Сорафениб (Sorafenibum) описание

Сорафениб — ингибитор киназы, представляет собой тозилатную соль сорафениба. Сорафениба тозилат является твердым веществом от белого до желтоватого или коричневатого цвета с молекулярной массой 637 г/моль. Сорафениба тозилат практически нерастворим в водной среде, слабо растворим в этаноле и растворим в ПЭГ 400.

Механизм действия

Сорафениб — ингибитор киназы, который снижает пролиферацию опухолевых клеток in vitro. Было показано, что сорафениб ингибирует множественные внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы клеточной поверхности (KIT, FLT-3, RET, RET/PTC, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Считается, что некоторые из этих киназ участвуют в передаче сигналов опухолевыми клетками, ангиогенезе и апоптозе. Сорафениб подавлял опухолевый рост ксенотрансплантатов опухолей человека HCC (неоперабельный печеночноклеточный рак), RCC (прогрессирующий почечноклеточный рак) и DTC (местнорецидивирующий или метастатический прогрессирующий дифференцированный рак щитовидной железы, невосприимчивый к лечению радиоактивным йодом). Снижение ангиогенеза опухоли было замечено на моделях с HCC и RCC после лечения сорафенибом, а увеличение апоптоза опухоли наблюдалось на моделях с HCC, RCC и DTC.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Действие сорафениба в дозе 400 мг два раза в день на интервал QTc оценивалось в многоцентровом открытом нерандомизированном исследовании с участием 53 пациентов с распространенным раком. В испытании не было обнаружено значительных изменений средних интервалов QTc (>20 мс) от исходного уровня. После одного 28-дневного цикла лечения наибольшее изменение среднего интервала QTc на 8,5 мс (верхняя граница двустороннего 90% ДИ, 13,3 мс) наблюдалось через 6 ч после введения дозы в 1-й день цикла 2 (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика

Средний Т_1/2 сорафениба составлял примерно от 25 до 48 ч. Несколько доз сорафениба в течение 7 дней привели к его аккумуляции в 2,5–7 раз больше по сравнению с однократной дозой. C_ss сорафениба в плазме была достигнута в течение 7 дней при соотношении C_max и C_min <2. Стабильные концентрации сорафениба после применения 400 мг сорафениба дважды в день наблюдались у пациентов с DTC, RCC и HCC. Пациенты с DTC имеют средние C_ss в 1,8 раза выше, чем пациенты с HCC, и в 2,3 раза выше, чем пациенты с RCC. Причина повышения концентрации сорафениба у пациентов с DTC неизвестна.

Абсорбция и распределение

После приема сорафениба в виде таблеток его средняя относительная биодоступность составила 38–49% по сравнению с пероральным раствором. После перорального приема сорафениб достиг пикового уровня в плазме крови примерно через 3 ч. При приеме ДВ и пищи с умеренным содержанием жиров (30% жира; 700 калорий) биодоступность была такой же, как и при приеме натощак. При приеме ДВ и пищи с высоким содержанием жиров (50% жира; 900 калорий) биодоступность снижалась на 29% по сравнению с натощак. Рекомендуется принимать это ДВ натощак (см. «Способ применения и дозы»).

Средние C_max и AUC увеличились менее чем пропорционально по сравнению с пероральными дозами 400 мг, применяемыми дважды в день. Связывание сорафениба с белками плазмы человека in vitro составило 99,5%.

Метаболизм и выведение

Сорафениб подвергается окислительному метаболизму с помощью печеночного изофермента CYP3A4, а также глюкуронизации с помощью изофермента UGT1A9. Индукторы активности изофермента CYP3A4 могут уменьшить системную экспозицию сорафениба (см. «Взаимодействие»).

Сорафениб составлял примерно 70–85% циркулирующих аналитов в плазме в равновесном состоянии. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из которых обнаружены в плазме. Основной циркулирующий метаболит сорафениба, пиридин N-оксид, который составляет примерно 9–16% циркулирующих метаболитов в равновесном состоянии, показал эффективность in vitro, аналогичную сорафенибу.

После перорального приема 100 мг сорафениба в виде раствора 96% дозы было выведено в течение 14 дней, при этом 77% дозы выводилось с калом и 19% дозы — с мочой в виде глюкуронидированных метаболитов. Неизмененный сорафениб, составляющий 51% дозы, был обнаружен в кале, но не в моче.

