Арипипразол (Aripiprazolum) описание

Нейролептик. Молекулярная масса 448,38.

Механизм действия

Механизм действия арипипразола при шизофрении или биполярной мании неясен. Однако эффективность арипипразола при перечисленных показаниях может быть опосредована сочетанием частичной агонистической активности в отношении D₂- и 5-HT_1A-рецепторов и антагонистической активности в отношении 5-HT_2A-рецепторов.

Фармакодинамика

Арипипразол обладает высокой аффинностью к дофаминовым D₂- и D₃-, серотониновым 5-HT_1A- и 5-HT_2A-рецепторам (значения K_i 0,34; 0,8; 1,7 и 3,4 нМ соответственно), умеренной аффинностью к дофаминовым D₄-, серотониновым 5-HT_2C- и 5-HT₇-рецепторам, альфа-адренорецепторам и гистаминовым H₁-рецепторам (значения K_i 44; 15; 39; 57 и 61 нМ соответственно) и умеренную аффинность к участкам обратного захвата серотонина (K_i=98 нМ). Арипипразол не имеет заметной аффинности к холинергическим мускариновым рецепторам (IC₅₀ >1000 нМ).

Фармакокинетика

Активность, предположительно, в первую очередь связана с исходным веществом, арипипразолом, и в меньшей степени с его основным метаболитом, дегидроарипипразолом, который, как было показано, имеет аффинность к D₂-рецепторам, сходную с исходным веществом, и составляет 40% от экспозиции исходного вещества в плазме. Средний T_1/2 — около 75 и 94 ч для арипипразола и дегидроарипипразола соответственно. C_ss обоих активных компонентов достигаются в течение 14 дней после приема ЛС. Кумуляцию арипипразола можно предсказать исходя из фармакокинетики однократной дозы. В равновесном состоянии фармакокинетика арипипразола пропорциональна дозе. Выведение арипипразола происходит в основном за счет метаболизма в печени с участием двух изоферментов цитохрома P450, CYP2D6 и CYP3A4. Для слабых метаболизаторов CYP2D6 средний T_1/2 арипипразола составляет около 146 ч.

Фармакокинетические исследования показали, что таблетки арипипразола, диспергируемые в полости рта, биоэквивалентны таблеткам арипипразола.

Пероральное применение

Абсорбция

Таблетки. Арипипразол хорошо всасывается после приема таблеток, при этом C_max в плазме крови наблюдается в пределах от 3 до 5 ч, абсолютная биодоступность таблеток при пероральном приеме составляет 87%. Арипипразол можно применять с пищей или без нее. Применение арипипразола в виде таблеток в дозе 15 мг со стандартной пищей с высоким содержанием жиров не оказывало значительного влияния на C_max или AUC арипипразола или его активного метаболита, дегидроарипипразола, но задерживало T_max на 3 ч для арипипразола и на 12 ч для дегидроарипипразола.

Раствор для перорального приема. Арипипразол хорошо абсорбируется при пероральном приеме в виде раствора. При эквивалентных дозах концентрации арипипразола в плазме были выше при приеме в виде раствора, чем при приеме в виде таблеток. В исследовании относительной биодоступности при сравнении фармакокинетики арипипразола в дозе 30 мг в виде перорального раствора и таблеток у здоровых добровольцев соотношение средних геометрических значений C_max и AUC раствор/таблетка составляло 122 и 114% соответственно. Фармакокинетика однократной дозы арипипразола была линейной и пропорциональной дозе в диапазоне доз от 5 до 30 мг.

Распределение

V_ss арипипразола после в/в введения высокий (404 л или 4,9 л/кг), что указывает на экстенсивное внесосудистое распределение. В терапевтических концентрациях арипипразол и его основной метаболит более чем на 99% связаны с белками сыворотки, в первую очередь с альбумином. У здоровых добровольцев при применении арипипразола в дозах от 0,5 до 30 мг/сут в течение 14 дней наблюдалась дозозависимая занятость D₂-рецепторов, указывающая на проникновение арипипразола в мозг человека.

Метаболизм и выведение

Арипипразол метаболизируется главным образом тремя путями биотрансформации: дегидрированием, гидроксилированием и N-деалкилированием. Согласно исследованиям in vitro, изоферменты CYP3A4 и CYP2D6 ответственны за дегидрирование и гидроксилирование арипипразола, а N-деалкилирование катализируется CYP3A4. Арипипразол является преобладающим компонентом в системном кровотоке. В равновесном состоянии активный метаболит дегидроарипипразол составляет около 40% от AUC арипипразола в плазме.

После однократного перорального приема ¹⁴C-меченного арипипразола примерно 25 и 55% введенной радиоактивности выводилось с мочой и фекалиями соответственно. Менее 1% неизмененного арипипразола выводилось с мочой и примерно 18% пероральной дозы выводилось в неизмененном виде с фекалиями.

Особые группы пациентов

У педиатрических пациентов (от 10 до 17 лет), которые принимали арипипразол (от 20 до 30 мг), клиренс арипипразола с поправкой на массу тела был таким же, как и у взрослых.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Исследования канцерогенности в течение жизни были проведены на мышах линии ICR, крысах линии F344 и крысах Sprague-Dawley (SD). Арипипразол вводили с пищей в течение 2 лет в дозах 1, 3, 10 и 30 мг/кг/сут мышам ICR и 1, 3 и 10 мг/кг/сут крысам F344 (составляют 0,2; 0,5; 2; 5 и 0,3; 1 и 3 МРДЧ 30 мг/сут, из расчета мг/м² площади поверхности тела соответственно). Кроме того, крысы SD перорально в течение 2 лет получали дозы 10, 20, 40 и 60 мг/кг/сут, что в 3, 6, 13 и 19 раз превышает МРДЧ, из расчета мг/м² площади поверхности тела. Арипипразол не вызывал образования опухолей у самцов мышей и самцов крыс. У самок мышей частота возникновения аденомы гипофиза и аденокарциномы молочной железы и аденоакантомы увеличивалась при приеме с пищей доз от 3 до 30 мг/кг/сут (от 0,5 до 5 МРДЧ). У самок крыс частота развития фиброаденомы молочной железы увеличивалась при приеме с пищей дозы 10 мг/кг/сут (в 3 раза больше МРДЧ); частота адренокортикальных карцином и комбинированных аденом/карцином надпочечников увеличивалась при пероральной дозе 60 мг/кг/сут (в 19 раз больше МРДЧ).

Увеличение количества новообразований молочной железы, гипофиза и поджелудочной железы было обнаружено у грызунов после хронического применения других нейролептиков и считается опосредованным длительным антагонизмом к D₂-рецепторам дофамина и гиперпролактинемией. В исследованиях канцерогенности арипипразола пролактин сыворотки не измеряли. Однако повышение уровня пролактина в сыворотке наблюдалось у самок мышей в ходе 13-недельного исследования при приеме с пищей доз, ассоциированных с возникновением опухолей молочной железы и гипофиза. Уровень пролактина в сыворотке крови самок крыс не увеличивался в 4-недельных и 13-недельных исследованиях при приеме с пищей доз, ассоциированных с возникновением опухолей молочной железы. Актуальность данных о пролактин-опосредованных эндокринных опухолях у грызунов с точки зрения риска для человека остается неясной.

Мутагенность. Мутагенный потенциал арипипразола оценивали в in vitro тесте обратных мутаций у бактерий, in vitro тесте репарации бактериальной ДНК, in vitro тесте прямой мутации гена на клетках лимфомы мышей, in vitro тесте хромосомных аберраций на клетках легких китайского хомячка (CHL), in vivo микроядерном тесте у мышей и тесте внепланового синтеза ДНК у крыс. Арипипразол и метаболит (2,3-дихлорофенилпиперазин, 2,3-DCPP) проявляли кластогенность в in vitro тесте хромосомных аберраций на клетках CHL с метаболической активацией и без нее. Метаболит 2,3-DCPP увеличивал численные аберрации в in vitro тесте на клетках CHL в отсутствие метаболической активации. Позитивный ответ был получен в in vivo микроядерном тесте у мышей; однако ответ был обусловлен механизмом, который, как считается, не имеет отношения к человеку.

Влияние на фертильность. Самки крыс получали арипипразол перорально в течение периода за 2 нед до спаривания до 7-го дня беременности в дозах 2, 6 и 20 мг/кг/сут, что в 0,6, 2 и 6 раз превышает МРДЧ 30 мг/сут из расчета мг/м² площади поверхности тела. Нарушения цикла эструса и увеличение желтого тела отмечались при всех дозах, но ухудшения фертильности не наблюдалось. Увеличение предимплатационных потерь наблюдалось при дозах, в 2 и 6 раз превышающих МРДЧ, а снижение массы тела плода — в 6 раз превышающих МРДЧ.

Самцы крыс получали арипипразол перорально за 9 нед до спаривания и в период спаривания в дозах 20, 40 и 60 мг/кг/сут, что в 6, 13 и 19 раз превышает МРДЧ 30 мг/сут из расчета на мг/м² площади поверхности тела. Нарушения сперматогенеза наблюдались при дозах, в 19 раз превышающих МРДЧ, а атрофия простаты — в 13 и 19 раз больше, чем МРДЧ, без ухудшения фертильности.

Фармакология и/или токсикология у животных

Арипипразол вызывал дегенерацию сетчатки у крыс-альбиносов в 26-недельном исследовании хронической токсичности при дозе 60 мг/кг/сут и в 2-летнем исследовании канцерогенности при дозах 40 и 60 мг/кг/сут, что в 13 и 19 раз больше МРДЧ 30 мг/сут на основе площади поверхности тела в мг/м². Оценка сетчатки мышей-альбиносов и обезьян не выявила признаков дегенерации сетчатки. Дополнительные исследования для дальнейшей оценки механизма не проводились. Связь этих результатов с риском для человека неизвестна.

Клинические исследования

Эффективность пероральных форм арипипразола была установлена в следующих адекватных и хорошо контролируемых испытаниях.

- Четыре краткосрочных испытания и одно испытание поддерживающей терапии у взрослых пациентов и одно краткосрочное испытание у подростков (13–17 лет) с шизофренией.

- Четыре краткосрочных испытания при монотерапии и одно 6-недельное испытание при адъюнктивной терапии у взрослых пациентов и одно краткосрочное испытание при монотерапии у педиатрических пациентов (10–17 лет) с маниакальными или смешанными эпизодами.

- Одно испытание поддерживающей монотерапии и одно испытание поддерживающей адъюнктивной терапии у взрослых пациентов с биполярным расстройством I типа.

- Два краткосрочных испытания у взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством, у которых был неадекватный ответ на терапию антидепрессантами во время текущего эпизода.

- Два краткосрочных испытания у педиатрических пациентов (6–17 лет) при лечении раздражительности, ассоциированной с расстройствами аутистического спектра.

- Два краткосрочных испытания у педиатрических пациентов (6–18 лет) с расстройством Туретта.

Шизофрения

Взрослые

Эффективность арипипразола в лечении шизофрении оценивали в пяти краткосрочных (4 нед и 6 нед) плацебо-контролируемых испытаниях у стационарных пациентов с острым рецидивом, которые преимущественно соответствовали критериям DSM-III/IV для шизофрении. В четырех из пяти испытаний наблюдалось отличие арипипразола от плацебо, но в одном исследовании, самом маленьком, этого не было. Три из этих исследований включали также активную контрольную группу пациентов, получавших либо рисперидон (одно испытание), либо галоперидол (два испытания), но эти испытания не были предназначены для сравнения арипипразола и активных компараторов.

В четырех положительных испытаниях арипипразола для оценки психиатрических признаков и симптомов использовались четыре основных критерия. Эффективность оценивали с использованием общего балла по шкале Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS, шкала позитивных и негативных синдромов). PANSS представляет собой шкалу из 30 признаков, которые оценивают позитивные симптомы шизофрении (7 признаков), негативные симптомы шизофрении (7 признаков) и общую психопатологию (16 признаков), каждый из которых оценивается по шкале от 1 (отсутствует) до 7 (крайняя степень); общие баллы по шкале PANSS варьируют от 30 до 210. The Clinical Global Impression (CGI, шкала общего клинического впечатления) отражает впечатление квалифицированного наблюдателя, хорошо знакомого с проявлениями шизофрении, об общем клиническом состоянии пациента.

В 4-недельном испытании (n=414), сравнивающем две фиксированные дозы арипипразола (15 или 30 мг/сут) с плацебо, обе дозы арипипразола превосходили плацебо по общему баллу PANSS (исследование 1 в таблице 1), подшкале позитивных симптомов PANSS и шкале CGI-severity score (шкала общего клинического впечатления — оценка тяжести состояния). Кроме того, доза 15 мг превосходила плацебо по подшкале негативных симптомов PANSS.

В 4-недельном испытании (n=404), сравнивающем две фиксированные дозы арипипразола (20 или 30 мг/сут) с плацебо, обе дозы арипипразола превосходили плацебо по общему баллу PANSS (исследование 2 в таблице 1), подшкале позитивных симптомов PANSS, подшкале негативных симптомов PANSS и CGI-severity score.

В 6-недельном испытании (n=420), сравнивающем три фиксированные дозы арипипразола (10, 15 или 20 мг/сут) с плацебо, все три дозы арипипразола превосходили плацебо по общему баллу PANSS (исследование 3 в таблице 1), подшкале позитивных симптомов PANSS и подшкале негативных симптомов PANSS.

