Тенектеплаза (Tenecteplasum) описание

Тканевый активатор плазминогена, полученный по технологии рекомбинантной ДНК с использованием специальной клеточной линии яичников китайского хомячка. Тенектеплаза представляет собой гликопротеин из 527 аминокислот, полученный путем внесения следующих изменений в комплементарную ДНК (кДНК) природного человеческого тканевого активатора плазминогена: замещение треонина 103 на аспарагин и аспарагина 117 на глутамин в домене крингл 1 и замещение тетрааланином аминокислот 296–299 в домене протеазы.

Стерильный, от белого до почти белого цвета, лиофилизированный порошок для однократного в/в болюсного введения после разведения в стерильной воде для инъекций.

Фармакодинамика

Тенектеплаза связывается с фибрином и катализирует превращение плазминогена в плазмин. Исследования in vitro показали, что в присутствии фибрина превращение плазминогена в плазмин под действием тенектеплазы увеличивается по сравнению с таковым в отсутствие фибрина. Эта фибринспецифичность снижает системную активацию плазминогена и, как следствие, деградацию циркулирующего фибриногена по сравнению с молекулой, лишенной этого свойства. После введения 30, 40 или 50 мг тенектеплазы наблюдается снижение уровня циркулирующего фибриногена (4–15%) и плазминогена (11–24%). Клиническая значимость фибринспецифичности для безопасности (например, развитие кровотечения) или эффективности не установлена. Биологическая активность определяется in vitro с помощью определения лизиса сгустка крови и выражается в специальных единицах активности тенектеплазы. Удельная активность тенектеплазы определена как 200 ЕД/мг.

Фармакокинетика

У пациентов с острым инфарктом миокарда тенектеплаза, вводимая в виде однократной болюсной инъекции, демонстрирует двухфазное выведение из плазмы. Начальный T_1/2 тенектеплазы составляет от 20 до 24 мин, T_1/2 в конечной фазе — от 90 до 130 мин. У 99 из 104 пациентов, получавших тенектеплазу, средний плазменный клиренс варьировал от 99 до 119 мл/мин.

Начальный V_d зависит от массы тела и приблизительно соответствует объему плазмы. Печеночный метаболизм является основным механизмом выведения из организма тенектеплазы.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследования для оценки канцерогенного потенциала, мутагенности или влияния на фертильность на животных не проводились.

Клинические исследования

В международном рандомизированном двойном слепом исследовании ASSENT 2 сравнивали показатели смертности за 30-дневный период наблюдения у 16949 пациентов, которым было назначено в/в болюсное введение дозы тенектеплазы или инфузии алтеплазы в ускоренном режиме. Критерии отбора включали появление боли в груди в течение 6 ч после рандомизации и повышение сегмента ST или блокаду левой ножки пучка Гиса на ЭКГ. Пациентов исключали из исследования, если они принимали блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов в течение предыдущих 12 ч. Дозу тенектеплазы подбирали в зависимости от фактической или расчетной массы тела. Все пациенты должны были как можно скорее получить ацетилсалициловую кислоту в дозе 150–325 мг с последующим приемом 150–325 мг ежедневно. Гепарин должен был быть введен в/в как можно скорее: пациентам с массой тела <67 кг гепарин вводили в/в болюсно в дозе 4000 ЕД с последующей инфузией со скоростью 800 ЕД/ч; пациентам с массой тела >67 кг гепарин вводили в/в болюсно в дозе 5000 ЕД с последующей инфузией со скоростью 1000 ЕД/ч. Гепарин продолжали вводить в течение 48–72 ч, инфузию регулировали для поддержания АЧТВ на уровне 50–75 с. В течение первых 24 ч после рандомизации не рекомендовалось использование ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Результаты по первичной конечной точке (уровень смертности в течение 30-дневного периода с непараметрической поправкой на ковариаты возраста, класса по шкале Killip, ЧСС, сАД и локализации инфаркта), а также по другим выбранным конечным точкам за 30-дневный период наблюдения приведены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты исследования ASSENT 2: смертность, инсульт и суммарный исход смерти или инсульта, наблюдавшиеся за 30 дней

Показатели смертности и комбинированной конечной точки смерти или инсульта в подгруппах, предварительно определенных по возрасту, полу, времени до начала лечения, локализации инфаркта и наличию в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда, демонстрируют стабильные относительные риски в этих подгруппах. В исследование было включено недостаточно пациентов неевропеоидной расы, чтобы сделать какие-либо выводы об относительной эффективности в расовых подгруппах.

Частота внутрибольничных процедур, включая чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, установку стента, использование внутриаортального баллонного насоса и операцию по аортокоронарному шунтированию, была одинаковой в группах получавших тенектеплазу и алтеплазу.