Влияние возраста, пола и расы. Исследование фармакокинетики сорафениба показало, что средняя AUC сорафениба у азиатов (n=78) была на 30% ниже, чем у европейцев (n=40). Пол и возраст не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику сорафениба.

Почечная недостаточность. Легкая (Cl креатинина 50–80 мл/мин), умеренная (Cl креатинина 30–50 мл/мин) и тяжелая (Cl креатинина <30 мл/мин) степени почечной недостаточности не влияют на фармакокинетику сорафениба. Корректировка дозы не требуется.

Печеночная недостаточность. Легкое (по шкале Чайлд-Пью класс A) и умеренное (по шкале Чайлд-Пью класс B) нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику сорафениба. Коррекция дозы не требуется.

Клинические исследования

Гепатоцеллюлярная карцинома

Исследование SHARP (неоперабельный HCC) представляло собой международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3 у пациентов с HCC. Общая выживаемость была первичной конечной точкой. Всего было рандомизировано 602 пациента: 299 — в группу сорафениба в дозе 400 мг два раза в день; 303 — в группу плацебо.

Демографические и исходные характеристики заболевания были схожими между группами, получавшими сорафениб и плацебо, в отношении возраста, пола, расы, статуса работоспособности, этиологии (включая гепатит В, гепатит С и алкогольную болезнь печени), стадии TNM (Tumor, nodus и metastasis — международная классификация стадий злокачественных новообразований; I стадия: <1 против <1%; II стадия: 10,4 против 8,3%; III стадия: 37,8 против 43,6%; IV стадия: 50,8 против 46,9%), отсутствия как макроскопической сосудистой инвазии, так и внепеченочного распространения опухоли (30,1 против 30%) и стадии рака печени по классификации клиники Барселоны (стадия B: 18,1 против 16,8%; стадия C: 81,6 против 83,2%; стадия D: <1 против 0%). Нарушение функции печени по шкале Чайлд-Пью было сопоставимо между группами, получавшими сорафениб и плацебо (класс A: 95 против 98%; B: 5 против 2%). В исследование был включен только один пациент с классом С по Чайлд-Пью. Предыдущее лечение включало хирургическую резекцию (19,1 против 20,5%), локорегиональную терапию (включая радиочастотную абляцию, чрескожную инъекцию этанола и трансартериальную химиоэмболизацию; 38,8 против 40,6%), лучевую терапию (4,3 против 5%) и системную терапию (3 против 5%).

Исследование было остановлено из-за эффективности после заранее определенного второго промежуточного анализа выживаемости, показавшего статистически значимое преимущество сорафениба по сравнению с плацебо в отношении общей выживаемости (отношение рисков: 0,69, p=0,00058) (см. таблицу 1). Это преимущество было постоянным для всех проанализированных подмножеств. Окончательный анализ времени до прогрессирования опухоли (ВДП), основанный на данных более ранней временной точки (по данным независимого радиологического обзора), показал что медианное ВДП также было значительно дольше в группе сорафениба (отношение рисков: 0,58, p=0,000007) (см. таблицу 1).

Таблица 1

Результаты оценки эффективности сорафениба по данным исследования SHARP (HCC)

¹ Соотношение рисков, сорафениб/плацебо, стратифицированная модель Кокса.

² Стратифицированный логранговый тест (для промежуточного анализа выживаемости граница остановки односторонняя альфа=0,0077).

³ Анализ времени до прогрессирования (ВДП), основанный на независимом радиологическом обзоре, опирался на данные за более раннюю временную точку, чем анализ выживаемости.

Карцинома почек

Безопасность и эффективность сорафениба при лечении RCC изучались в следующих двух рандомизированных контролируемых клинических испытаниях.

TARGET — международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3 с участием пациентов с прогрессирующей RCC, которые ранее получали одну системную терапию. Первичные конечные точки исследования включали общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования (PFS — progression-free survival). Частота ответа опухоли была вторичной конечной точкой. Анализ PFS включал 769 пациентов, стратифицированных по категории прогностического риска MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) (низкий или средний) и стране и рандомизированных в группы сорафениба в дозе 400 мг два раза в день (n=384) или плацебо (n=385).

В таблице 2 обобщены демографические характеристики и характеристики болезни анализируемой популяции. Исходные демографические данные и характеристики заболевания были хорошо сбалансированы для обеих групп лечения. Среднее время от первоначального диагноза RCC до рандомизации составляло 1,6 и 1,9 года для групп, получавших сорафениб и плацебо соответственно.