В 6-недельном испытании (n=367), сравнивающем три фиксированные дозы арипипразола (2, 5 или 10 мг/сут) с плацебо, доза арипипразола 10 мг превосходила плацебо по общему баллу PANSS (исследование 4 в таблице 1), первичному показателю результатов исследования. Дозы 2 и 5 мг не продемонстрировали превосходства над плацебо по критерию первичного показателя.

Таким образом, эффективность суточных доз 10, 15, 20 и 30 мг была установлена в двух исследованиях для каждой дозы. Для этих доз не было доказательств того, что группы с более высокими дозами имели какое-либо преимущество перед группой с наименьшей дозой в этих исследованиях.

Изучение подгрупп популяции не выявило каких-либо явных доказательств отличительных ответов в зависимости от возраста, пола или расы.

В долгосрочное испытание было включено 310 стационарных или амбулаторных пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для шизофрении, которые по анамнезу были симптоматически стабильными при приеме других антипсихотических ЛС в течение 3 мес или дольше. Эти пациенты прекратили прием нейролептиков и были рандомизированы в группу получения арипипразола в дозе 15 мг/сут или плацебо на срок до 26 нед наблюдения на предмет возникновения рецидива. Рецидив во время двойной слепой фазы определяли как ≥5 баллов (минимальное ухудшение) по CGI-Improvement score (шкала CGI-улучшение), ≥5 баллов (умеренно выражены) по пунктам PANSS о враждебности или нежелании сотрудничать или ≥20% увеличение общего балла PANSS. У пациентов, получавших арипипразол в дозе 15 мг/сут, в течение последующих 26 нед наблюдалось значительно больше времени до возникновения рецидива по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Педиатрические пациенты

Эффективность арипипразола в лечении шизофрении у педиатрических пациентов (от 13 до 17 лет) оценивали в одном 6-недельном плацебо-контролируемом испытании у амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для шизофрении и имели на исходном уровне оценку по шкале PANSS ≥70. В этом исследовании (n=302) сравнивали две фиксированные дозы арипипразола (10 или 30 мг/сут) с плацебо, дозу арипипразола титровали, начиная с 2 мг/сут до целевой дозы через 5 дней в группе лечения 10 мг/сут и через 11 дней в группе лечения 30 мг/сут. Обе дозы арипипразола превзошли плацебо по общему баллу PANSS (исследование 6 в таблице 1), первичному показателю результатов исследования. Не было показано, что доза 30 мг/сут более эффективна, чем доза 10 мг/сут. Хотя эффективность поддерживающей терапии у педиатрических пациентов систематически не оценивали, эффективность поддерживающей терапии может быть экстраполирована исходя из данных у взрослых, а также при сравнении фармакокинетических параметров арипипразола у взрослых и педиатрических пациентов.

Таблица 1

Исследования шизофрении

¹ SD — стандартное отклонение; SE — стандартная ошибка; LS среднее — среднее значение по методу наименьших квадратов; ДИ — нескорректированный доверительный интервал.

² Разница (ЛС минус плацебо) среднего значения отклонения по методу наименьших квадратов от исходного уровня.

³ Дозы статистически значимо превосходят плацебо.

Биполярное расстройство

Неотложное лечение маниакальных и смешанных эпизодов

Взрослые

Монотерапия. Эффективность арипипразола в качестве монотерапии при неотложном лечении маниакальных эпизодов была установлена в четырех 3-недельных плацебо-контролируемых испытаниях с участием госпитализированных пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с маниакальными или смешанными эпизодами. Эти исследования включали пациентов с/без психотических симптомов, а два исследования также включали пациентов с/без быстроциклического течения.

Основным инструментом, используемым для оценки маниакальных симптомов, была the Young Mania Rating Scale (Y-MRS, оценочная шкала мании Янга), шкала из 11 пунктов, которая традиционно используется для оценки врачом выраженности маниакальной симптоматики в диапазоне от 0 (отсутствие маниакальных симптомов) до 60 ( максимальный балл). Ключевым вторичным инструментом была the Clinical Global Impression-Bipolar Scale (CGI-BP, шкала общего клинического впечатления — биполярность).

В четырех позитивных 3-недельных плацебо-контролируемых испытаниях (n=268, n=248, n=480, n=485), в которых оценивали арипипразол в диапазоне доз от 15 до 30 мг 1 раз в день (с начальной дозой 30 мг/сут в двух исследованиях и 15 мг/сут в двух исследованиях), арипипразол превосходил плацебо в снижении общего балла по шкале Y-MRS (исследования 1–4 в таблице 2) и по шкале CGI-BP Severity of Illness score (mania) (CGI-BP, шкала общего клинического впечатления — оценки тяжести заболевания (мания). В двух исследованиях с начальной дозой 15 мг/сут 48 и 44% пациентов получали 15 мг/сут в конечной точке. В двух исследованиях с начальной дозой 30 мг/сут 86 и 85% пациентов получали 30 мг/сут в конечной точке.

Адъюнктивная терапия. Эффективность дополнительного приема арипипразола с сопутствующей терапией литием или вальпроатом в лечении маниакальных или смешанных эпизодов была установлена в 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=384) с 2-недельной начальной фазой монотерапии стабилизатором настроения у взрослых пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа. В это исследование были включены пациенты с маниакальными или смешанными эпизодами, с/без психотических симптомов.

Сначала в открытом исследовании пациенты получали литий (от 0,6 до 1 мэкв/л) или вальпроат (от 50 до 125 мкг/мл) при терапевтических уровнях в сыворотке и оставались на стабильных дозах в течение 2 нед. По истечении 2 нед пациенты, у которых был неадекватный ответ (общий балл YMRS ≥16 и ≤25% улучшение общего балла Y-MRS) на литий или вальпроат, были рандомизированы для получения арипипразола (15 мг/сут или увеличение до 30 мг/сут уже на 7-й день) или плацебо в качестве дополнительной терапии к препаратам лития или вальпроату в открытом исследовании. В 6-недельную плацебо-контролируемую фазу добавленный к терапии арипипразол, начиная с 15 мг/сут, с сопутствующим применением лития или вальпроата (в терапевтическом диапазоне от 0,6 до 1 мэкв/л или от 50 до 125 мкг/мл соответственно) превосходил литий или вальпроат с дополнительным добавлением плацебо по снижению общего балла YMRS (исследование 5 в таблице 2) и CGI-BP Severity of Illness score (mania). Семьдесят один процент пациентов одновременно принимали вальпроат, а 62% пациентов одновременно принимали литий в дозе 15 мг/сут до 6-недельной конечной точки.

Педиатрические пациенты

Эффективность арипипразола в лечении биполярного расстройства I типа у педиатрических пациентов (от 10 до 17 лет) оценивалась в одном 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=296) у амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с маниакальными или смешанными эпизодами с/без психотических симптомов и исходным показателем Y-MRS ≥20. В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании сравнивали две фиксированные дозы арипипразола (10 или 30 мг/сут) с плацебо. Начальная доза арипипразола составляла 2 мг/сут, затем ее титровали до 5 мг/сут через 2 дня до целевой дозы в течение 5 дней в группе лечения дозой 10 мг/сут и в течение 13 дней в другой группе — 30 мг/сут. Обе дозы арипипразола превосходили плацебо по изменению от исходного уровня по 4-ю неделю по общему баллу Y-MRS (исследование 6 в таблице 2).

Таблица 2

Исследования биполярного расстройства

¹ SD — стандартное отклонение; SE — стандартная ошибка; LS среднее — среднее значение по методу наименьших квадратов; ДИ — нескорректированный доверительный интервал.

² Разница (ЛС минус плацебо) среднего значения отклонения по методу наименьших квадратов от исходного уровня.

³ Дозы статистически значимо превосходят плацебо.

Поддерживающее лечение биполярного расстройства I типа

Поддерживающее лечение при монотерапии. Испытание поддерживающей терапии проводилось у взрослых пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с недавним маниакальным или смешанным эпизодом, которые были стабилизированы с помощью арипипразола в открытой фазе исследования и сохраняли клинический ответ в течение как минимум 6 нед. Первая фаза этого исследования была открытой с периодом стабилизации, в течение которого стационарные и амбулаторные пациенты были клинически стабилизированы, а затем поддерживались арипипразолом (15 или 30 мг/сут с начальной дозой 30 мг/сут) в течение как минимум 6 нед подряд в открытой фазе. Затем 161 амбулаторный пациент был рандомизирован двойным слепым методом либо для получения той же дозы арипипразола, что он принимал в конце периода стабилизации и в поддерживающий период, либо для получения плацебо, и затем проводился мониторинг маниакального или депрессивного рецидива. В течение фазы рандомизации арипипразол превосходил плацебо по времени до суммы комбинированных аффективных рецидивов (маниакальный плюс депрессивный), что являлось первичным показателем результатов этого исследования. Всего во время двойной слепой фазы лечения наблюдалось 55 эпизодов расстройства настроения. Девятнадцать эпизодов были в группе арипипразола и 36 в группе плацебо. Количество наблюдаемых маниакальных эпизодов в группе арипипразола (6) было меньше, чем в группе плацебо (19), в то время как количество депрессивных эпизодов в группе арипипразола (9) было таким же, как и в группе плацебо (11).

Изучение подгрупп популяции не выявило каких-либо явных доказательств отличительных ответов в зависимости от возраста и пола, однако было недостаточно пациентов в каждой из этнических групп для адекватной оценки межгрупповых различий.

Адъюнктивная поддерживающая терапия. Испытание адъюнктивной поддерживающей терапии было проведено у взрослых пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с недавним маниакальным или смешанным эпизодом. В начале открытой фазы пациенты принимали литий (от 0,6 до 1,0 мэкв/л) или вальпроат (от 50 до 125 мкг/мл) при терапевтических уровнях в сыворотке и оставались на стабильных дозах в течение 2 нед. По истечении 2 нед пациенты, у которых отмечался неадекватный ответ (общий балл Y-MRS ≥16 и ≤35% улучшение общего балла Y-MRS) на литий или вальпроат, получали арипипразол в начальной дозе 15 мг/сут с вариантами увеличения до 30 мг или снижения до 10 мг уже на 4-й день в качестве дополнительной терапии к препаратам лития или вальпроату в открытой фазе. Перед рандомизацией у пациентов, получавших комбинацию арипипразола и лития или вальпроата в односторонней слепой фазе, необходимым было поддержание стабильного состояния (общий балл Y-MRS и MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, шкала Монтгомери-Асберга для оценки депрессии) ≤12 в течение 12 нед подряд). Затем 337 пациентов были рандомизированы двойным слепым методом либо для получения той же дозы арипипразола, что они принимали в конце периода стабилизации, либо для получения плацебо плюс литий или вальпроат, и затем проводился мониторинг на предмет возникновения маниакального, смешанного или депрессивного рецидива максимум в течение 52 нед. Aрипипразол превосходил плацебо по первичной конечной точке — времени от рандомизации до возникновения рецидива в сязи с любым эпизодом расстройства настроения. Эпизод расстройства настроения определялся как госпитализация в связи с маниакальным, смешанным или депрессивным эпизодом, прекращение исследования в связи с отсутствием эффективности, сопровождавшееся оценкой Y-MRS >16 и/или MADRS >16, или SAE (Serious Adverse Events) обострения заболевания, сопровождавшееся оценкой Y-MRS >16 и/или MADRS >16. Всего во время фазы двойного слепого лечения наблюдалось 68 эпизодов расстройства настроения. Двадцать пять эпизодов были в группе арипипразола и 43 в группе плацебо. Количество наблюдаемых маниакальных эпизодов в группе арипипразола (7) было меньше, чем в группе плацебо (19), в то время как количество депрессивных эпизодов в группе арипипразола (14) было таким же, как и в группе плацебо (18).

Изучение подгрупп популяции не выявило каких-либо явных доказательств отличительных ответов в зависимости возраста и пола, однако было недостаточно пациентов в каждой из этнических групп для адекватной оценки межгрупповых различий.

Адъюнктивное лечение большого депрессивного расстройства (БДР)

Взрослые

Эффективность арипипразола при адъюнктивном лечении БДР была продемонстрирована в двух краткосрочных (6-недельных) плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для БДР, у которых был неадекватный ответ на предыдущее лечение антидепрессантами (от 1 до 3 курсов) в текущем эпизоде и которые также продемонстрировали неадекватный ответ на 8-недельную проспективную терапию антидепрессантами (пароксетин с контролируемым высвобождением, венлафаксин с пролонгированным высвобождением, флуоксетин, эсциталопрам или сертралин). Неадекватный ответ на проспективное лечение был определен как улучшение менее чем на 50% по 17-item version of the Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D17, 17-пунктная версия шкалы оценки депрессии Гамильтона), минимальный балл HAM-D17, равный 14, и оценка по Clinical Global Impressions Improvement (шкала общего клинического впечатления — улучшение) не лучше, чем минимальное улучшение. Неадекватный ответ на предыдущее лечение был определен как улучшение менее чем на 50% по ощущениям пациента после минимум 6 нед терапии антидепрессантами при или выше минимальной эффективной дозы.

Основным инструментом, используемым для оценки депрессивных симптомов, была шкала MADRS, шкала из 10 пунктов, которая используется для оценки врачом степени депрессивной симптоматики. Ключевым вторичным инструментом была Sheehan Disability Scale (SDS, шкала нетрудоспособности Шихана), инструмент самооценки из 3 пунктов, используемый для оценки влияния депрессии на три области функционирования, где каждый пункт оценивается от 0 (совсем нет) до 10 (крайний).

В двух испытаниях (n=381, n=362) арипипразол превосходил плацебо по снижению среднего общего балла по шкале MADRS. В одном исследовании арипипразол также превосходил плацебо по снижению среднего балла SDS.