В открытом контролируемом рандомизированном ангиографическом исследовании по подбору дозы TIMI 10B анализ коронарных артериограмм проводили в независимом рентгенологическом отделении в слепом режиме. Пациенты (n=837), поступившие в течение 12 ч после появления симптомов, получали тенектеплазу в фиксированных дозах 30, 40 или 50 мг или инфузию алтеплазы в ускоренном режиме и через 90 мин проходили коронароартериографию. Результаты показали, что тенектеплаза в дозах 40 и 50 мг была аналогична инфузии альтеплазы в ускоренном режиме с точки зрения восстановления проходимости. Данные по кровотоку степени 3 и 2/3 по шкале TIMI через 90 мин приведены в таблице 2. Точная взаимосвязь между проходимостью коронарных артерий и клинической активностью не установлена.

Таблица 2

Показатели проходимости в исследовании TIMI 10B: степень кровотока по шкале TIMI через 90 мин

Ангиографические результаты из исследования TIMI 10B и данные по безопасности из исследования ASSENT 1, дополнительного неконтролируемого исследования безопасности с участием 3235 пациентов, получавших тенектеплазу, послужили основой для разработки режима дозирования тенектеплазы с учетом массы тела пациента. Исследовательский анализ показал, что введение тенектеплазы в дозах от 0,5 до 0,6 мг/кг с учетом массы тела пациента обеспечивает лучшую проходимость сосудов в отношении кровотока, чем введение фиксированных доз тенектеплазы у пациентов с широким диапазоном массы тела.

Снижение смертности, связанной с острым инфарктом миокарда. Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов острого инфаркта миокарда.

Активное внутреннее кровотечение; нарушения мозгового кровообращения в анамнезе; внутричерепная или интраспинальная хирургия или травма в течение 2 мес; внутричерепное новообразование, артериовенозная мальформация или аневризма; диагностированный геморрагический диатез; тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия.

Категория действия на плод по FDA — С.

Было показано, что тенектеплаза оказывает токсическое воздействие на организм самки и эмбриона у кроликов при многократном в/в введении. У кроликов, которым вводили 0,5; 1,5 и 5,0 мг/кг/сут, вагинальное кровотечение приводило к смерти самок. Тенектеплаза не оказывала токсического действия на организм самки и эмбриона у кроликов после однократного в/в введения. Так, в исследованиях токсического воздействия на внутриутробное развитие, проведенных на кроликах, уровень отсутствия токсического действия на организм самки или внутриутробное развитие при однократном в/в введении тенектеплазы составил 5 мг/кг (примерно в 8–10 раз выше дозы для человека).

Адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Тенектеплазу следует назначать беременным женщинам только в том случае, если предполагаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли тенектеплаза в грудное молоко у женщин. Поскольку многие ЛС выделяются в женское молоко, следует соблюдать осторожность при назначении тенектеплазы кормящим женщинам.

Кровотечение

Наиболее частой побочной реакцией, связанной с применением тенектеплазы, является кровотечение (см. «Меры предосторожности»).

При возникновении серьезного кровотечения следует прекратить сопутствующую терапию гепарином и антиагрегантами. У пациентов, перенесших инсульт или эпизоды серьезного кровотечения, могут наступить смерть или полная инвалидность.

У пациентов, получавших лечение тенектеплазой в исследовании ASSENT 2, частота внутричерепных кровоизлияний составила 0,9%, а инсульта (общие данные) — 1,8%. Частота всех инсультов, включая внутричерепное кровоизлияние, увеличивается с возрастом (см. «Меры предосторожности»).

В исследовании ASSENT 2 были зарегистрированы следующие случаи кровотечения (таблица 3).

Таблица 3

Кровотечения, не связанные с внутричерепным кровоизлиянием, в исследовании ASSENT 2

¹ Сильное кровотечение определяется как кровотечение, требующее переливания крови или приводящее к нарушению гемодинамики.

У пациентов, получавших тенектеплазу, наблюдалось меньше случаев неинтракраниальных сильных кровотечений и необходимости переливания крови.

Значимые кровотечения, зарегистрированные у 1% или более пациентов, включали гематому (1,7%) и кровотечения в ЖКТ (1%), а зафиксированные менее чем у 1% пациентов — кровотечения из мочевыводящих путей, места пункции (включая место катетеризации сердца), забрюшинное кровотечение, кровотечение из дыхательных путей и неясного генеза. Случаи незначительных кровотечений, зарегистрированные у 1% и более пациентов, включали гематому (12,3%), кровотечения из мочевыводящих путей (3,7%), места пункции (включая место катетеризации сердца) (3,6%), в глотке (3,1%), ЖКТ (1,9%), эпистаксис (1,5%) и неясного генеза (1,3%).

