Дарунавир (Darunavirum) описание

Фармакодинамика

Механизм действия

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ 1-го типа (ВИЧ-1). Дарунавир избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (К_D=4,5·10⁻¹² М). Дарунавир устойчив к эффектам мутаций, вызывающих резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрация дарунавира в плазме была выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа₁-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с альфа₁-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 печени и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Всасывание

После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в ЖКТ. C_max дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5–4 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37% и увеличилась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза в сутки). Общее влияние ритонавира на биодоступность дарунавира состояло примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки).

При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, дарунавир нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрацию дарунавира в плазме.

Распределение

Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином.

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450 почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали ¹⁴С-дарунавир, показало, что бóльшая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окисленных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 400 мг ¹⁴С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5 и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный Т_1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после в/в введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой тела не менее 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 3 до 6 лет и массой тела от 10 до 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг и фармакокинетика у детей в возрасте от 3 до 18 лет сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки.

Пожилые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18–75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Пол. Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокую (на 16,8%) концентрацию дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Нарушение функции почек. Результаты исследования с использованием ¹⁴С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренно выраженным нарушением функции почек (Cl сывороточного креатинина 30–60 мл/мин, n=20).

Нарушение функции печени. Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в день было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.

Беременность. При приеме комбинации дарунавир + ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приеме во время беременности по сравнению с таковыми при приеме в послеродовой период (около 6 нед после родов). Однако фармакокинетические параметры несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени, т.к. во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки в течение II триместра беременности, средние значения C_max, AUC₁₂ и C_min дарунавира были соответственно на 28, 24 и 17% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период. Во время III триместра беременности С_max, AUC₁₂ и C_min дарунавира были соответственно на 19 и 17% ниже и на 2% выше по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в течение II триместра беременности, средние значения C_max, AUC₁₂ и C_min дарунавира были соответственно на 34, 34 и 32% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период. Во время III триместра беременности C_max, AUC₁₂ и C_min дарунавира были соответственно на 31, 35 и 50% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными ЛС.

Гиперчувствительность к дарунавиру; одновременное применение дарунавира и ритонавира в низких дозах с ЛС, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом CYP3A4 и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким ЛС относятся астемизол, альфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, ранолазин, сертиндол, кветиапин, ЛС, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир + ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин (см. «Взаимодействие»); одновременное применение дарунавира и ритонавира в низких дозах с ЛС, содержащих рифампицин или экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременное применение может привести к понижению концентрации дарунавира в плазме. Это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности; тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Нарушение функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью); аллергия (в т.ч. в анамнезе) к сульфонамидам; одновременное применение во время беременности и в послеродовой период (около 6 нед после родов) ЛС, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови; возраст от 65 лет и старше.

Категория действия на плод по FDA — C.

Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияние на способность к размножению и фертильность.

Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приема антиретровирусных ЛС во время беременности. Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии приема антиретровирусных ЛС на исход беременности. Данные о применении дарунавира в I триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода. Комбинация дарунавир + ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 34 беременных женщин во время II и III триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде. Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 29 пациенток, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир + ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовой период. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир + ритонавир.

Комбинацию дарунавир + ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко женщины. Исследования на крысах показали, что дарунавир проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических и в пострегистрационных исследований были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, воспалительный синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.

Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — герпетическая инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения; редко — эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: нечасто — воспалительный синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз, повышение концентрации ТТГ в крови.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; нечасто — подагра, анорексия, понижение аппетита, снижение массы тела, повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, понижение концентрации ЛПВП, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности ЛДГ в крови.

Со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — депрессия, дезориентация, тревога, нарушение сна, аномальные сновидения, ночные кошмары, снижение либидо; редко — спутанность сознания, смена настроения, беспокойство.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, периферическая нейропатия, головокружение; нечасто — заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушение внимания, нарушение памяти, сонливость; редко — обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна.

Со стороны органа зрения: нечасто — гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз; редко — нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — вестибулярное головокружение.