В обоих испытаниях пациенты получали арипипразол в дозе 5 мг/сут в дополнение к антидепрессантам. В зависимости от переносимости и эффективности дозу можно было корректировать с шагом 5 мг с интервалом в одну неделю. Допустимые дозы составляли 2; 5; 10; 15 мг/сут, а для пациентов, которые не принимали сильные ингибиторы CYP2D6 флуоксетин и пароксетин, — 20 мг/сут. Средняя конечная доза в конечной точке для двух испытаний составляла 10,7 и 11,4 мг/сут.

Изучение подгрупп популяции не выявило доказательств отличительного ответа в зависимости от возраста, выбора проспективного антидепрессанта или расы. Что касается пола, то у мужчин наблюдалось меньшее среднее снижение общего балла MADRS, чем у женщин.

Раздражительность, ассоциированная с расстройствами аутистического спектра

Педиатрические пациенты

Эффективность арипипразола в лечении раздражительности, ассоциированной с расстройством аутистического спектра, была установлена в двух 8-недельных плацебо-контролируемых испытаниях у педиатрических пациентов (от 6 до 17 лет), которые соответствовали критериям DSM-IV для аутистического расстройства и продемонстрировали поведенческие реакции, такие как истерики, агрессия, самоповреждение или сочетание этих проблем. Более 75% этих пациентов были моложе 13 лет.

Эффективность оценивали с использованием двух оценочных шкал the Aberrant Behavior Checklist (ABC, шкала аберрантное поведение контрольный список) и the Clinical Global Impression-Improvement scale (CGI-I, шкала общего клинического впечатления — улучшение). Первичным показателем результата в обоих испытаниях было изменение от исходного уровня к конечной точке в подшкале раздражительности ABC (ABC-I). Подшкала ABC-I оценивала симптомы раздражительности при расстройстве аутистического спектра.

Результаты этих испытаний следующие.

В одном из 8-недельных плацебо-контролируемых испытаний дети и подростки от 6 до 17 лет с расстройством аутистического спектра (n=98) получали ежедневно плацебо или арипипразол в дозе от 2 до 15 мг/сут. Арипипразол, начиная с дозы 2 мг/сут с допустимым увеличением до 15 мг/сут, в зависимости от клинического ответа, значительно улучшал показатели по подшкале ABC-I и по шкале CGI-I по сравнению с плацебо. Средняя суточная доза арипипразола в конце 8-недельного периода лечения составляла 8,6 мг/сут (исследование 1 в таблице 3).

В другом 8-недельном плацебо-контролируемом испытании с участием детей и подростков от 6 до 17 лет с расстройством аутистического спектра (n=18) три фиксированные дозы арипипразола (5, 10 или 15 мг/сут) сравнивали с плацебо. Начальная доза арипипразола 2 мг/сут была увеличена до 5 мг/сут через неделю. После второй недели она была увеличена до 10 мг/сут для пациентов в группах, получавших дозы 10 и 15 мг, и после третьей недели она была увеличена до 15 мг/сут в группе лечения 15 мг/сут (исследование 2 в таблице 3). Все три дозы арипипразола значительно улучшали результаты по подшкале ABC-I по сравнению с плацебо.

Таблица 3

Раздражительность, ассоциированная с исследованиями расстройств аутистического спектра (педиатрические пациенты)

¹ SD — стандартное отклонение; SE — стандартная ошибка; LS среднее — среднее значение по методу наименьших квадратов; ДИ — нескорректированный доверительный интервал.

² Разница (ЛС минус плацебо) среднего значения отклонения по методу наименьших квадратов от исходного уровня.

³ Дозы статистически значимо превосходят плацебо.

Расстройство Туретта

Педиатрические пациенты

Эффективность арипипразола в лечении расстройства Туретта была установлена в одном 8-недельном (от 7 до 17 лет) и одном 10-недельном (от 6 до 18 лет) плацебо-контролируемом исследовании у педиатрических пациентов (от 6 до 18 лет), которые соответствовали критериям DSM-IV для расстройства Туретта и имели Total Tic score (TTS, общий балл тиков) ≥20–22 по Yale Global Tic Severity Rating Scale (YGTSS, Йельская глобальная шкала оценки тяжести тиков). YGTSS — это полностью валидированная шкала, предназначенная для оценки тяжести текущего тика. Эффективность оценивалась с использованием двух оценочных шкал: 1)TTS по шкале YGTSS и 2) Clinical Global Impressions Scale for Tourette’s Syndrome (CGI-TS, шкала глобального клинического впечатления для синдрома Туретта), определяемого врачом суммарного показателя, который учитывает всю доступную информацию о пациенте. Более 65% этих пациентов были моложе 13 лет.

Первичным показателем результата в обоих испытаниях было изменение TTS YGTSS от исходного уровня к конечной точке. Оценка TTS производится по 5 различным параметрам по шкале от 0 до 5 для моторных и вокальных тиков. Суммирование этих 10 оценок дает TTS (т.е. 0–50).

Результаты этих испытаний следующие.

В 8-недельном плацебо-контролируемом исследовании с фиксированными дозами дети и подростки с расстройством Туретта (n=133) от 7 до 17 лет были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 для получения низкой дозы арипипразола, высокой дозы арипипразола или плацебо. Целевые дозы для групп арипипразола с низкой и высокой дозой основывались на массе тела. Пациенты с массой тела <50 кг в группе низкой дозы арипипразола начинали прием с 2 мг в день с целевой дозой 5 мг в день через 2 дня. Для пациентов ≥50 кг в группе с низкой дозой арипипразола начальная доза 2 мг в день увеличивалась до 5 мг в день через 2 дня с последующим увеличением до целевой дозы 10 мг в день на 7-й день. Пациенты <50 кг в группе высокой дозы арипипразола начинали прием с 2 мг в день, затем через 2 дня доза увеличивалась до 5 мг в день с последующим повышением до целевой дозы 10 мг в день на 7-й день. Пациенты ≥50 кг в группе высокой дозы арипипразола начинали прием с дозы 2 мг в день с увеличением до 5 мг в день через 2 дня с последующим увеличением до дозы 10 мг в день на 7-й день с возможностью еженедельно увеличивать дозу на 5 мг в день до целевой дозы 20 мг в день на 21-й в день. Aрипипразол (группы как с высокой, так и с низкой дозой) продемонстрировал статистически значимое улучшение показателей по шкале YGTSS TTS (исследование 1 в таблице 4) и по шкале CGI-TS по сравнению с плацебо.

В 10-недельном плацебо-контролируемом испытании с гибкой дозой у детей и подростков от 6 до 18 лет с расстройством Туретта (n=61) пациенты получали ежедневно плацебо или арипипразол, начиная с 2 мг/сут с возможным увеличением дозы до 20 мг/сут в зависимости от клинического ответа. Aрипипразол продемонстрировал статистически значимое улучшение по шкале YGTSS TTS по сравнению с плацебо (исследование 2 в таблице 4). Средняя суточная доза арипипразола в конце 10-недельного периода лечения составляла 6,54 мг/сут.

Таблица 4

Исследования расстройства Туретта (педиатрические пациенты)

¹ SD — стандартное отклонение; SE — стандартная ошибка; LS среднее — среднее значение по методу наименьших квадратов; ДИ — нескорректированный доверительный интервал.

² Разница (ЛС минус плацебо) среднего значения отклонения по методу наименьших квадратов от исходного уровня.

³ Дозы статистически значимо превосходят плацебо.

Шизофрения (см. Клинические исследования).

Неотложное лечение маниакальных и смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа (см. Клинические исследования).

Адъюнктивное лечение большого депрессивного расстройства (арипипразол не одобрен для использования при лечении депрессии у педиатрической популяции, см. Клинические исследования).

Раздражительность, ассоциированная с расстройствами аутистического спектра (см. Клинические исследования).

Лечение расстройства Туретта (см. Клинические исследования).

Реакция гиперчувствительности к арипипразолу в анамнезе. Реакции варьировали от кожного зуда/крапивницы до анафилаксии (см. «Побочные действия»).

Беременность

Регистр беременностей

Существует регистр беременностей, в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, принимавших атипичные нейролептики, включая арипипразол, во время беременности (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, Национальный регистр беременных по атипичным нейролептикам, США).

Резюме рисков

У новорожденных, подвергшихся экспозиции нейролептиков, включая арипипразол, в III триместре беременности, после рождения имеется риск развития экстрапирамидных симптомов и/или симптомов отмены (см. Клинические соображения). Имеющиеся доступные данные опубликованных эпидемиологических исследований у беременных женщин, подвергшихся экспозиции арипипразола, не показали связанного с ним риска возникновения серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода (см. Данные). Существуют риски для матери, связанные с нелеченной шизофренией, биполярным расстройством I типа или БДР, а также с экспозицией нейролептиков, включая арипипразол, во время беременности (см. Клинические соображения).

В исследованиях репродукции у животных пероральное и в/в применение арипипразола во время органогенеза у крыс и/или крольчих в дозах, в 10 и 19 раз соответственно превышающих МРДЧ 30 мг/сут из расчета в мг/м² площади поверхности тела, вызывало смерть плодов, снижение массы тела плодов, неопущение яичек, задержку окостенения скелета, аномалии скелета и развитие диафрагмальной грыжи. Пероральное и в/в применение арипипразола в пре- и постнатальный период у крыс при дозах, в 10 раз превышающих МРДЧ, из расчета в мг/м² площади поверхности тела, приводило к пролонгации периода беременности, мертворождению, снижению массы тела детенышей и снижению выживаемости детенышей.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша у женщин неизвестен. При любой беременности существует фоновый риск развития врожденного порока, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции в США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Клинические соображения

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. При нелеченной шизофрении или биполярном расстройстве I типа у матери повышен риск рецидива, госпитализации и суицида. Шизофрения и биполярное расстройство I типа ассоциированы с увеличением неблагоприятных перинатальных исходов, включая преждевременные роды. Неизвестно, является ли это прямым результатом болезни или других сопутствующих факторов.

Побочные реакции у плода/новорожденного

Экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, включая ажитацию, гипертензию, гипотензию, тремор, сонливость, респираторный дистресс и нарушение питания, были зарегистрированы у новорожденных, которые подвергались экспозиции нейролептиков (включая арипипразол) в течение III триместра беременности. Эти симптомы различались по степени тяжести. Необходим мониторинг состояния новорожденных на предмет развития экстрапирамидных симптомов и/или симптомов отмены и соответствующее симптоматическое лечение. Некоторые новорожденные выздоравливали в течение нескольких часов или дней без специального лечения, другим потребовалась длительная госпитализация.

В опубликованных данных обсервационных исследований, журналов регистрации рождений и отчетов о случаях использования атипичных нейролептиков во время беременности не сообщается о четкой связи приема нейролептиков и возникновения серьезных врожденных дефектов. Ретроспективное исследование из Medicaid database 9258 женщин c экспозицией нейролептиков во время беременности не показывает общего увеличения риска развития серьезных врожденных дефектов.

Грудное вскармливание

Резюме рисков

Ограниченные данные из опубликованной литературы сообщают о присутствии арипипразола в грудном молоке женщин в относительных дозах у младенцев в диапазоне от 0,7 до 8,3% от дозы, скорректированной по массе тела матери. Имеются сообщения о слабой прибавке массы тела у младенцев, находящихся на грудном вскармливании и подвегшихся экспозиции арипипразола, и сообщения о недостаточном количестве молока у кормящих женщин, принимающих арипипразол.

Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья наряду с клинической потребностью матери в арипипразоле и любыми потенциальными побочными эффектами арипипразола для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или основного состояния матери.

Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в этих клинических испытаниях, не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов в других клинических испытаниях и может не отражать частоту встречаемости этих неблагоприятных эффектов, наблюдаемую в клинической практике.

Следующие побочные реакции более подробно описаны в другом разделе.

Повышенная смертность у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией (см. «Меры предосторожности»).

Цереброваскулярные нежелательные явления, включая инсульт (см. «Меры предосторожности»).

Суицидальные мысли и поведение у детей, подростков и молодых взрослых (см. «Меры предосторожности»).

Злокачественный нейролептический синдром (см. «Меры предосторожности»).

Поздняя дискинезия (см. «Меры предосторожности»).

Метаболические нарушения (см. «Меры предосторожности»).

Патологическое пристрастие к азартным играм и другое компульсивное поведение (см. «Меры предосторожности»).

Ортостатическая гипотензия (см. «Меры предосторожности»).

Падения (см. «Меры предосторожности»).

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз (см. «Меры предосторожности»).

Судорожные припадки/судороги (см. «Меры предосторожности»).

Возможность когнитивных и двигательных нарушений (см. «Меры предосторожности»).

Регуляция температуры тела (см. «Меры предосторожности»).

Суицид (см. «Меры предосторожности»).

Дисфагия (см. «Меры предосторожности»).

Наиболее частыми побочными реакциями у взрослых пациентов в клинических испытаниях (≥10%) были тошнота, рвота, запор, головная боль, головокружение, акатизия, тревога, инсомния и беспокойство.

Наиболее частыми побочными реакциями в педиатрических клинических испытаниях (≥10%) были сонливость, головная боль, рвота, экстрапирамидные расстройства, утомляемость, повышение аппетита, инсомния, тошнота, назофарингит и повышение массы тела.

Безопасность арипипразола была оценена у 13543 взрослых пациентов, которые участвовали в клинических испытаниях с применением многократных доз при шизофрении, биполярном расстройстве, большом депрессивном расстройстве, деменции альцгеймеровского типа, болезни Паркинсона и алкоголизме, с пероральным приемом арипипразола и приблизительной продолжительностью воздействия 7619 пациенто-лет и 749 пациентов с применением арипипразола в виде инъекций. В общей сложности 3390 пациентов лечились арипипразолом перорально в течение по крайней мере 180 дней, а 1933 пациента, принимавших арипипразол перорально, подвергались воздействию по крайней мере 1 год.

