоким уровнем заболеваемости и смертности, если его не диагностировать на ранней стадии и не начать лечение. При подозрении на острый некалькулезный холецистит необходимо провести обследование и незамедлительно начать лечение.

Пневмонит. В клинических исследованиях у 6 из 1217 (0,5%) пациентов, получавших алемтузумаб, наблюдался пневмонит различной степени тяжести. В клинических исследованиях наблюдались случаи экзогенного аллергического пневмонита и пневмонита с фиброзом. Пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах пневмонита, которые могут включать одышку, кашель, свистящее дыхание, боль или стеснение в груди и кровохарканье.

Применение в особых группах пациентов

Дети. Безопасность и эффективность алемтузумаба у пациентов в возрасте до 17 лет не установлены. Применение алемтузумаба у детей не рекомендуется в связи с риском развития аутоиммунных заболеваний, инфузионных реакций и инсульта, а также из-за возможного увеличения риска развития злокачественных новообразований (щитовидной железы, меланомы, лимфопролиферативных заболеваний и лимфомы).

Пожилой возраст. Клинические исследования алемтузумаба не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов.

www.rxlist. com, 2022.