Со стороны сердца: нечасто — инфаркт миокарда, стенокардия, увеличения зубца QT на ЭКГ, тахикардия; редко — острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД, приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле; редко — ринорея.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея; часто — тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм; нечасто — панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости; редко — стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АЛТ; нечасто — гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности АСТ, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности ЩФ в крови, повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь (в т.ч. макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд; нечасто — ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей; редко — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности КФК в крови; редко — скелетно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия; редко — снижение почечного клиренса креатинина.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения, усталость; нечасто — лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль; редко — озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи.

Отдельные побочные действия

Сыпь. В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема дарунавира. При развитии кожных реакций тяжелой степени — см. «Меры предосторожности».

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приемом дарунавира, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.

Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира («бычий горб»).

Со стороны обмена веществ. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы. Повышение активности КФК, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета. У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у больных гемофилией. Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/или С. У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.

Дарунавир, применяемый в комбинации с ритонавиром, является ингибитором изоферментов CYP3A, CYP2D6 и переносчика Р-gp. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и ЛС, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A, CYP2D6 и переносятся Р-gp, может вызывать повышение концентраций таких ЛС в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также появления побочных эффектов.

Одновременное применение с другими антиретровирусными ЛС

Ингибиторы интегразы

Долутегравир. Комбинация дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) не оказывала клинически значимого эффекта на концентрацию долутегравира в плазме. Сравнение результатов исследований с ретроспективными фармакокинетическими данными показало, что долутегравир не оказывает клинически значимый эффект на фармакокинетику дарунавира. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и долутегравира не требуется коррекции дозы.

Элвитегравир. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и элвитегравира доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетические данные и рекомендации по дозированию при применении других доз дарунавира, а также при применении с комбинацией элвитегравир + кобицистат отсутствуют. Поэтому не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир в дозах, отличных от 600/100 мг 2 раза в сутки, и элвитегравира.

Не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и элвитегравира в присутствии кобицистата.

Ралтегравир. На основании результатов ряда клинических исследований предположено, что ралтегравир может вызывать незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. В настоящее время влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не представляется клинически значимым. Не требуется коррекция дозы дарунавира при совместном применении с низкой дозой ритонавира и ралтегравиром.

НИОТ/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин. Комбинация дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) одновременно с диданозином может использоваться без коррекции дозы. Диданозин рекомендуется применять натощак или за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации дарунавир + ритонавир, которую принимают во время еды.

Тенофовир. Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг/сут) и комбинацией дарунавир + ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих ЛС не изменялась. Тенофовир не оказывал значимое влияние на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и тенофовира коррекция доз не требуется.

Другие НИОТ. Другие НИОТ (зидовудин, залцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) элиминируются преимущественно почками, и поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир + ритонавир ничтожно мала.

ННИОТ

Делавирдин. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и делавирдина может привести к увеличению концентрации дарунавира и делавирдина вследствие ингибирования изофермента CYP3A. Подходящие дозы комбинации дарунавир + ритонавир и делавирдина не установлены. Не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и делавирдина.

Этравирин. При изучении взаимодействия комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина было обнаружено уменьшение концентрации этравирина на 37% и не обнаружено существенных изменений концентрации дарунавира. Таким образом, комбинация дарунавир + ритонавир может одновременно назначаться с 200 мг этравирина 2 раза в сутки без изменения дозы.

Эфавиренз. Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) и эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки). В присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%. Концентрация в плазме эфавиренза увеличилась на 21% при его одновременном использовании с комбинацией дарунавир + ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, и поэтому комбинацию дарунавир + ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз ЛС.

Невирапин. Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и невирапином (200 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрация в плазме дарунавира не зависела от присутствия невирапина. Вместе с тем, при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир концентрация невирапина в плазме увеличилась на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир + ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.

Рилпивирин. Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (800/100 мг 1 раз в сутки) с рилпивирином (150 мг 1 раз в сутки) не показали клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира. Концентрация рилпивирина увеличилась на 130% при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир. Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир + ритонавир и рилпивирин можно применять одновременно без изменения их доз.

Ингибиторы протеазы

Ритонавир. В целом эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Следовательно, дарунавир необходимо применять в комбинации с низкой дозой ритонавира для увеличения биодоступности дарунавира.