Безопасность арипипразола была оценена у 1686 пациентов (от 6 до 18 лет), которые принимали участие в клинических испытаниях с применением многократных доз при шизофрении, биполярной мании, расстройствах аутистического спектра или расстройстве Туретта с пероральным приемом арипипразола и приблизительной продолжительностью воздействия 1342 пациенто-лет. В общей сложности 959 педиатрических пациентов лечились арипипразолом перорально в течение по крайней мере 180 дней, а 556 педиатрических пациентов, принимавших арипипразол перорально, подвергались воздействию по крайней мере 1 год.

Условия и продолжительность лечения арипипразолом (монотерапия и дополнительная терапия антидепрессантами или стабилизаторами настроения) включали (в пересекающихся категориях) двойные слепые, сравнительные и несравнительные открытые исследования, стационарные и амбулаторные исследования, исследования с фиксированными дозами и титрованием дозы, а также краткосрочное и долгосрочное воздействие.

Опыт клинических испытаний

Взрослые пациенты с шизофренией

Следующие результаты основаны на совокупности данных пяти плацебо-контролируемых испытаний (четыре 4-недельных и одно 6-недельное), в которых пациенты принимали арипипразол перорально в дозах от 2 до 30 мг/сут.

Часто наблюдавшиеся побочные реакции

Единственной часто наблюдавшейся побочной реакцией, ассоциированной с приемом арипипразола, у пациентов с шизофренией (частота встречаемости 5% или выше и частота при приеме арипипразола по крайней мере вдвое больше, чем при приеме плацебо), была акатизия (арипипразол 8%; плацебо 4%).

Взрослые пациенты с биполярной манией

Монотерапия

Следующие результаты основаны на совокупности данных 3-недельных плацебо-контролируемых испытаний биполярной мании, в которых пациенты принимали арипипразол перорально в дозах 15 или 30 мг/сут.

Часто наблюдавшиеся побочные реакции

Часто наблюдавшиеся побочные реакции, ассоциированные с приемом арипипразола, у пациентов с биполярной манией (частота встречаемости 5% или выше и частота встречаемости при приеме арипипразола по крайней мере вдвое больше, чем при приеме плацебо), показаны в таблице 5.

Таблица 5

Часто наблюдавшиеся побочные реакции в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях у взрослых пациентов с биполярной манией, получавших арипипразол перорально в монотерапии

Менее частые побочные реакции у взрослых

В таблице 6 перечислены совокупные частоты, округленные до ближайшего процента, побочных реакций, которые наблюдались во время неотложной терапии (до 6 нед при шизофрении и до 3 нед при биполярной мании), включая только те реакции, которые отмечались у 2% или более пациентов, получавших арипипразол (дозы ≥2 мг/сут), и частота которых у пациентов, получавших арипипразол, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо, в объединенном наборе данных.

Таблица 6

Побочные реакции в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях у взрослых пациентов, получавших арипипразол перорально

¹ О побочных реакциях сообщалось по крайней мере у 2% пациентов, получавших арипипразол перорально, за исключением побочных реакций, частота которых была равна или меньше плацебо.

Изучение подгрупп популяции не выявило каких-либо явных доказательств частоты отличительных побочных реакций в зависимости от возраста, пола или расы.

Взрослые пациенты с биполярной манией при адъюнктивной терапии

Следующие результаты основаны на плацебо-контролируемом испытании у взрослых пациентов с биполярным расстройством, в котором арипипразол применяли в дозах 15 или 30 мг/сут в качестве дополнительной терапии в сочетании с литием или вальпроатом.

Побочные реакции, ассоциированные с прекращением лечения

В исследовании у пациентов, которые уже были толерантны или к литию, или к вальпроату в качестве монотерапии, частота прекращения лечения из-за побочных реакций составила 12% у пациентов, получавших дополнительно арипипразол, по сравнению с 6% для пациентов, получавших дополнительно плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, ассоциированными с прекращением лечения при дополнительной терапии, у пациентов, получавших арипипразол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, были акатизия (5 и 1% соответственно) и тремор (2 и 1% соответственно).

Часто наблюдавшиеся побочные реакции

Наиболее часто наблюдавшимися побочными реакциями, ассоциированными с приемом арипипразола в дополнение к литию или вальпроату у пациентов с биполярной манией (частота 5% или выше и частота по крайней мере вдвое больше при приеме арипипразола, чем при дополнительном приеме плацебо), были акатизия, инсомния и экстрапирамидные расстройства.

Менее частые побочные реакции у взрослых с биполярной манией при адъюнктивной терапии

В таблице 7 указана частота, округленная до ближайшего процента, побочных реакций, которые наблюдались при неотложном лечении (до 6 нед), включая только те реакции, которые были отмечены у 2% или более пациентов, получавших дополнительно арипипразол (дозы 15 или 30 мг/сут) и литий или вальпроат, частота которых у пациентов, получавших эту комбинацию, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо плюс литий или вальпроат.

Таблица 7

Побочные реакции в краткосрочном плацебо-контролируемом испытании дополнительной терапии у пациентов с биполярным расстройством

¹ О побочных реакциях сообщалось по крайней мере у 2% пациентов, получавших арипипразол перорально, за исключением побочных реакций, частота которых была равна или меньше плацебо.

Педиатрические пациенты (от 13 до 17 лет) с шизофренией

Следующие результаты основаны на одном 6-недельном плацебо-контролируемом испытании, в котором арипипразол применяли перорально в дозах от 2 до 30 мг/сут.

Побочные реакции, ассоциированные с прекращением лечения

Частота прекращения приема из-за побочных реакций у педиатрических пациентов (от 13 до 17 лет), получавших арипипразол и получавших плацебо, составила 5 и 2% соответственно.

Часто наблюдавшиеся побочные реакции

Часто наблюдавшиеся побочные реакции, ассоциированные с приемом арипипразола, у подростков с шизофренией (частота 5% или выше и частота при приеме арипипразола по крайней мере вдвое больше, чем при приеме плацебо), включали экстрапирамидные расстройства, сонливость и тремор.

Педиатрические пациенты (от 10 до 17 лет) с биполярной манией

Следующие результаты основаны на одном 4-недельном плацебо-контролируемом испытании, в котором арипипразол применяли перорально в дозах 10 или 30 мг/сут.

Побочные реакции, ассоциированные с прекращением лечения

Частота прекращения приема из-за побочных реакций у педиатрических пациентов (от 10 до 17 лет), получавших арипипразол и получавших плацебо, составила 7 и 2% соответственно.

Часто наблюдавшиеся побочные реакции

Часто наблюдавшиеся побочные реакции, ассоциированные с приемом арипипразола, у педиатрических пациентов с биполярной манией (частота 5% или выше и частота при приеме арипипразола по крайней мере в два раза выше, чем при приеме плацебо), показаны в таблице 8.

Таблица 8

Часто наблюдавшиеся побочные реакции в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях у педиатрических пациентов (от 10 до 17 лет) с биполярной манией при лечении арипипразолом перорально

Педиатрические пациенты (от 6 до 17 лет) с расстройствами аутистического спектра

Следующие результаты основаны на двух 8-недельных плацебо-контролируемых испытаниях, в которых арипипразол применяли перорально в дозах от 2 до 15 мг/сут.

Побочные реакции, ассоциированные с прекращением лечения

Частота прекращения приема из-за побочных реакций у педиатрических пациентов (от 6 до 17 лет), получавших арипипразол и получавших плацебо, составила 10 и 8% соответственно.

Часто наблюдавшиеся побочные реакции

Часто наблюдавшиеся побочные реакции, ассоциированные с приемом арипипразола, у педиатрических пациентов с расстройствами аутистического спектра (частота 5% или выше и частота при приеме арипипразола по крайней мере в два раза выше, чем при приеме плацебо), показаны в таблице 9.

Таблица 9

Часто наблюдавшиеся побочные реакции в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях у педиатрических пациентов (от 6 до 17 лет) с расстройствами аутистического спектра при лечении арипипразолом перорально

Педиатрические пациенты (от 6 до 18 лет) с расстройством Туретта

Следующие результаты основаны на одном 8-недельном и одном 10-недельном плацебо-контролируемых испытаниях, в которых арипипразол применяли перорально в дозах от 2 до 20 мг/сут.

Побочные реакции, ассоциированные с прекращением лечения

Частота прекращения приема из-за побочных реакций у педиатрических пациентов (от 6 до 18 лет), получавших арипипразол и получавших плацебо, составила 7 и 1% соответственно.

Часто наблюдавшиеся побочные реакции

Часто наблюдавшиеся побочные реакции, ассоциированные с приемом арипипразола, у педиатрических пациентов с расстройством Туретта (частота 5% или выше и частота при приеме арипипразола по крайней мере в два раза выше, чем при приеме плацебо) показаны в таблице 10.

Таблица 10

Часто наблюдавшиеся побочные реакции в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях у педиатрических пациентов (от 6 до 18 лет) с расстройством Туретта при лечении арипипразолом перорально

Менее частые побочные реакции у педиатрических пациентов (от 6 до 18 лет) с шизофренией, биполярной манией, расстройствами аутистического спектра или расстройстве Туретта

В таблице 11 перечислены объединенные частоты, округленные до ближайшего процента, побочных реакций, которые отмечались во время неотложной терапии (до 6 нед при шизофрении, до 4 нед при биполярной мании, до 8 нед при расстройствах аутистического спектра и до 10 нед при расстройстве Туретта), включая только те реакции, которые возникали у 2% или более педиатрических пациентов, получавших арипипразол (дозы ≥2 мг/сут), и частота которых у пациентов, получавших арипипразол, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 11

Побочные реакции в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях у педиатрических пациентов (от 6 до 18 лет), получавших арипипразол перорально

¹ О побочных реакциях сообщалось по крайней мере у 2% педиатрических пациентов, получавших арипипразол перорально, за исключением побочных реакций, частота которых была равна или меньше плацебо.

Взрослые пациенты, получавшие арипипразол в качестве адъюнктивного лечения БДР

Следующие результаты основаны на совокупности данных двух плацебо-контролируемых испытаний у пациентов с БДР, которые применяли арипипразол в дозах от 2 до 20 мг в качестве адъюнктивного лечения к продолжающейся терапии антидепрессантами.

Побочные реакции, ассоциированные с прекращением лечения

Частота прекращения приема из-за побочных реакций составила 6% у пациентов, получавших дополнительную терапию арипипразолом, и 2% у пациентов, получавших дополнительно плацебо.

Часто наблюдавшиеся побочные реакции

Часто наблюдавшимися побочными реакциями, ассоциированными с применением дополнительной терапии арипипразолом, у пациентов с БДР (частота встречаемости 5% или выше и частота при применении арипипразола по крайней мере вдвое больше, чем при приеме плацебо), были акатизия, беспокойство, инсомния, запор, утомляемость и затуманенность зрения.

Менее частые побочные реакции у взрослых пациентов с БДР

В таблице 12 перечислены объединенные частоты, округленные до ближайшего процента, побочных реакций, которые отмечались во время неотложной терапии (до 6 нед), включая только те побочные реакции, которые наблюдались у 2% или более пациентов, получавших дополнительную терапию арипипразолом (дозы ≥2 мг/сут), и частота которых у пациентов, получавших дополнительно арипипразол, была выше, чем у пациентов, получавших дополнительно плацебо, в объединенном наборе данных.

Таблица 12

Побочные реакции в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях адъюнктивной терапии у пациентов с БДР

¹ О побочных реакциях сообщалось по крайней мере у 2% пациентов, получавших дополнительно арипипразол, за исключением побочных реакций, частота которых была равна или меньше плацебо.

² Антидепрессивная терапия.

Дозозависимые побочные реакции

Шизофрения

Взаимосвязь дозы и частоты возникновения нежелательных явлений, возникающих в результате лечения, оценивали в четырех испытаниях с участием взрослых пациентов с шизофренией, путем сравнения с плацебо различных фиксированных доз (2, 5, 10, 15, 20 и 30 мг/сут) при пероральном приеме арипипразола. Этот анализ, стратифицированный по исследованиям, показал, что единственной побочной реакцией, имеющей возможную зависимость от дозы и наиболее выраженной только при приеме 30 мг, была сонливость (включая седативный эффект); (частота: плацебо — 7,1%, 10 мг — 8,5%, 15 мг — 8,7%, 20 мг — 7,5%, 30 мг — 12,6%).

В исследовании у педиатрических пациентов (от 13 до 17 лет) с шизофренией три частые побочные реакции, по-видимому, имели возможную зависимость от дозы: экстрапирамидные расстройства (частота: плацебо — 5%, 10 мг — 13%, 30 мг — 21,6%), сонливость (частота: плацебо — 6%, 10 мг — 11%, 30 мг — 21,6%) и тремор (частота: плацебо — 2%, 10 мг — 2%, 30 мг — 11,8%).

Биполярная мания

В исследовании у педиатрических пациентов (от 10 до 17 лет) с биполярной манией четыре распространенные побочные реакции имели возможную дозозависимость через 4 нед: экстрапирамидные расстройства (частота: плацебо — 3,1%, 10 мг — 12,2%, 30 мг — 27,3%), сонливость (частота: плацебо — 3,1%, 10 мг — 19,4%, 30 мг — 26,3%), акатизия (частота: плацебо — 2,1%, 10 мг — 8,2%, 30 мг — 11,1%) и гиперсекреция слюны (частота: плацебо — 0%, 10 мг — 3,1%, 30 мг — 8,1%).