Аллергические реакции

Реакции аллергического типа (например, анафилаксия, ангионевротический отек, отек гортани, кожная сыпь и крапивница) отмечались редко (<1%) у пациентов, получавших тенектеплазу. Анафилаксия была зарегистрирована у <0,1% пациентов, получавших тенектеплазу, однако причинно-следственная связь не установлена. Такие реакции обычно разрешаются при проведении стандартной терапии.

Другие побочные реакции

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших тенектеплазу, сообщалось о следующих нежелательных реакциях. Эти реакции являются частыми последствиями основного заболевания, и влияние тенектеплазы на частоту этих явлений неизвестно.

Данные реакции включают кардиогенный шок, аритмии, AV-блокаду, отек легких, сердечную недостаточность, остановку сердца, повторную ишемию миокарда, повторный инфаркт миокарда, перфорацию миокарда, тампонаду сердца (полости перикарда), перикардит, перикардиальный выпот, несостоятельность митрального клапана (митральная регургитация, митральная недостаточность), тромбоз, эмболию и электромеханическую диссоциацию. Данные реакции могут быть жизнеугрожающими и привести к летальному исходу. Также сообщалось о тошноте и/или рвоте, артериальной гипотензии и лихорадке.

Официальные исследования взаимодействия тенектеплазы и других ЛС не проводились. Пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях тенектеплазы, регулярно получали гепарин и ацетилсалициловую кислоту. Антикоагулянты (такие как гепарин и антагонисты витамина K) и ЛС, изменяющие функцию тромбоцитов (такие как ацетилсалициловая кислота, дипиридамол и ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa), могут увеличить риск развития кровотечения, если их применять до, во время или после введения тенектеплазы.

В/в, в виде болюса (в течение до 5 с, в зависимости от массы тела пациента), однократно. Рекомендуемая общая доза не должна превышать 50 мг. Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов острого инфаркта миокарда.

Кровотечение

Наиболее распространенным осложнением, возникающим во время терапии тенектеплазой, является кровотечение. Тип кровотечения, связанный с тромболитической терапией, можно разделить на две основные категории:

- внутреннее кровотечение, затрагивающее внутричерепные и забрюшинные участки, желудочно-кишечный, мочеполовой или дыхательный тракты;

- поверхностное или наружное кровотечение, наблюдаемое в основном в местах пункции сосудов и доступа (например, венозные разрезы, артериальные пункции) или в местах недавнего хирургического вмешательства.

При возникновении сильного кровотечения, не контролируемого местной компрессией, следует немедленно отменить введение сопутствующего гепарина или антиагрегантов.

В клинических исследованиях тенектеплазы пациенты получали также ацетилсалициловую кислоту и гепарин. Гепарин может способствовать повышению риска кровотечений, связанных с тенектеплазой. Безопасность применения тенектеплазы с другими антиагрегантами изучена недостаточно. В течение первых нескольких часов после введения тенектеплазы следует избегать в/м инъекций и проведения второстепенных процедур у пациента. Венопункции следует проводить с осторожностью и под тщательным контролем.

Если в течение первых нескольких часов после введения тенектеплазы необходимо проведение артериальной пункции, предпочтительнее использовать сосуд верхней конечности, доступный для ручной компрессии. Давление следует оказывать в течение не менее 30 мин, наложить давящую повязку и часто проверять место пункции на наличие признаков кровотечения.

Для каждого пациента вопрос о проведении терапии тенектеплазой решается в индивидуальном порядке. Пациент должен быть тщательно обследован, а ожидаемые преимущества должны быть сопоставлены с потенциальными рисками, связанными с терапией. При следующих состояниях риск терапии тенектеплазой может быть повышен и должен быть сопоставлен с ожидаемой пользой:

- недавно перенесенная серьезная операция, например, аортокоронарное шунтирование, акушерские роды, биопсия органа, предыдущая пункция несжимаемых артерий;

- цереброваскулярные заболевания;

- недавно перенесенное желудочно-кишечное или мочеполовое кровотечение;

- недавно полученная травма;

- артериальная гипертензия: сАД >180 мм рт.ст. и/или дАД >110 мм рт.ст.;

- высокая вероятность тромбоза левых отделов сердца, например стеноз митрального клапана с фибрилляцией предсердий;

- острый перикардит;

- подострый бактериальный эндокардит;

- нарушения гемостаза, в т.ч. вторичные по отношению к тяжелым нарушениям функции печени или почек;

-  тяжелые нарушения функции печени;

-  беременность;

- диабетическая геморрагическая ретинопатия или другие геморрагические офтальмологические заболевания;

- септический тромбофлебит или окклюзия AV-канюли в серьезно инфицированном органе;

- пожилой возраст;

-  пациенты, принимающие в настоящее время пероральные антикоагулянты, например варфарин;

- недавнее применение ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa;

-  любое другое состояние, при котором кровотечение представляет значительную опасность или с ним особенно трудно справиться из-за его локализации.