Комбинация лопинавир + ритонавир. Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (1200/100 мг 2 раза в сутки) или 1200 мг дарунавира без ритонавира и комбинацией лопинавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки или 533/133,3 мг 2 раза в сутки) показали, что в присутствии комбинации лопинавир + ритонавир концентрация дарунавира в плазме уменьшилась на 40%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир + ритонавир одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Саквинавир. Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза в сутки), саквинавира (1000 мг 2 раза в сутки) и ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме уменьшалась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; комбинация дарунавир + ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с дарунавиром независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Атазанавир. Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и атазанавиром (300 мг 1 раз в сутки) показало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно использовать одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Индинавир. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и индинавиром (800 мг 2 раза в сутки) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира; в присутствии комбинации дарунавир + ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При использовании в сочетании с комбинацией дарунавир + ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки.

Другие ингибиторы протеазы. До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией дарунавир + ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Антагонисты рецепторов CCR5

При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир маравирок должен назначаться в дозировке 150 мг 2 раза в сутки. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и маравироком (150 мг 2 раза в сутки) концентрация маравирока увеличивалась на 305%. Влияние маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.

Одновременное применение с ЛС других классов

ЛС, снижающие кислотность желудочного сока

Антацидные ЛС (гидроксид алюминия/магния, карбонат кальция). Не ожидается взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир и антацидными ЛС. Комбинация дарунавир + ритонавир и антацидные ЛС могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов (циметидин, фамотидин, низатидин, ранитидин). Одновременное применение ранитидина (150 мг 2 раза в сутки) и комбинации дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) не оказывало влияние на концентрацию дарунавира в плазме. Комбинация дарунавир + ритонавир и антагонисты Н₂-рецепторов могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Ингибиторы протонной помпы (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол). Одновременное применение омепразола (20 мг в сутки) и комбинации дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Комбинация дарунавир + ритонавир и ингибиторы протонной помпы могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Антагонисты альфа₁-адренорецепторов (алфузозин)

Концентрация алфузозина в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир. Одновременное применение алфузозина и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Антиангинальные средства (ранолазин)

Концентрация ранолазина в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир вследствие ингибирования изоферментов CYP3A. Одновременное применение ранолазина и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Антиаритмические ЛС (бепридил, дизопирамид, дронедарон, мексилетин, системный лидокаин, хинидин, амиодарон, флекаинид, пропафенон)

Комбинация дарунавир + ритонавир может увеличивать концентрации в сыворотке данных антиаритмических ЛС. При одновременном применении указанной комбинации и перечисленных антиаритмических ЛС рекомендуется соблюдать осторожность и по возможности проводить мониторинг концентраций этих ЛС в плазме. Противопоказано одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир с амиодароном, бепридилом, дронедароном, хинидином и лидокаином при их системном введении.

Дигоксин

Во всех исследованиях по взаимодействию комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и однократной дозы дигоксина (0,4 мг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77%. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и измерять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Антикоагулянты

Апиксабан, дабигатран, ривароксабан. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и вышеперечисленных антикоагулянтов концентрация антикоагулянта в плазме может повышаться вследствие ингибирования изоферментов CYP3A или Р-gp. Рекомендуемая доза апиксабана при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир составляет 2,5 мг 2 раза в сутки. Комбинацию дарунавир + ритонавир и дабигатран следует применять с осторожностью и не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Не рекомендуется одновременно применять комбинацию дарунавир + ритонавир и ривароксабан.

Варфарин. Комбинация дарунавир + ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО.

Противосудорожные ЛС (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин)

Фенобарбитал и фенитоин являются индукторами изоферментов CYP450. Комбинацию дарунавир + ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными ЛС, поскольку это может вызывать значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и карбамазепином (200 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменение дозы для комбинации дарунавир + ритонавир не требуется. При необходимости одновременного применения комбинации дарунавир + ритонавир и карбамазепина, пациенты должны наблюдаться в связи с возможностью возникновения побочных эффектов применения карбамазепина. Должны измеряться концентрации карбамазепина, и его дозы должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25–50% при совместном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Антигистаминные ЛС

Астемизол, терфенадин. При одновременном применении данных антигистаминных ЛС с комбинацией дарунавир + ритонавир концентрация антигистаминных ЛС в плазме может повышаться. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир с астемизолом и терфенадином противопоказано.