Расстройства аутистического спектра

В исследовании у педиатрических пациентов (от 6 до 17 лет) с расстройствами аутистического спектра у одной частой побочной реакции была возможная дозозависимость: утомляемость (частота: плацебо — 0%, 5 мг — 3,8%, 10 мг — 22,0%, 15 мг — 18,5%).

Расстройство Туретта

В исследовании у педиатрических пациентов (от 7 до 17 лет) с расстройством Туретта не было выявлено общих побочных реакций, имеющих зависимость от дозы.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Шизофрения

В краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях при шизофрении у взрослых частота зарегистрированных событий, связанных с ЭПС, за исключением событий, связанных с акатизией, у пациентов, получавших арипипразол, составила 13% по сравнению с 12% в группе плацебо; частота событий, связанных с акатизией, у пациентов, получавших арипипразол, составила 8% по сравнению с 4% в группе плацебо. В краткосрочном плацебо-контролируемом испытании при шизофрении у педиатрических пациентов (от 13 до 17 лет) частота зарегистрированных событий, связанных с ЭПС, за исключением событий, связанных с акатизией, у пациентов, получавших арипипразол, составила 25% по сравнению с 7% у пациентов в группе плацебо; частота событий, связанных с акатизией, у пациентов, получавших арипипразол, составила 9% по сравнению с 6% в группе плацебо.

Объективно собранные данные этих испытаний были собраны с использованием шкал the Simpson Angus Rating Scale (for EPS) (рейтинговая шкала Симпсона-Ангуса для оценки экстрапирамидных побочных эффектов), the Barnes Akathisia Scale (for akathisia) (шкала акатизии Барнса) и the Assessments of Involuntary Movement Scales (for dyskinesias) (шкала оценки непроизвольных движений (для дискинезий). В испытаниях при шизофрении у взрослых объективно собранные данные не показали разницы между арипипразолом и плацебо, за исключением the Barnes Akathisia Scale (арипипразол — 0,08, плацебо — −0,05). В педиатрических (от 13 до 17 лет) испытаниях при шизофрении объективно собранные данные не показали разницы между арипипразолом и плацебо, за исключением the Simpson Angus Rating Scale (арипипразол — 0,24, плацебо — −0,29).

Подобным образом в долгосрочном (26 нед) плацебо-контролируемом испытании при шизофрении у взрослых объективно собранные данные по the Simpson Angus Rating Scale (for EPS), the Barnes Akathisia Scale (for akathisia) и the Assessments of Involuntary Movement Scales (for dyskinesias) не показали разницы между арипипразолом и плацебо.

Биполярная мания

В краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях при биполярной мании у взрослых частота зарегистрированных событий, связанных с ЭПС, за исключением событий, связанных с акатизией, для пациентов, получавших арипипразол в монотерапии, составила 16% по сравнению с 8% для плацебо, и частота событий, связанных с акатизией, у пациентов, получавших арипипразол в монотерапии, составила 13% по сравнению с 4% в группе плацебо. В 6-недельном плацебо-контролируемом испытании при биполярной мании при проведении адъюнктивной терапии с литием или вальпроатом частота зарегистрированных событий, связанных с ЭПС, за исключением событий, связанных с акатизией, у пациентов, получавших в качестве дополнительной терапии арипипразол, составила 15% по сравнению с 8% при дополнительном приеме плацебо, а частота событий, связанных с акатизией, у пациентов, получавших дополнительное лечение арипипразолом, составила 19% по сравнению с 5% при дополнительном приеме плацебо. В краткосрочном плацебо-контролируемом испытании при биполярной мании у педиатрических (от 10 до 17 лет) пациентов частота зарегистрированных событий, связанных с ЭПС, за исключением событий, связанных с акатизией, для пациентов, получавших арипипразол, составила 26% против 5% для плацебо, а частота событий, связанных с акатизией, для пациентов, получавших арипипразол, составила 10% по сравнению с 2% для плацебо.

В испытаниях при биполярной мании у взрослых при монотерапии арипипразолом the Simpson Angus Rating Scale и the Barnes Akathisia Scale показали значительную разницу между арипипразолом и плацебо (арипипразол — 0,5, плацебо — −0,01 и арипипразол — 0,21, плацебо −0,05). Изменения the Assessments of Involuntary Movement Scales были сходными для группы, получавшей арипипразол, и группы, получавшей плацебо. В испытаниях при биполярной мании с арипипразолом в качестве дополнительной терапии с литием или вальпроатом the Simpson Angus Rating Scale и the Barnes Akathisia Scale показали значительную разницу между группами, получавшими дополнительно арипипразол и получавшими дополнительно плацебо (арипипразол — 0,73; плацебо — 0,07 и арипипразол — 0,3, плацебо — 0,11). Изменения в the Assessments of Involuntary Movement Scales были сходными при дополнительном приеме арипипразола и дополнительном приеме плацебо. В педиатрическом (от 10 до 17 лет) краткосрочном исследовании при биполярной мании the Simpson Angus Rating Scale показала значительную разницу между арипипразолом и плацебо (арипипразол — 0,9, плацебо — −0,05). Изменения the Barnes Akathisia Scale и the Assessments of Involuntary Movement Scales были сходными для групп арипипразола и плацебо.

БДР

В краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях при БДР частота зарегистрированных событий, связанных с ЭПС, за исключением событий, связанных с акатизией, для пациентов, получавших дополнительную терапию арипипразолом, составила 8% по сравнению с 5% для пациентов, получавших дополнительно плацебо; а частота событий, связанных с акатизией, у пациентов, получавших дополнительную терапию арипипразолом, составила 25% по сравнению с 4% для пациентов, получавших дополнительно плацебо.

В исследованиях БДР the Simpson Angus Rating Scale и the Barnes Akathisia Scale показали значительную разницу между дополнительным приемом арипипразола и дополнительным приемом плацебо (арипипразол — 0,31, плацебо — 0,03 и арипипразол — 0,22; плацебо — 0,02). Изменения Assessments of Involuntary Movement Scales были сходными для группы, получавшей дополнительно арипипразол, и группы, получавшей дополнительно плацебо.

Расстройства аутистического спектра

В краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях при расстройствах аутистического спектра у педиатрических пациентов (от 6 до 17 лет) частота зарегистрированных событий, связанных с ЭПС, за исключением событий, связанных с акатизией, для пациентов, получавших арипипразол, составила 18% против 2% для пациентов, получавших плацебо, а частота событий, связанных с акатизией, для пациентов, получавших арипипразол, составила 3% по сравнению с 9% для плацебо.

В педиатрических (от 6 до 17 лет) краткосрочных испытаниях аутистических расстройств the Simpson Angus Rating Scale показала значительную разницу между арипипразолом и плацебо (арипипразол — 0,1, плацебо — −0,4). Изменения the Barnes Akathisia Scale и Assessments of Involuntary Movement Scales были сходными для групп арипипразола и плацебо.

Расстройство Туретта

В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях при расстройстве Туретта у педиатрических пациентов (от 6 до 18 лет) частота зарегистрированных событий, связанных с ЭПС, за исключением событий, связанных с акатизией, для пациентов, получавших арипипразол, составила 7% против 6% при приеме плацебо, а частота событий, связанных с акатизией, для пациентов, получавших арипипразол, составила 4% по сравнению с 6% при приеме плацебо.

В педиатрических (от 6 до 18 лет) краткосрочных испытаниях при расстройстве Туретта изменения the Simpson Angus Rating Scale, the Barnes Akathisia Scale и Assessments of Involuntary Movement Scale клинически значимо не различались для арипипразола и плацебо.

Дистония

Симптомы дистонии, длительные аномальные сокращения групп мышц, могут возникать у чувствительных людей в течение первых нескольких дней лечения. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до стеснения в горле, затрудненное глотание, затрудненное дыхание и/или протрузию языка. Хотя эти симптомы могут возникать при низких дозах, их частота и тяжесть больше у наиболее активных нейролептиков первого поколения и при более высоких их дозах. Повышенный риск развития острой дистонии наблюдается у мужчин и в молодом возрасте.

Дополнительные результаты, полученные в клинических испытаниях

Побочные реакции в долгосрочных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях

Побочные реакции, о которых сообщалось в 26-недельном двойном слепом испытании сравнения перорального арипипразола и плацебо у пациентов с шизофренией в целом соответствовали тем, о которых сообщалось в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях, за исключением большей частоты тремора — 8% (12/153) для арипипразола против 2% (3/153) для плацебо. В этом исследовании большинство случаев тремора были легкой интенсивности (8/12 слабой и 4/12 умеренной выраженности), возникали в начале терапии (9/12 ≤49 дней) и имели ограниченную продолжительность (7/12 ≤10 дней). Тремор нечасто приводил к отмене арипипразола (<1%). Кроме того, в долгосрочном (52 нед) исследовании с активным контролем частота тремора составила 5% (40/859) при приеме арипипразола. Сходный профиль наблюдался в долгосрочном исследовании монотерапии и в долгосрочном исследовании адъюнктивной терапии с литием и вальпроатом при биполярном расстройстве.

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся во время премаркетинговой оценки арипипразола

Следующий список не включает реакции: 1) уже перечисленные в предыдущих таблицах или где-либо еще в описании, 2) для которых лекарственная причина была отдаленной, 3) которые были настолько общими, что являются неинформативными, 4) которые не считались имеющими значимые клинические последствия или 5) которые отмечались с частотой, равной или меньшей, чем при применении плацебо.

Реакции классифицированы по системам организма в соответствии со следующими определениями: частые побочные реакции — это те, которые возникают по крайней мере у 1/100 пациентов; нечастые побочные реакции наблюдаются у 1/100 до 1/1000 пациентов; редкие реакции возникают у менее чем 1/1000 пациентов.

Взрослые — пероральный прием

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения.

Со стороны сердца: нечасто — брадикардия, пальпитация; редко — трепетание предсердий, остановка сердца и дыхания, AV-блокада, фибрилляция предсердий, стенокардия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность.

Со стороны органа зрения: нечасто — светобоязнь; редко — диплопия.

Со стороны ЖКТ: нечасто — ГЭРБ.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — астения; нечасто — периферические отеки, боль в груди; редко — отек лица.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — гепатит, желтуха.

Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.

Травмы, отравления и осложнения процедур: нечасто — падение; редко — тепловой удар.

Исследования: часто — снижение массы тела; нечасто — повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня глюкозы в крови, повышение ЛДГ в крови, повышение ГГТ; редко — повышение пролактина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение креатинина в крови, повышение билирубина в крови, удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение HbA1_c.

Метаболизм и нарушение питания: часто — анорексия; редко — гипокалиемия, гипонатриемия, гипогликемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — мышечная слабость, напряжение мышц; редко — рабдомиолиз, снижение подвижности.

Со стороны нервной системы: нечасто — паркинсонизм, нарушение памяти, ригидность по типу зубчатого колеса, гипокинезия, брадикинезия; редко — акинезия, миоклонус, нарушение координации движений, нарушение речи, grand mal судороги; <1/10000 — хореоатетоз.

Нарушение психики: нечасто — агрессия, отсутствие либидо, делирий; редко — повышение либидо, аноргазмия, тик, мысли об убийстве, кататония, ходьба во сне.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — задержка мочи, никтурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — эректильная дисфункция; редко — гинекомастия, нерегулярные менструации, аменорея, боль в молочных железах, приапизм.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — заложенность носа, одышка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь, гипергидроз, кожный зуд, реакция светочувствительности, алопеция; редко — крапивница.

Со стороны сосудов: нечасто — гипотензия, гипертензия.

Педиатрические пациенты — пероральный прием

Большинство наблюдавшихся нежелательных явлений в объединенной базе данных у 1686 педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 18 лет, также наблюдались во взрослой популяции. Дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся в педиатрической популяции, перечислены ниже.

Со стороны органа зрения: нечасто — окулогирный криз.

Со стороны ЖКТ: нечасто — сухость языка, спазм языка.

Исследования: часто — повышение инсулина в крови.

Со стороны нервной системы: нечасто — разговор во сне.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — энурез.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — гирсутизм.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в постмаркетинговый период применения арипипразола. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС: отмечались аллергические реакции (анафилактическая реакция, ангионевротический отек, ларингоспазм, зуд/крапивница или орофарингеальный спазм), патологическое пристрастие к азартным играм, икота и колебания уровня глюкозы в крови.

ЛС, имеющие клинически важное взаимодействие с арипипразолом

Таблица 13

Клинически важное взаимодействие с арипипразолом

На основании моделирования ожидается 4,5-кратное увеличение средних значений C_max и AUC в равновесном состоянии, если экстенсивные метаболизаторы CYP2D6 применяют сильные ингибиторы CYP2D6 и CYP3A4. 3-кратное увеличение средних значений C_max и AUC в равновесном состоянии ожидается у слабых метаболизаторов CYP2D6 при применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

ЛС, не имеющие клинически значимого взаимодействия с арипипразолом

На основании фармакокинетических исследований не требуется корректировка дозы арипипразола при сочетанном применении с фамотидином, вальпроатом, литием, лоразепамом.

В добавление, не требуется корректировка дозы субстратов CYP2D6 (например, декстрометорфан, флуоксетин, пароксетин или венлафаксин), CYP2C9 (например, варфарин), CYP2C19 (например, омепразол, варфарин, эсциталопрам) или CYP3A4 (например, декстрометорфан) при сочетанном применении с арипипразолом. Кроме того, корректировка дозы не требуется для вальпроата, лития, ламотриджина, лоразепама или сертралина при совместном применении с арипипразолом.