Таблица 2

Демографические характеристики и характеристики заболевания — TARGET (RCC)

¹ Информация о расе среди 186 пациентов, зарегистрированных во Франции, не представлялась в соответствии с местными правилами. У 8 других пациентов данные о расе не были доступны на момент анализа.

Выживаемость без прогрессирования, определяемая как время от рандомизации до прогрессирования или смерти от любой причины, в зависимости от того, что произошло раньше, оценивалась слепым независимым радиологическим обзором с использованием критериев RECIST (Response evaluation criteria in solid tumours — Критерии оценки ответа сóлидных опухолей).

Медиана PFS для пациентов, рандомизированных в группу сорафениба, составила 167 дней по сравнению с 84 днями для пациентов, рандомизированных в группу плацебо. Расчетное отношение рисков (риск прогрессирования при приеме сорафениба по сравнению с плацебо) составляло 0,44 (95% ДИ: 0,35, 0,55).

Серии подгрупп пациентов были исследованы в поисковых однофакторных анализах PFS. Подмножества включали возраст старше или младше 65 лет, состояние работоспособности ECOG PS 0 (больной полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания) или 1 (больной не способен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу), прогностическую категорию риска MSKCC, независимо от того, проводилась ли предшествующая терапия для прогрессирующего метастатического заболевания или для более ранней стадии заболевания, и время от постановки диагноза меньше или больше 1,5 года. Влияние сорафениба на PFS было одинаковым для всех этих подгрупп, включая пациентов, ранее не получавших ИЛ-2 или интерферон (n=137; 65 пациентов, принимавших сорафениб, и 72 — плацебо), для которых средняя PFS составила 172 дня для сорафениба по сравнению с 85 днями для плацебо.

Опухолевый ответ определялся независимым радиологическим обзором в соответствии с критериями RECIST. В целом из 672 пациентов у 7 (2%) пациентов, принимавших сорафениб, и у 0 (0%) пациентов, получавших плацебо, был подтвержденный частичный ответ. Таким образом, увеличение PFS у пациентов, принимавших сорафениб, в первую очередь отражает популяцию стабильного заболевания.

В результате запланированного промежуточного анализа выживаемости, с учетом 220 летальных исходов в группах сорафениба и плацебо, было установлено, что общая выживаемость была больше для сорафениба, чем для плацебо, с соотношением рисков (сорафениб по сравнению с плацебо) 0,72. Этот анализ не соответствовал заранее определенным критериям статистической значимости. Дополнительные анализы планируются по мере получения данных о выживаемости.

BAY43-9006 представлял собой рандомизированное исследование фазы 2 для прекращения лечения у пациентов с метастатическими злокачественными новообразованиями, включая RCC. Первичной конечной точкой был процент рандомизированных пациентов, у которых не было прогрессирования через 24 нед. Все пациенты получали сорафениб в течение первых 12 нед. Радиологическое обследование было повторено на 12-й нед. Пациенты с изменением двумерных опухолевых измерений на <25% по сравнению с исходным уровнем были рандомизированы в группу сорафениба или плацебо на следующие 12 нед. Пациентам, которые были рандомизированы в группу плацебо, разрешили перейти на сорафениб открытого типа по мере прогрессирования. Пациенты с уменьшением опухоли ≥25% продолжали лечение сорафенибом, тогда как пациенты с ростом опухоли ≥25% прекратили лечение.

В BAY43-9006 были включены в общей сложности 202 пациента с прогрессирующей RCC, включая пациентов, которые не получали предшествующей терапии, и пациентов с гистологией опухолей, отличной от светлоклеточной карциномы. После первых 12 нед лечения сорафенибом 79 пациентов с RCC продолжали принимать сорафениб открытого типа, а 65 пациентов были рандомизированы в группу сорафениба или плацебо. После дополнительных 12 нед, на 24-й нед, у 65 рандомизированных пациентов частота отсутствия прогрессирования была значительно выше у пациентов, рандомизированных в группу сорафениба (16/32, 50%), чем у пациентов, рандомизированных в группу плацебо (6/33, 18%) (р=0,0077). Выживаемость без прогрессирования была значительно дольше в группе, принимавшей сорафениб (163 дня), чем в группе, получавшей плацебо (41 день) (p=0,0001, отношение рисков=0,29).