Противомалярийные ЛС

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и комбинацией артеметер + лумефантрин (80/480 мг, 6 доз, принимаемых в 0, 8, 24, 36, 48 и 60 ч) было показано увеличение концентрации лумефантрина в 2,75 раза, в то время как концентрация дарунавира не менялась. Концентрация артеметера и его активного метаболита, дигидроартемизинина, уменьшалась на 16 и 18% соответственно. Комбинация дарунавир и артеметер + лумефантрин может использоваться без коррекции доз. Однако из-за увеличения концентрации лумефантрина данная комбинация должна использоваться с осторожностью.

Антидепрессанты

Пароксетин и сертралин. Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз в сутки) или сертралином (50 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме не зависела от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации дарунавир + ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49 и 39% соответственно.

В тех случаях, когда СИОЗС приходится применять одновременно с дарунавиром и ритонавиром, необходимо тщательно подбирать дозу этих ингибиторов на основании клинической оценки антидепрессивного эффекта. Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир + ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Амитриптилин, имипрамин, нортриптилин, тразодон, дезипрамин. Совместное применение комбинации дарунавир + ритонавир с вышеперечисленными антидепрессантами может вызывать увеличение концентрации антидепрессанта в плазме вследствие ингибирования изоферментов CYP2D6 и/или CYP3А4. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, снижение АД, обморок. В случае необходимости совместного применения указанных ЛС и комбинации дарунавир + ритонавир рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента, может потребоваться коррекция дозы антидепрессанта.

Седативные/снотворные ЛС

Буспирон, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, мидазолам, триазолам, золпидем. Совместное применение комбинации дарунавир + ритонавир с данными седативными/снотворными ЛС может привести к увеличению их концентрации в плазме вследствие ингибирования изоферментов CYP3A. При совместном применении рекомендуется проводить клинический мониторинг и рассмотреть возможность снижения дозы седативного/снотворного ЛС.

При совместном применении с парентерально вводимым мидазоламом следует проводить тщательный клинический мониторинг и принимать срочные меры в случае угнетения дыхания или длительной седации. Следует рассмотреть возможность снижения дозы парентерально вводимого мидазолама, особенно в случае применения более одной дозы мидазолама. Применение комбинации дарунавир + ритонавир с пероральным мидазоламом или триазоламом противопоказано.

Нейролептики

Пимозид. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и пимозида возможно повышение коцентрации пимозида в плазме за счет ингибирования изоферментов CYP3A и CYP2D6. Одновременное применение пимозида и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Сертиндол. Одновременное применение сертиндола и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Рисперидон, тиоризадин. При совместном применении рисперидона или тиоризадина с комбинацией дарунавир + ритонавир их концентрации в плазме могут увеличиваться, вследствие чего при совместном применении следует снижать дозы рисперидона и тиоризадина.

Кветиапин. При совместном применении кветиапина с комбинацией дарунавир + ритонавир концентрация кветиапина в плазме может увеличиваться за счет ингибирования дарунавиром изоферментов CYP3A. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и кветиапина противопоказано, поскольку это может привести к увеличению токсичности, связанной с кветиапином. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме.

Колхицин

При совместном применении колхицина с комбинацией дарунавир + ритонавир может увеличиваться концентрация колхицина в плазме. Рекомендуется следующая схема изменения дозы колхицина. При терапии обострений подагры для пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0,6 мг с последующим приемом 0,3 мг через 1 ч. Курс лечения следует повторить не раньше чем через 3 дня. Для профилактики обострений у пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0,3 мг каждый день или через день. При терапии семейной средиземноморской лихорадки у пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир, максимальная доза колхицина должна составлять 0,6 мг 1 раз в сутки (или 0,3 мг 2 раза в сутки). Пациентам со сниженной функцией почек или печени колхицин при совместном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир противопоказан.

БКК (амлодипин, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)

Концентрация БКК в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир за счет ингибирования изоферментов CYP3A и/или CYP2D6. В таких случаях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

Кларитромицин

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.