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с БДР не показал существенных изменений плазменных концентраций флуоксетина (20 или 40 мг/сут), пароксетина с контролируемым высвобождением (37,5 или 50 мг/сут) или сертралина (100 или 150 мг/сут) при дозировании до равновесного состояния. C_ss флуоксетина и норфлуоксетина в плазме увеличились примерно на 18 и 36% соответственно, а концентрации пароксетина снизились примерно на 27%. C_ss сертралина и десметилсертралина в плазме существенно не изменились при одновременном применении этих антидепрессантов и арипипразола.

Злоупотребление и зависимость

Контролируемая субстанция

Арипипразол не является контролируемой субстанцией.

Злоупотребление

Арипипразол систематически не изучали у человека на предмет потенциального злоупотребления, толерантности или физической зависимости. Поэтому следует тщательно оценивать анамнез пациентов на предмет наличия в нем злоупотребления и внимательно наблюдать таких пациентов на предмет наличия признаков неправильного использования или злоупотребления арипипразолом (например, развитие толерантности, увеличение дозы, поведение, связанное с поиском наркотика).

Зависимость

В исследованиях физической зависимости у обезьян симптомы отмены наблюдались при резком прекращении приема ЛС. Хотя клинические испытания не выявили какой-либо тенденции к поведению поиска наркотика, эти наблюдения не были систематическими, и на основе этого ограниченного опыта невозможно предсказать, в какой степени ЛС, активное в отношении ЦНС, будет использоваться не по назначению и/или приводить к злоупотреблению в постмаркетинговый период.

Для классификации побочных реакций использовалась терминология MedDRA.

Опыт у человека

Симптомы: в клинических испытаниях и постмаркетинговом опыте сообщалось о побочных реакциях при преднамеренной или случайной передозировке перорального арипипразола в мировой практике. Они включают передозировку только перорального арипипразола и в сочетании с другими веществами. При приеме только арипипразола летальных исходов не было. Наибольшая известная доза с известным исходом включала однократный прием внутрь 1260 мг арипипразола (в 42 раза больше максимальной рекомендованной суточной дозы) пациентом, который полностью восстановился. Сообщалось также о преднамеренной или случайной передозировке у детей (в возрасте 12 лет и младше) при пероральном приеме арипипразола в дозе до 195 мг без фатального исхода.

Частые побочные реакции (зарегистрированные как минимум в 5% всех случаев передозировки), о которых сообщалось при пероральной передозировке арипипразола (отдельно или в сочетании с другими веществами), включают рвоту, сонливость и тремор. Другие клинически важные признаки и симптомы, наблюдавшиеся у одного или более пациентов при передозировке арипипразола (отдельно или с другими веществами), включают ацидоз, агрессию, повышение уровня АСТ, фибрилляцию предсердий, брадикардию, кому, состояние спутанности сознания, судороги, повышение уровня КФК в крови, угнетенный уровень сознания, гипертензию, гипокалиемию, гипотензию, летаргию, потерю сознания, удлинение комплекса QRS, удлинение интервала QT, аспирационную пневмонию, остановку дыхания, эпилептический статус и тахикардию.

Лечение

Нет специфической информации о лечении передозировки арипипразола. В случае передозировки следует снять ЭКГ, а при удлинении интервала QT необходим мониторинг сердца. Во всем остальном лечение передозировки должно быть сосредоточено на поддерживающей терапии, поддержании адекватного дыхания, оксигенации и вентиляции, а также на лечении симптомов. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до восстановления пациента.

Уголь. В случае передозировки арипипразола раннее применение активированного угля может быть полезным для частичного предотвращения всасывания арипипразола. Применение 50 г активированного угля через 1 ч после однократного перорального приема 15 мг арипипразола снижало значения AUC и C_max арипипразола на 50%.

Гемодиализ. Хотя нет информации о влиянии гемодиализа на лечение передозировки арипипразола, гемодиализ вряд ли будет полезен при лечении передозировки, поскольку арипипразол сильно связывается с белками плазмы.

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста, течения заболевания, переносимости терапии.

Повышенная смертность у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией

Повышенная смертность

Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, принимающие нейролептики, подвергаются повышенному риску смерти. Aрипипразол не одобрен для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Опыт безопасности у пожилых пациентов с психозом, ассоциированным с болезнью Альцгеймера. В трех 10-недельных плацебо-контролируемых исследованиях арипипразола у пожилых пациентов с психозом, ассоциированным с болезнью Альцгеймера (n=938, средний возраст 82,4 года, диапазон 56–99 лет), сообщалось о следующих побочных реакциях, которые отмечались с частотой ≥3% и по крайней мере вдвое большей при приеме арипипразола, чем при приеме плацебо: летаргия (плацебо 2%, арипипразол 5%), сонливость (включая седативный эффект) (плацебо 3%, арипипразол 8%) и недержание (в основном недержание мочи) (плацебо 1%, арипипразол 5%), чрезмерное слюноотделение (плацебо 0%, арипипразол 4%) и головокружение (плацебо 1%, арипипразол 4%).

Цереброваскулярные нежелательные явления, включая инсульт

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях (два исследования с гибкими дозами и одно исследование с фиксированной дозой) у пациентов с психозом, связанным с деменцией, наблюдалось повышение частоты цереброваскулярных нежелательных явлений (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая фатальные исходы, у пациентов, получавших арипипразол (средний возраст 84 года, диапазон 78–88 лет). В исследовании с фиксированной дозой наблюдалась статистически значимая зависимость доза-ответ для цереброваскулярных нежелательных явлений у пациентов, получавших арипипразол. Aрипипразол не одобрен для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Суицидальные мысли и поведение у детей, подростков и молодых пациентов

У пациентов с БДР, как взрослых, так и детей, может быть обострение имеющейся депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальность) или необычные изменения в поведении, независимо от того, принимают ли они антидепрессанты или нет, и этот риск может сохраняться до тех пор, пока не наступит значительная ремиссия. Суицид — это известный риск депрессии и некоторых других психических расстройств, и сами эти расстройства являются наиболее сильными предикторами суицида.

Скрининг пациентов на биполярное расстройство

Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Обычно считается (хотя и не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода одним антидепрессантом может увеличить вероятность возникновения смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском биполярного расстройства. Неизвестно, отражают ли какие-либо из описанных выше симптомов такой переход. Однако до начала лечения антидепрессантом пациенты с депрессивными симптомами должны пройти соответствующий скрининг, чтобы определить, подвержены ли они риску биполярного расстройства; такой скрининг должен включать подробный психиатрический анамнез, в т.ч. семейный анамнез суицида, биполярного расстройства и депрессии.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

При приеме нейролептиков, в т.ч. арипипразола, может возникать потенциально смертельный симптомокомплекс, иногда называемый ЗНС, редкие случаи ЗНС зафиксированы во время лечения арипипразолом в клинической базе данных мировой практики. Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия, ригидность мышц, изменение психического статуса и признаки вегетативной нестабильности (нерегулярный пульс или АД, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня КФК, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.

Диагностическая оценка пациентов с этим синдромом затруднена. При постановке диагноза важно исключить случаи, когда клинические проявления включают как серьезное заболевание (например, пневмония, системная инфекция), так и нелеченные или неадекватно леченные экстрапирамидные признаки и симптомы. Другие важные соображения при дифференциальной диагностике включают центральную антихолинергическую токсичность, тепловой удар, лекарственную лихорадку и первичную патологию ЦНС.

Ведение ЗНС должно включать: 1) немедленное прекращение приема нейролептиков и других ЛС, не требующихся для сопутствующей терапии; 2) интенсивное симптоматическое лечение и врачебное наблюдение; и 3) лечение любых сопутствующих серьезных медицинских проблем, для которых доступны специальные методы лечения. Нет единого мнения о конкретных режимах фармакологического лечения неосложненного ЗНС.

Если пациенту требуется лечение нейролептиками после разрешения ЗНС, возможность возобновления медикаментозной терапии требует тщательного рассмотрения. Необходим тщательный мониторинг состояния пациента, поскольку сообщалось о рецидивах ЗНС.

Поздняя дискинезия

У пациентов, принимающих нейролептики, может развиться синдром потенциально необратимых непроизвольных дискинетических движений. Хотя распространенность синдрома наиболее высока у пожилых людей, особенно пожилых женщин, невозможно полагаться на оценки распространенности, чтобы предсказать в начале лечения нейролептиками, у каких пациентов может развиться этот синдром. Неизвестно, различаются ли нейролептики по своей способности вызывать позднюю дискинезию.

Считается, что риск развития поздней дискинезии и вероятность того, что она станет необратимой, возрастают по мере увеличения продолжительности лечения и общей кумулятивной дозы нейролептиков, применяемых пациентом. Однако синдром может развиться, хотя и гораздо реже, после относительно коротких периодов лечения низкими дозами.

Поздняя дискинезия может частично ослабиться или полностью исчезнуть, если лечение нейролептиками будет прекращено. Однако антипсихотическое лечение само по себе может подавлять (или частично подавлять) признаки и симптомы синдрома и, таким образом, может маскировать основной процесс. Влияние симптоматического подавления на длительное течение синдрома неизвестно.

Учитывая эти соображения, арипипразол следует назначать таким образом, чтобы с наибольшей вероятностью свести к минимуму возникновение поздней дискинезии. Длительное лечение нейролептиками, как правило, следует назначать пациентам, страдающим хроническим заболеванием, которые (1), как известно, реагируют на нейролептики, и (2) для которых альтернативные, столь же эффективные, но потенциально имеющие меньшее неблагоприятное влияние методы лечения недоступны или не подходят. Пациентам, которым требуется длительное лечение, следует назначать наименьшую дозу и наименьшую продолжительность лечения, дающие удовлетворительный клинический ответ. Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать.

Если у пациента, принимающего арипипразол, появляются признаки и симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть возможность его отмены. Однако некоторым пациентам может потребоваться продолжение лечения арипипразолом, несмотря на наличие синдрома.

Метаболические нарушения

Применение атипичных нейролептиков ассоциировано с метаболическими изменениями, включая гипергликемию/сахарный диабет, дислипидемию и увеличение массы тела. Хотя все ЛС этого класса вызывают некоторые метаболические изменения, каждое ЛС имеет свой собственный профиль риска.

Гипергликемия/сахарный диабет

Сообщалось о гипергликемии, в некоторых случаях чрезмерной и ассоциированной с кетоацидозом, гиперосмолярной комой или смертью у пациентов, получавших атипичные нейролептики. Имеются сообщения о возникновении гипергликемии у пациентов, получавших арипипразол (см. «Побочные действия»). Оценка взаимосвязи между применением атипичных нейролептиков и отклонениями от нормы уровня глюкозы осложняется возможностью повышенного фонового риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и увеличением заболеваемости сахарным диабетом в популяции в целом. С учетом этих факторов взаимосвязь между применением атипичных нейролептиков и побочными эффектами, связанными с гипергликемией, до конца не изучена. Однако эпидемиологические исследования дают основания предполагать повышение риска возникновения побочных реакций, связанных с гипергликемией, у пациентов, принимающих атипичные нейролептики. Поскольку на момент проведения этих исследований арипипразол не был представлен на фармцевтическом рынке, неизвестно, связано ли применение арипипразола с этим повышенным риском. Точные оценки риска побочных реакций, связанных с гипергликемией, у пациентов, принимающих атипичные нейролептики, недоступны.

У пациентов с установленным диагнозом «сахарный диабет», которые начали принимать атипичные нейролептики, следует проводить регулярный мониторинг на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы. Пациентам с факторами риска развития сахарного диабета (например, ожирение, семейный анамнез диабета), которые начинают лечение атипичными нейролептиками, следует проводить определение уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически во время лечения.У любого пациента, принимающего атипичные нейролептики, необходим мониторинг симптомов гипергликемии, включая полидипсию, полиурию, полифагию и слабость. Пациентам, у которых во время лечения атипичными нейролептиками развиваются симптомы гипергликемии, следует проводить определение уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия разрешалась после прекращения приема атипичных нейролептиков, однако некоторым пациентам требовалось продолжение противодиабетического лечения, несмотря на отмену нейролептика.

Взрослые. При анализе 13 плацебо-контролируемых испытаний монотерапии у взрослых, в первую очередь с шизофренией или биполярным расстройством, не было значимых отличий среднего изменения уровня глюкозы натощак у пациентов, получавших арипипразол (+4,4 мг/дл, медиана экспозиции 25 дней, N=1057), от изменения у пациентов, получавших плацебо (+2,5 мг/дл, медиана экспозиции 22 дня, N=799). В таблице 14 показана доля пациентов, получавших арипипразол, с нормальным и пограничным уровнем глюкозы натощак на исходном уровне (медиана экспозиции 25 дней), у которых были выявлены высокие показатели уровня глюкозы натощак, возникшие в связи с лечением, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (медиана экспозиции 22 дня).

Таблица 14

Изменения уровня глюкозы натощак в испытаниях плацебо-контролируемой монотерапии у взрослых пациентов

На 24-й нед среднее изменение уровня глюкозы натощак у пациентов, получавших арипипразол, существенно не отличалось от изменения у пациентов, получавших плацебо (+2,2 мг/дл (n=42) и +9,6 мг/дл (n=28) соответственно).