Холестериновая эмболия

О холестериновой эмболии у пациентов, получающих лечение всеми видами тромболитических ЛС, сообщалось редко; истинная частота возникновения неизвестна. Это серьезное состояние, которое может привести к летальному исходу, также связано с инвазивными сосудистыми процедурами (например, катетеризация сердца, ангиография, сосудистая хирургия) и/или антикоагулянтной терапией. Клинические признаки холестериновой эмболии могут включать сетчатое ливедо, синдром пурпурных пальцев ног, острую почечную недостаточность, гангрену пальцев (гангренозные пальцы), артериальную гипертензию, панкреатит, инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга, инфаркт спинного мозга, окклюзию центральной артерии сетчатки, инфаркт кишечника и рабдомиолиз.

Аритмии

Коронарный тромболизис может привести к развитию аритмий, связанных с реперфузией. Эти аритмии (такие как синусовая брадикардия, ускоренный идиовентрикулярный ритм, преждевременная деполяризация желудочков, желудочковая тахикардия) не отличаются от тех, которые часто наблюдаются при обычном течении острого инфаркта миокарда, и могут купироваться стандартными антиаритмическими ЛС. Рекомендуется проводить антиаритмическую терапию при брадикардии и/или возбуждении желудочков при введении тенектеплазы.

Другие меры предосторожности

Одновременно с применением тенектеплазы должно осуществляться стандартное лечение инфаркта миокарда.

Артериальные и венозные пункции должны быть сведены к минимуму. Следует избегать проведения пункций несжимаемых артерий, а также внутренних яремных и подключичных венозных пункций, чтобы минимизировать кровотечение из зон, недоступных для местной компрессии. В случае серьезного кровотечения следует немедленно отменить введение гепарина и прием антиагрегантов. Эффект гепарина может быть отменен применением протамина сульфата.

Повторное введение

Повторное введение активаторов плазминогена, включая тенектеплазу, пациентам, ранее получавшим терапию активаторами плазминогена, систематически не изучалось. У 3 из 487 пациентов, протестированных на образование антител к тенектеплазе, наблюдался положительный титр антител через 30 дней. Это соответствуют доле пациентов, чьи результаты анализов на антитела к тенектеплазе при проведении радиоиммунопреципитационного анализа были оценены как положительные, и эти данные сильно зависят от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа на антитела может влиять ряд факторов, включая обработку образцов, сопутствующие ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты появления антител к тенектеплазе с частотой появления антител к другим ЛС может ввести в заблуждение. Хотя устойчивое образование антител у пациентов, получивших одну дозу тенектеплазы, документально не подтверждено, повторное введение ЛС следует проводить с осторожностью. При возникновении анафилактической реакции следует назначить соответствующую терапию.

Влияние тенектеплазы на результаты лабораторных тестов

Во время терапии тенектеплазой результаты коагуляционных тестов и/или измерения фибринолитической активности могут быть ненадежными, если не принять специальных мер предосторожности для предотвращения артефактов in vitro. Тенектеплаза представляет собой фермент, который, присутствуя в крови в фармакологических концентрациях, остается активным в условиях in vitro. Это может привести к деградации фибриногена в образцах крови, взятых для анализа.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения тенектеплазы у педиатрических пациентов не установлены.

Пожилой возраст. Из пациентов, принимавших участие в исследовании ASSENT 2 и получавших тенектеплазу, 4958 (59%) были в возрасте моложе 65 лет, 2256 (27%) — от 65 до 74 лет и 1244 (15%) — 75 лет и старше. Показатели смертности по возрасту за 30-дневный период составили 2,5% у пациентов <65 лет, 8,5% у пациентов 65–74 лет и 16,2% у пациентов ≥75 лет. Показатель внутричерепного кровоизлияния составил 0,4% у пациентов в возрасте <65 лет, 1,6% у пациентов в возрасте 65–74 лет и 1,7% у пациентов ≥75 лет. Общая частота инсульта составила 1% у пациентов <65 лет, 2,9% у пациентов 65–74 лет и 3% у пациентов ≥75 лет. Частота серьезных кровотечений, определяемых как требующие переливания крови или приводящие к нарушению гемодинамики, составила 3,1% у пациентов <65 лет, 6,4% у пациентов 65–74 лет и 7,7% у пациентов ≥75 лет. У пациентов пожилого возраста преимущества тенектеплазы в отношении смертности следует тщательно сопоставлять с риском увеличения неблагоприятных реакций, включая кровотечения.

www.fda.gov, www,rxlist.com, product monograh, 2022.