Дексаметазон (для системного применения)

Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени, что ведет к уменьшению концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению его терапевтического эффекта. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

Бозентан

При одновременном применении бозентана и комбинации дарунавир + ритонавир может увеличиваться концентрация бозентана в плазме. Пациентам, получающим комбинацию дарунавир + ритонавир в течение минимум 10 дней, рекомендуется начальная доза бозентана 62,5 мг каждый день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости. Для пациентов, принимающих бозентан и начинающих терапию комбинацией дарунавир + ритонавир, рекомендуется отменить бозентан по крайней мере за 36 ч до начала терапии этой комбинацией. Минимум через 10 дней после начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир следует продолжить прием бозентана в дозировке 62,5 мг каждый день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости.

Флутиказон, будесонид, преднизон

При одновременном применении системного или ингаляционного/назального будесонида, флутиказона или преднизона и комбинации дарунавир + ритонавир концентрация данных ГКС в плазме может увеличиваться. Одновременное применение может повысить риск развития системных эффектов кортикостероидных ЛС, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников. При одновременном применении преднизона и комбинации дарунавир + ритонавир следует проводить клинический мониторинг. Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения, особенно для долгосрочного применения.

Противовирусные ЛС прямого действия (ингибиторы NS3–4A протеазы гепатита С)

Боцепревир. В исследовании по взаимодействию между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и боцепревиром (800 мг 3 раза в сутки), концентрация дарунавира уменьшалась на 44%, а концентрация боцепревира уменьшалась на 32%. Таким образом, не рекомендуется применять комбинацию дарунавир + ритонавир совместно с боцепревиром.

Телапревир. В исследованиях взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и телапревиром (750 мг каждые 8 ч), концентрация дарунавира уменьшалась на 40%, а концентрация телапревира — на 35%. Не рекомендуется одновременный прием комбинации дарунавир + ритонавир с телапревиром.

Симепревир. При одновременном применении симепревира и комбинации дарунавир + ритонавир (800/100 мг/сут) концентрации дарунавира и симепревира в плазме повышались за счет ингибирования изоферментов CYP3A. В клинических исследованиях взаимодействия комбинации дарунавир + ритонавир и симепревира концентрация последнего в плазме увеличивалась в 2,59 раза, концентрация дарунавира — в 1,18 раза. Не рекомендуется применять одновременно симепревир и комбинацию дарунавир + ритонавир.

Растительные ЛС

ЛС, содержащие экстракт зверобоя продырявленного. Экстракт зверобоя продырявленного понижает концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови (индукция ферментов печени). Комбинация дарунавир + ритонавир не должна применяться совместно с ЛС, содержащими экстракт зверобоя продырявленного. В случае, если пациент начал принимать ЛС, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, необходимо прекратить их прием и по возможности проверить титры вирусов. Концентрация дарунавира (как и концентрация ритонавира) может увеличиваться после прекращения приема ЛС, содержащих экстракт зверобоя продырявленного. Такой эффект может сохраняться в течение 2 нед после отмены ЛС, содержащих экстракт зверобоя продырявленного.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин)

В метаболизме статинов, таких как симвастатин и ловастатин, большую роль играют изоферменты CYP3A, поэтому концентрация этих ЛС в плазме может существенно увеличиваться при использовании одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир. Повышенная концентрации статинов может вызывать миопатию, включая рабдомиолиз. Применение комбинации дарунавир + ритонавир одновременно с ловастатином или симвастатином противопоказано.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир + ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз в сутки). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир + ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз в сутки. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого ЛС (40 мг) примерно на 80%, но только у части пациентов. При необходимости совместного применения правастатина и комбинации дарунавир + ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальной возможной дозы и увеличивать ее до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов правастатина.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг) с розувастатином (10 мг) выявило увеличение концентрации розувастатина. При необходимости одновременного применения розувастатина и комбинации дарунавир + ритонавир рекомендуется начинать с наименьшей дозы розувастатина, постепенно увеличивая дозу до получения клинического эффекта, постоянно контролируя безопасность терапии.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (800/100 мг/сут) и питавастатином (4 мг/сутк) выявило понижение концентрации питавастатина в плазме, которое не считается клинически значимым. Комбинация дарунавир + ритонавир и питавастатин могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Ингаляционные бета-адреномиметики (салметерол)

Одновременное применение салметерола и комбинации дарунавир + ритонавир не рекомендуется, т.к. может увеличиваться риск возникновения побочных эффектов салметерола со стороны ССС, в т.ч. удлинение интервала QT, учащенное сердцебиение и синусовая тахикардия.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих ЛС одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессивных ЛС в плазме. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и эверолимуса не рекомендуется.

Кетоконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол и вориконазол

Кетоконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изоферментов CYP3A, а некоторые из них также их субстратами. Системное применение данных противогрибковых ЛС одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме некоторых из этих противогрибковых ЛС. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки) и комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212 и 42% соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир + ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и позаконазола рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. Концентрация вориконазола в плазме может снижаться при совместном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Вориконазол не следует применять одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск.

При совместном применении клотримазола и комбинации дарунавир + ритонавир следует соблюдать осторожность, а также рекомендуется проводить постоянное клиническое наблюдение за пациентом.

Бета-адреноблокаторы (карведилол, метопролол, тимолол)

Совместное применение бета-адреноблокаторов и комбинации дарунавир + ритонавир может привести к увеличению концентрации бета-адреноблокаторов за счет ингибирования изофермента CYP2D6. При одновременном применении указанных ЛС и комбинации дарунавир + ритонавир следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.

Метадон

В исследовании влияния комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) на стабильную поддерживающую терапию метадоном, было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов, коррекция дозы метадона во время начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, т.к. у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.

Бупренорфин/налоксон

Результаты исследования взаимодействия комбинации дарунавир + ритонавир с бупренорфином/налоксоном продемонстрировали отсутствие влияния комбинации дарунавир + ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина — норбупренорфина — увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме комбинации дарунавир + ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.

Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивные ЛС

Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что постоянная концентрация в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44 и 14%. Следовательно, рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

Ингибиторы ФДЭ-5

При терапии эректильной дисфункции (аванафил, силденафил, тадалафил, варденафил). В одном из исследований изучали концентрации силденафила после приема одной дозы этого ЛС (100 мг), а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ-5 для терапии эректильной дисфункции и комбинации дарунавир + ритонавир. При необходимости применения дарунавира и ритонавира одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2,5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и аванафила не рекомендуется.

При терапии легочной артериальной гипертензии (силденафил, тадалафил). Безопасная и эффективная доза силденафила для терапии легочной артериальной гипертензии при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир не установлена. Существует повышенный риск развития побочных эффектов силденафила (включая нарушение зрения, артериальную гипотензию, пролонгированную эрекцию и обморок). Таким образом, одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и силденафила при терапии легочной артериальной гипертензии противопоказано. Для терапии легочной артериальной гипертензии тадалафилом при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир требуется изменение доз тадалафила. Для пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир в течение как минимум одной недели, начальная доза тадалафила должна составлять 20 мг 1 раз в сутки с возможным увеличением до 40 мг 1 раз в сутки на основании индивидуальной переносимости. Для пациентов, получающих тадалафил и начинающих терапию комбинацией дарунавир + ритонавир, следует отменить тадалафил по крайней мере за 24 ч до начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир и избегать одновременного применения тадалафила в течение начала терапии этой комбинацией. Через 1 нед после начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир следует возобновить прием тадалафила в дозе 20 мг 1 раз в день с возможным увеличением до 40 мг 1 раз в день на основании индивидуальной переносимости.

Противотуберкулезные ЛС

Рифабутин. Рифабутин является субстратом изоферментов CYP450. В изучении взаимодействия комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. Основываясь на профиле безопасности комбинации дарунавир + ритонавир, увеличение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не требует коррекции дозы для комбинации дарунавир + ритонавир. Изучение взаимодействия показало сопоставимые концентрации при применении 300 мг рифабутина 1 раз в сутки и 150 мг через день совместно с комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки), а также увеличение концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. При применении такой комбинации пациентам требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/сут (например 150 мг через день) и повышенный контроль побочных эффектов рифабутина.

Рифампицин и рифапентин. Рифампицин и рифапентин являются индукторами изоферментов CYP3A и вызывают значимое снижение концентрации дарунавира, что может стать причиной утраты его терапевтического эффекта. При попытках компенсировать данное снижение концентрации путем увеличения дозы других ингибиторов протеазы, принимаемых с низкой дозой ритонавира, наблюдались реакции со стороны печени (повышение активности ферментов печени). Совместное применение рифампицина и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано. Совместное применение рифапентина и комбинации дарунавир + ритонавир не рекомендуется.