Среднее изменение уровня глюкозы натощак у пациентов с БДР при адъюнктивной терапии арипипразолом (+0,7 мг/дл, медиана экспозиции 42 дня, N=241) существенно не отличалось от такового у пациентов, получавших плацебо (+0,8 мг/дл, медиана экспозиции 42 дня, N=246). В таблице 15 показана доля взрослых пациентов с изменениями уровня глюкозы натощак по результатам двух плацебо-контролируемых испытаний адъюнктивной терапии (медиана экспозиции 42 дня) у пациентов с БДР.

Таблица 15

Изменения уровня глюкозы натощак по результатам плацебо-контролируемых испытаний адъюнктивной терапии у взрослых пациентов с БДР

Педиатрические пациенты и подростки. В анализе двух плацебо-контролируемых испытаний с участием подростков с шизофренией (от 13 до 17 лет) и педиатрических пациентов с биполярным расстройством (от 10 до 17 лет) среднее изменение уровня глюкозы натощак у пациентов, получавших арипипразол (+4,8 мг/дл, медиана экспозиции 43 дня, N=259) существенно не отличалось от изменения у пациентов, получавших плацебо (+1,7 мг/дл, медиана экспозиции 42 дня, N=123).

В анализе двух плацебо-контролируемых испытаний с участием детей и подростков (от 6 до 17 лет) с раздражительностью, ассоциированной с расстройством аутистического спектра, при медиане экспозиции 56 дней среднее изменение уровня глюкозы натощак у пациентов, получавших арипипразол (−0,2 мг/дл, N=83), существенно не отличалось от такового у пациентов, получавших плацебо (−0,6 мг/дл, N=33).

В анализе двух плацебо-контролируемых испытаний с участием детей и подростков (от 6 до 18 лет) с расстройством Туретта с медианой экспозиции 57 дней среднее изменение уровня глюкозы натощак у пациентов, получавших арипипразол (0,79 мг/дл, N=90), существенно не отличалось от такового у пациентов, получавших плацебо (−1,66 мг/дл; N=58).

В таблице 16 показана доля пациентов с изменениями уровня глюкозы натощак из объединенной группы подростков с шизофренией и педиатрических пациентов с биполярным расстройством (медиана экспозиции 42–43 дня), из двух плацебо-контролируемых исследований у педиатрических пациентов (от 6 до 17 лет) с раздражительностью, ассоциированной с расстройством аутистического спектра (медиана экспозиции 6 дней), и из двух плацебо-контролируемых исследований у педиатрических пациентов (от 6 до 18 лет) с расстройством Туретта (медиана экспозиции 7 дней).

Таблица 16

Изменения уровня глюкозы натощак по данным плацебо-контролируемых исследований у педиатрических пациентов и подростков

Через 12 нед в объединенных данных испытаний при шизофрении у подростков и биполярном расстройстве у педиатрических пациентов среднее изменение уровня глюкозы натощак у пациентов, получавших арипипразол, существенно не отличалось от такового у пациентов, получавших плацебо (+2,4 мг/дл, n=81 и +0,1 мг/дл, n=15 соответственно).

Дислипидемия

Нежелательные изменения уровня липидов наблюдались у пациентов, получавших атипичные нейролептики.

Не было значительных различий в пропорции пациентов, получавших арипипразол и получавших плацебо, с изменениями от нормальных до клинически значимых уровней общего Хс натощак/не натощак, триглицеридов натощак, ЛПНП натощак и ЛПВП натощак/не натощак. Анализы у пациентов с экспозицией не менее 12 или 24 нед были ограничены небольшим количеством пациентов.

Взрослые. В таблице 17 показана пропорция взрослых пациентов, в основном из объединенных плацебо-контролируемых испытаний монотерапии при шизофрении и биполярном расстройстве, с изменениями общего Хс (объединенные данные 17 испытаний, медиана экспозиции от 21 до 25 дней), триглицеридов натощак (объединенные данные 8 испытаний, медиана экспозиции 42 дня), Хс-ЛПНП натощак (объединенные данные 8 испытаний, медиана экспозиции от 39 до 45 дней, за исключением пациентов, получавших плацебо, с исходными нормальными значениями Хс-ЛПНП натощак, у которых медиана экспозиции при лечении составила 24 дня) и Хс-ЛПВП (объединенные данные 9 испытаний, медиана экспозиции от 40 до 42 дней).

Таблица 17

Изменения липидных параметров крови по результатам плацебо-контролируемых испытаний монотерапии у взрослых

В исследованиях монотерапии у взрослых доля пациентов на 12-й и 24-й нед с изменениями общего Хс (натощак/не натощак) от нормального до высокого, триглицеридов натощак и Хс-ЛПНП натощак была сходной у пациентов, получавших арипипразол и получавших плацебо: на 12-й нед общий Хс (натощак/не натощак) 1/71 (1,4%) против 3/74 (4,1%), триглицериды натощак 8/62 (12,9%) против 5/37 (13,5%), Хс-ЛПНП натощак 0/34 (0%) против 1/25 (4,0%) соответственно и на 24-й нед общий Хс (натощак/не натощак), 1/42 (2,4%) против 3/37 (8,1%), триглицериды натощак, 5/34 (14,7%) против 5/20 (25%), Хс-ЛПНП натощак 0/22 (0%) против 1/18 (5,6%).

Таблица 18 показывает долю пациентов с изменениями общего Хс (натощак/не натощак), триглицеридов натощак, Хс-ЛПНП и Хс-ЛПВП по результатам двух плацебо-контролируемых испытаний адъюнктивной терапии у взрослых пациентов с БДР (медиана экспозиции 42 дня).

Таблица 18

Изменения липидных параметров крови по результатам плацебо-контролируемых испытаний адъюнктивной терапии у взрослых пациентов с БДР

Педиатрические пациенты и подростки. В таблице 19 показана пропорция подростков с шизофренией (от 13 до 17 лет) и детей с биполярным расстройством (от 10 до 17 лет) с изменениями общего Хс и Хс-ЛПВП (по результатам двух плацебо-контролируемых исследований, медиана экспозиции от 42 до 43 дней) и триглицеридов натощак (результаты двух плацебо-контролируемых исследований, медиана экспозиции от 42 до 44 дней).

Таблица 19

Изменения липидных параметров крови в плацебо-контролируемых испытаниях монотерапии у педиатрических пациентов и подростков с шизофренией и биполярным расстройством

В испытаниях монотерапии у подростков с шизофренией и педиатрических пациентов с биполярным расстройством доля пациентов к 12-й и 24-й нед с изменениями общего Хс (натощак/не натощак) от нормального до высокого, триглицеридов натощак и Хс-ЛПНП натощак была схожей у пациентов, получавших арипипразол и пациентов, получавших плацебо: на 12-й нед общий Хс (натощак/не натощак) 0/57 (0%) против с 0/15 (0%), триглицериды натощак 2/72 (2,8%) против 1/14 (7,1%) соответственно и на 24-й нед общий Хс (натощак/не натощак) 0/36 (0%) против 0/12 (0%), триглицериды натощак 1/47 (2,1%) против 1/10 (10%) соответственно.

В таблице 20 показана доля пациентов с изменениями общего Хс (натощак/не натощак) и триглицеридов натощак (медиана экспозиции 56 дней) и Хс-ЛПВП (медиана экспозиции от 55 до 56 дней) в двух плацебо-контролируемых исследованиях с участием педиатрических пациентов (от 6 до 17 лет) с раздражительностью, ассоциированной с расстройством аутистического спектра.

Таблица 20

Изменения липидных параметров крови по результатам плацебо-контролируемых исследований у педиатрических пациентов с расстройством аутистического спектра

В таблице 21 показана доля пациентов с изменениями общего Хс (натощак/не натощак) и триглицеридов натощак (медиана экспозиции 57 дней) и Хс-ЛПВП (медиана экспозиции 57 дней) в двух плацебо-контролируемых исследованиях у педиатрических пациентов (от 6 до 18 лет) с расстройством Туретта.

Таблица 21

Изменения липидных параметров крови по результатам плацебо-контролируемых исследований у педиатрических пациентов с расстройством Туретта

Увеличение массы тела

При применении атипичных нейролептиков наблюдалось увеличение массы тела. Рекомендуется клинический мониторинг массы тела.

Взрослые. В анализе 13 плацебо-контролируемых испытаний монотерапии, в основном объединенной группы пациентов с шизофренией и биполярным расстройством с медианой экспозиции от 21 до 25 дней, среднее изменение массы тела у пациентов, получавших арипипразол, составило +0,3 кг (N=1673) по сравнению с −0,1 кг (N=1100) у плацебо-контролируемых пациентов. На 24-й нед среднее изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших арипипразол, составило 1,5 кг (n=73) по сравнению с 0,2 кг (n=46) у пациентов, получавших плацебо.

В испытаниях с добавлением арипипразола к антидепрессантам пациенты сначала получали в течение 8 нед лечения антидепрессанты, а затем в течение 6 нед проводилась адъюнктивная терапия арипипразолом или прием плацебо в дополнение к продолжающемуся лечению антидепрессантами. Среднее изменение массы тела у пациентов, получавших адъюнктивную терапию арипипразолом, составило +1,7 кг (N=347) по сравнению с +0,4 кг (N=330) у пациентов, получавших дополнительно плацебо.

В таблице 22 показан процент взрослых пациентов с прибавлением массы тела ≥7% в зависимости от показаний.

Таблица 22

Процент пациентов в плацебо-контролируемых испытаниях у взрослых пациентов с прибавлением массы тела ≥7%

¹ Продолжительность 4–6 нед.

² Продолжительность 3 нед.

³ Продолжительность 6 нед.

Педиатрические пациенты и подростки. При анализе двух плацебо-контролируемых испытаний с участием подростков с шизофренией (от 13 до 17 лет) и педиатрических пациентов с биполярным расстройством (от 10 до 17 лет) с медианой экспозиции от 42 до 43 дней среднее изменение массы тела у пациентов, получавших арипипразол, составило +1,6 кг (N=381) по сравнению с +0,3 кг (N=187) у пациентов, получавших плацебо. Через 24 нед среднее изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших арипипразол, было +5,8 кг (n=62) по сравнению с +1,4 кг (n=13) у пациентов, получавших плацебо.

В двух краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях с участием пациентов (от 6 до 17 лет) с раздражительностью, ассоциированной с аутистическим расстройством, с медианой экспозиции 56 дней среднее изменение массы тела у пациентов, получавших арипипразол, составило +1,6 кг (n=209) по сравнению с +0,4 кг (n= 98) у пациентов, получавших плацебо.

В двух краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях с участием пациентов (от 6 до 18 лет) с расстройством Туретта с медианой экспозиции 57 дней среднее изменение массы тела у пациентов, получавших арипипразол, составило +1,5 кг (n=105) по сравнению с +0,4 кг (n=66) у пациентов, получавших плацебо.

В таблице 23 показан процент педиатрических пациентов и подростков с прибавлением массы тела ≥7% в зависимости от показаний.

Таблица 23

Процент пациентов в испытаниях плацебо-контролируемой монотерапии с участием педиатрических пациентов и подростков с прибавлением массы тела ≥7%

¹ Продолжительность 4–6 нед.

² Продолжительность 8 нед.

³ Продолжительность 8–10 нед.

В открытом испытании, в котором участвовали пациенты двух плацебо-контролируемых испытаний у подростков с шизофренией (от 13 до 17 лет) и педиатрических пациентов с биполярным расстройством (от 10 до 17 лет) 73,2% пациентов (238/325) завершили 26-недельную терапию арипипразолом. Через 26 нед 32,8% пациентов прибавили ≥7% массы тела, без поправки на нормальный рост. Для корректировки в соответствии с нормальным ростом были получены z-баллы (измеряется в стандартных отклонениях (SD), которые нормализуют естественный рост педиатрических пациентов и подростков путем сравнения со стандартами популяции, соответствующими возрасту и полу. Изменение z-показателя <0,5 SD считается клинически незначимым. Через 26 нед среднее изменение z-показателя составило 0,09 SD.

В открытом испытании, в котором участвовали пациенты двух краткосрочных плацебо-контролируемых испытаний у пациентов (от 6 до 17 лет) с раздражительностью, ассоциированной с расстройством аутистического спектра, так же как и de novo пациентов, 60,3% (199/330) завершили одногодичную терапию арипипразолом. Среднее изменение z-показателя массы тела составило 0,26 SD для пациентов, получавших лечение >9 мес.

При лечении педиатрических пациентов по любым показаниям следует проводить мониторинг прибавления массы тела и сравнивать ее с ожидаемой для нормального роста.

Патологическое пристрастие к азартным играм и другое компульсивное поведение

Постмаркетинговые отчеты указывают на случаи, когда пациенты могут испытывать сильную тягу, особенно к азартным играм, и неспособность контролировать это желание, при приеме арипипразола. Другие навязчивые желания, о которых сообщалось реже, включают сексуальные желания, шопинг, чрезмерное употребление пищи или переедание, а также другие импульсивные или компульсивные формы поведения. Поскольку пациенты могут не распознавать такое поведение как ненормальное, важно, чтобы врач, назначающий ЛС, расспрашивал пациентов или их опекунов о развитии новых или интенсивных позывов к азартным играм, компульсивных сексуальных влечений, компульсивном шопинге, чрезмерном или компульсивном переедании или других побуждений во время лечения арипипразолом. Следует отметить, что симптомы нарушения импульс-контроля могут быть ассоциированы с основным заболеванием. В некоторых случаях, хотя и не во всех, тяга прекращалась после снижения дозы или прекращения приема ЛС. Компульсивное поведение может нанести вред пациенту и другим людям, если не будет распознано. Необходимо рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения приема ЛС, если у пациента разовьются такие склонности.

Ортостатическая гипотензия

Арипипразол может вызывать ортостатическую гипотензию, возможно, в связи с его антагонизмом к α₁-адренорецепторам. Частота случаев, ассоциированных с ортостатической гипотензией, в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях у взрослых пациентов, принимавших арипипразол перорально (n=2467), включала (частота при приеме арипипразола, частота плацебо) ортостатическую гипотензию (1%, 0,3%), постуральное головокружение (0,5%, 0,3%) и обморок (0,5%, 0,4%); у педиатрических пациентов от 6 до 18 лет (n=732) при пероральном приеме арипипразола случаи включали ортостатическую гипотензию (0,5%, 0%), постуральное головокружение (0,4%, 0%) и обморок (0,2%, 0%); у пациентов, применявших арипипразол в виде инъекций (n=501), случаи включали ортостатическую гипотензию (0,6%, 0%), постуральное головокружение (0,2%, 0,5%) и обморок (0,4%, 0%) (см. «Побочные действия»).

Частота значимого ортостатического изменения АД (определяемое как снижение сАД ≥20 мм рт., сопровождающееся увеличением ЧСС на ≥25 уд./мин при сравнении значений стоя и лежа на спине) для арипипразола значимо не отличалось от плацебо (частота при приеме арипипразола, частота плацебо): у взрослых пациентов при лечении арипипразолом перорально (4%, 2%), у педиатрических пациентов от 6 до 18 лет при лечении арипипразолом перорально (0,4%, 1%), или у пациентов, получавших инъекции арипипразола (3%, 2%).

Арипипразол следует использовать с осторожностью у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда или ИБС в анамнезе, сердечная недостаточность или нарушения проводимости), цереброваскулярными заболеваниями или состояниями, которые могут предрасполагать к развитию у пациентов гипотензии (дегидратация, гиповолемия и лечение гипотензивными ЛС) (см. «Взаимодействие»).

Если парентеральная терапия бензодиазепинами считается необходимой в дополнение к лечению арипипразолом в виде инъекций, необходим мониторинг состояния пациентов на предмет развития чрезмерного седативного эффекта и ортостатической гипотензии (см. «Взаимодействие»).

Падения

Нейролептики, включая арипипразол, могут вызывать сонливость, постуральную гипотензию, двигательную и сенсорную нестабильность, что может привести к падению и, как следствие, к переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или принимающих ЛС, которые могут усугубить эти эффекты, необходимо проводить оценку риска падения в начале лечения нейролептиками и повторно для пациентов, получающих длительную антипсихотическую терапию.

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз

В клинических испытаниях и/или постмаркетинговом опыте сообщалось о случаях развития лейкопении и нейтропении, связанных по времени с применением нейролептиков, включая арипипразол. Сообщалось также об агранулоцитозе.

Возможные факторы риска развития лейкопении/нейтропении включают ранее имевшееся низкое количество лейкоцитов/абсолютного количества нейтрофилов и лейкопению/нейтропению, вызванную применением ЛС. У пациентов с клинически значимым низким уровнем лейкоцитов/абсолютным количеством нейтрофилов в анамнезе или лейкопенией/нейтропенией, вызванной применением ЛС, следует часто проводить общий анализ крови в течение первых нескольких месяцев терапии. У таких пациентов следует рассмотреть возможность отмены арипипразола при первых признаках клинически значимого снижения лейкоцитов при отсутствии других причинных факторов.

Необходим мониторинг состояния пациентов с клинически значимой нейтропенией на предмет выявления лихорадки, или других симптомов или признаков инфекции и при появлении таких симптомов или признаков незамедлительное назначение лечения. Следует прекратить применение арипипразола у пациентов с тяжелой нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов <1000/мм³) и контролировать уровень лейкоцитов до выздоровления.

Судорожные припадки/судороги

В краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях у пациентов без судорожных припадков в анамнезе, судорожные припадки/судороги наблюдались у 0,1% (3/2467) взрослых пациентов с невыявленными при диагностике судорожными припадками, получавших перорально арипипразол, у 0,1% (1/732) педиатрических пациентов (от 6 до 18 лет) и у 0,2% (1/501) взрослых пациентов, получавших арипипразол в виде инъекций.

Как и другие нейролептики, арипипразол следует с осторожностью применять у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или с состояниями, снижающими судорожный порог. Состояния, которые снижают судорожный порог, могут быть более распространены у людей в возрасте 65 лет и старше.

Возможность когнитивных и двигательных нарушений

Арипипразол, как и другие нейролептики, может ухудшать способность здраво рассуждать, мышление или двигательные навыки. Например, в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях о сонливости (включая седативный эффект) сообщалось следующее (частота при приеме арипипразола, частота плацебо): у взрослых пациентов (n=2467), получавших арипипразол перорально (11%, 6%), у педиатрических пациентов от 6 до 17 лет (n=611) (24%, 6%) и у взрослых пациентов (n=501), получавших арипипразол в виде инъекций (9%, 6%). Сонливость (включая седативный эффект) привела к прекращению приема перорального арипипразола у 0,3% (8/2467) взрослых пациентов и 3% (20/732) педиатрических пациентов (от 6 до 18 лет) в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях, но не привела к прекращению применения в виде инъекций у взрослых пациентов.

Несмотря на относительно умеренное увеличение частоты этих событий по сравнению с плацебо, пациент должен быть предупрежден об опасности работы с механизмами, включая вождение автомобиля, до тех пор, пока он не будет достаточно уверен в том, что терапия арипипразолом не оказывает на него неблагоприятного воздействия.

Регуляция температуры тела

Применение нейролептиков связывают с нарушением способности организма регулировать температуру тела. Рекомендуется особая осторожность при назначении арипипразола пациентам, у которых могут возникнуть состояния, способствующие повышению температуры тела (например, интенсивные упражнения, воздействие сильной жары, одновременный прием ЛС с антихолинергическим действием или возможная дегидратация) (см. «Побочные действия»).

Суицид

Возможность попытки суицида присуща психическим заболеваниям, в т.ч. биполярному расстройству и БДР, и медикаментозная терапия должна сопровождаться тщательным наблюдением за пациентами из группы высокого риска. Рецепты на арипипразол должны быть выписаны для наименьшего количества ЛС в соответствии с надлежащим ведением пациента, чтобы снизить риск передозировки (см. «Побочные реакции»).

Дисфагия

Нарушение моторики пищевода и аспирация были ассоциированы с применением нейролептиков, включая арипипразол. Аспирационная пневмония — частая причина заболеваемости и смертности у пожилых пациентов, особенно с деменцией Альцгеймера на поздней стадии. Арипипразол и другие нейролептики следует использовать с осторожностью у пациентов с риском аспирационной пневмонии.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов с БДР не установлены.

Фармакокинетика арипипразола и дегидроарипипразола у педиатрических пациентов от 10 до 17 лет была аналогична таковой у взрослых после корректировки различий в массе тела (см. «Фармакология»).

Шизофрения

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов с шизофренией были установлены в 6-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 202 педиатрических пациентов от 13 до 17 лет (см. «Побочные действия» и Клинические исследования). Хотя эффективность поддерживающей терапии у педиатрических пациентов систематически не оценивалась, она может быть экстраполирована на основе данных для взрослых, а также сравнения фармакокинетических параметров арипипразола у взрослых и педиатрических пациентов.

Биполярное расстройство I типа

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов с биполярной манией были установлены в 4-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 197 педиатрических пациентов от 10 до 17 лет (см. «Побочные действия» и Клинические исследования). Хотя эффективность поддерживающей терапии у педиатрических пациентов систематически не оценивалась, она может быть экстраполирована на основе данных для взрослых, а также сравнения фармакокинетических параметров арипипразола у взрослых и педиатрических пациентов.

Эффективность адъюнктивной терапии арипипразолом с сопутствующим применением лития или вальпроата при лечении маниакальных или смешанных эпизодов у педиатрических пациентов систематически не оценивалась. Однако такую эффективность и отсутствие ФКВ арипипразола и лития или вальпроата можно экстраполировать на основании данных для взрослых, а также сравнения фармакокинетических параметров арипипразола у взрослых и педиатрических пациентов.

Раздражительность, ассоциированная с расстройством аутистического спектра

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов, проявляющих раздражительность, связанную с расстройством аутистического спектра, были установлены в двух 8-недельных плацебо-контролируемых клинических испытаниях с участием 212 педиатрических пациентов от 6 до 17 лет (см. «Побочные действия» и Клинические исследования). Испытание поддерживающей терапии проводилось у педиатрических пациентов (от 6 до 17 лет) с раздражительностью, ассоциированной с расстройством аутистического спектра. Первой фазой этого исследования была открытая фаза с гибкими дозами (арипипразол от 2 до 15 мг/сут), в которой состояние пациентов было стабилизировано (определялось как улучшение >25% по подшкале ABC-I и рейтинг CGI-I, равный «значительно улучшилось» или «очень значительно улучшилось») при приеме арипипразола в течение 12 нед подряд. В целом 85 пациентов были стабилизированы и вошли во вторую, 16-недельную двойную слепую фазу, где они были рандомизированы для продолжения лечения арипипразолом или перехода на плацебо. В этом исследовании эффективность арипипразола для поддерживающего лечения раздражительности, ассоциированной с аутистическим расстройством, не была установлена.

Расстройство Туретта

Безопасность и эффективность арипипразола у педиатрических пациентов с расстройством Туретта были установлены в одном 8-недельном (от 7 до 17 лет) и одном 10-недельном испытании (от 6 до 18 лет) у 194 педиатрических пациентов (см. «Побочные действия» и Клинические исследования). Эффективность поддерживающей терапии у педиатрических пациентов систематически не оценивали.

Исследования у молодых животных

Арипипразол у молодых крыс вызывал смертность, клинические признаки со стороны ЦНС, нарушение памяти и обучения, а также задержку полового созревания при пероральном применении в дозах 10, 20, 40 мг/кг/сут в период от прекращения вскармливания (возраст 21 день) до зрелости (возраст 80 дней). При дозе 40 мг/кг/сут смертность, снижение активности, растопыренные задние конечности, выгибание тела, атаксия, тремор и другие признаки со стороны ЦНС наблюдались у обоих полов. Кроме того, у самцов отмечалась задержка полового созревания. При всех дозах и дозозависимым образом отмечалось нарушение памяти и обучения, повышение двигательной активности и гистопатологические изменения гипофиза (атрофия), надпочечников (гипертрофия надпочечников), молочных желез (гиперплазия и увеличение секреции) и половых органов самок (выделение вагинальной слизи, атрофия эндометрия, уменьшение желтого тела яичников). Изменения репродуктивных органов самок считались вторичными по отношению к повышению уровня пролактина в сыворотке крови. Уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов (NOAEL) не может быть определен, и при наименьшей испытанной дозе 10 мг/кг/сут нет запаса безопасности относительно системной экспозиции (AUC_0–24) для арипипразола или его основного активного метаболита у подростков при максимальной рекомендованной педиатрической дозе 15 мг/сут. Все лекарственносвязанные эффекты были обратимыми после 2-месячного периода восстановления, и большинство этих эффектов у молодых крыс также наблюдались у взрослых крыс в ранее проведенных исследованиях.

Арипипразол у молодых собак (возраст 2 мес) вызывал клинические признаки со стороны ЦНС — тремор, гипоактивность, атаксия, лежачее положение и ограниченное использование задних конечностей — при пероральном применении в течение 6 мес в дозах 3, 10, 30 мг/кг/сут. Средняя масса тела и прибавка массы тела снизились до 18% у самок во всех лекарственных группах по сравнению с контрольными значениями. NOAEL не может быть определен, и при наименьшей испытанной дозе 3 мг/кг/сут нет запаса безопасности относительно системной экспозиции (AUC_0–24) для арипипразола или его основного активного метаболита у подростков при максимальной рекомендованной педиатрической дозе 15 мг/сут. Все лекарственносвязанные эффекты были обратимыми после 2-месячного периода восстановления.

Применение в гериатрии

Для пожилых пациентов корректировка дозы не рекомендуется (см. «Фармакология»).

Из 13543 пациентов, получавших арипипразол перорально в клинических испытаниях, 1073 (8%) были в возрасте ≥65 лет и 799 (6%) были в возрасте ≥75 лет. Плацебо-контролируемые исследования перорального приема арипипразола при шизофрении, биполярной мании или БДР не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые пациенты.

Из 749 пациентов, получавших арипипразол в виде инъекций в клинических испытаниях, 99 (13%) были в возрасте ≥65 лет и 78 (10%) были в возрасте ≥75 лет. Плацебо-контролируемые исследования арипипразола в виде инъекций у пациентов с ажитацией, ассоциированной с шизофренией или биполярной манией, не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые пациенты.

Арипипразол не одобрен для лечения пациентов с психозом, ассоциированным с болезнью Альцгеймера.

Слабые метаболизаторы CYP2D6

Рекомендуется корректировка дозы у известных слабых метаболизаторов CYP2D6 в связи с высокими концентрациями арипипразола. Примерно 8% белокожих и 3–8% темнокожих людей не могут метаболизировать субстраты CYP2D6 и классифицируются как слабые метаболизаторы.

Нарушение функции печени и почек

Коррекция дозы арипипразола не требуется в зависимости от функции печени пациента (от легкой до тяжелой печеночной недостаточности, оценка по шкале Чайлд-Пью от 5 до 15) или функции почек (от легкой до тяжелой почечной недостаточности, СКФ от 15 до 90 мл/мин).

Другие особые группы населения

Корректировка дозы арипипразола не требуется в зависимости от пола, расы или статуса курения пациента.

rxlist.com, 2021.