Противоопухолевые ЛС (дазатиниб, эверолимус, нилотиниб, винбластин, винкристин)

При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и данных противоопухолевых ЛС ожидается повышение коцентраций последних в плазме за счет ингибирования изоферментов CYP3A, что может вызвать нежелательные реакции, обычно связанные с приемом данных ЛС. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и данных противоопухолевых ЛС. Не рекомендуется одновременное применение эверолимуса и комбинации дарунавир + ритонавир.

Алкалоиды спорыньи (эрготамин, эргометрин, дигидроэрготамин, метилэргометрин)

Концентрация алкалоидов спорыньи в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Цизаприд

Концентрация цизаприда в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир. Одновременное применение цизаприда и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Симптомы: сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг — в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.

Лечение: специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. При соответствующих показаниях для выведения невсосавшегося дарунавира необходимо вызвать рвоту. Также можно применять активированный уголь. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.

Внутрь. Дарунавир всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве ЛС, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир. Пациентов необходимо проинструктировать о приеме дарунавира с низкой дозой ритонавира не позднее 30 мин после завершения еды.

После начала терапии дарунавиром пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные ЛС не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в т.ч. половым путем. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Пожилые пациенты. Информация о лечении комбинацией дарунавир + ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов дарунавиром, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию.

Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после его приема в однкратной дозе 600 мг в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Таким образом, препарат дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя.

Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

Кожные реакции тяжелой степени

У 0,4% пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печеночных трансаминаз.

Синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (<0,1%). В пострегистрационном периоде токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и острый генерализованный экзантематозный пустулез фиксировались очень редко (<0,01%). При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (включая сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией) прием дарунавира необходимо немедленно прекратить.

Сыпь (всех видов) наблюдалась у 10,3% пациентов, принимающих дарунавир. Сыпь в основном была легкой или средней степени и часто наблюдалась в течение первых четырех недель лечения и уменьшалась при продолжении терапии. В 0,5% случаев сыпь была причиной отмены комбинации дарунавир + ритонавир.

Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир + ритонавир, по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир + ритонавир. Сыпь, возникновение которой связывали с приемом дарунавира, возникала с одинаковой частотой во всех трех группах. Сыпь была легкой или умеренной степени тяжести и не ограничивала терапию. Сыпь не была причиной отмены терапии.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Применение дарунавира у пациентов с аллергией на сульфонамиды требует осторожности. В клинических исследованиях комбинации дарунавир + ритонавир степень и частота возникновения сыпи не независела от наличия аллергии на сульфонамиды в анамнезе.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Нарушение функции печени. Данные по применению комбинации даруновир + ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекция дозы пациентам с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) не требуется.

Гепатотоксичность. При применении комбинации дарунавир + ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением ЛС (например острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5% пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавиром и ритонавиром. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.

Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавиром и ритонавиром и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности ACT/AЛT у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или повышенной активностью трансаминаз перед началом терапии и особенно в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией дарунавир + ритонавир. В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир + ритонавир.

Нарушение функции почек. Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается.

Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенную роль в их выведении из организма.

Гемофилия. Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения ЛС, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофия). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом неясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и НИОТ. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными ЛС и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные ЛС, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира.

Рекомендуется измерять содержание сывороточных липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими ЛС.

Остеонекроз

Несмотря на многофакторную этиологию (использование ГКС, употребление алкоголя, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный ИМТ), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей, скованности в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Взаимодействие с другими ЛС

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и CYP2D6, а также ингибиторами Р-gp. Совместное применение комбинации дарунавир + ритонавир с другими ЛС, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A4, CYP2D6 и переносятся Р-gp, способно приводить к повышению концентрации таких ЛС в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты.

Дарунавир метаболизируется изоферментами CYP3A. Одновременный прием ЛС, индуцирующих активность CYP3A, может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации дарунавир + ритонавир на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что у некоторых пациентов во время лечения, включающего прием комбинации дарунавир + ритонавир, наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.