Дифференцированная карцинома щитовидной железы

Безопасность и эффективность сорафениба были установлены в многоцентровом рандомизированном (1:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (DECISION), проведенном у 417 пациентов с DTC, резистентной к лечению радиоактивным йодом (RAI). Рандомизация была стратифицирована по возрасту (<60 лет против ≥60 лет) и географическому региону (Северная Америка, Европа и Азия).

Все пациенты должны были иметь активно прогрессирующее заболевание, определяемое как прогрессирование в течение 14 мес после включения в исследование. Болезнь, резистентная к лечению RAI, определялась на основе четырех неисключающих друг друга критериев. Все процедуры лечения RAI и диагностическое сканирование должны были проводиться в условиях диеты с низким содержанием йода и адекватной стимуляции ТТГ. Ниже приведены критерии устойчивости к RAI и доля пациентов в исследовании, которые соответствовали каждому из них: целевое поражение без поглощения йода при сканировании RAI (68%); опухоли с захватом йода и прогрессированием после лечения RAI в течение 16 мес после включения в исследование (12%); опухоли с поглощением йода и многократными обработками RAI с последним лечением более чем за 16 мес до включения в исследование и прогрессирование заболевания после каждой из двух терапий RAI, проводимых с интервалом в 16 мес (7%); кумулятивная доза RAI ≥600 мКи (34%). Основным критерием оценки эффективности была выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), определенная слепым независимым радиологическим контролем с использованием модифицированных критериев оценки ответа сóлидных опухолей v. 1.0 (RECIST). RECIST был изменен путем включения клинического прогрессирования костных поражений на основании необходимости внешнего лучевого облучения (4,4% случаев прогрессирования). Дополнительные показатели эффективности включали общую выживаемость (ОS), скорость и продолжительность ответа опухоли.

Пациенты были рандомизированы для приема сорафениба в дозе 400 мг два раза в день (n=207) или плацебо (n=210). Из 417 рандомизированных пациентов 48% составляли мужчины, средний возраст которых составлял 63 года, 61% были 60 лет и старше, 60% были белыми, 62% имели 0 баллов по шкале ECOG и 99% перенесли тиреоидэктомию. Гистологический диагноз: папиллярная карцинома у 57%, фолликулярная карцинома (включая клетки Хюртле) у 25% и низкодифференцированная карцинома у 10% и другие у 8% исследуемой популяции. Метастазы были у 96% пациентов: в легких у 86%, в лимфатических узлах у 51% и в костях у 27%. Средняя кумулятивная активность RAI, введенного до включения в исследование, составляла 400 мКи.

Статистически значимое продление PFS было продемонстрировано у пациентов, принимавших сорафениб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо; в окончательном анализе ОS статистически значимых различий не наблюдалось (таблица 3). Переход к открытому сорафенибу произошел у 161 (77%) пациента, получавшего плацебо, после установленного исследователем прогрессирования заболевания.

Таблица 3

Результаты эффективности терапии дифференцированной карциномы щитовидной железы в исследовании DECISION

¹ Независимая радиологическая экспертиза.

² Двусторонний логранговый тест, стратифицированный по возрасту (<60 лет, ≥60 лет) и географическому региону (Северная Америка, Европа, Азия).

³ Проведено после 212 событий, произошедших через 36 мес после первичного анализа PFS.

⁴ Все объективные ответы были частичными. НО=не оценивается.

Сорафениб показан для лечения пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой (HCC), запущенным почечноклеточным раком (RCC) и местнорецидивирующим или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы (DTC), который не поддается лечению радиоактивным йодом.

Сорафениб противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к этому ДВ.

Сорафениб в сочетании с карбоплатином и паклитакселом противопоказан пациентам с плоскоклеточным раком легкого (см. «Меры предосторожности»).

Категория действия на плод по FDA — D.

Беременность

Сводка рисков. Соласно результатам исследований на животных и механизму действия, сорафениб может причинить вред плоду при введении беременной женщине (см. «Фармакология»). Нет доступных данных о беременных женщинах, чтобы сообщить о риске, связанном с приемом этого ДВ. В исследованиях репродукции животных пероральное введение сорафениба беременным крысам и кроликам в период органогенеза приводило к токсичности для эмбриона и плода при экспозиции, которая была значительно ниже, чем при воздействии на человека в рекомендуемой дозе 400 мг два раза в день (см. Данные у животных). Однако следует сообщить беременным и женщинам с репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода при применении сорафениба.

Фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США оценочный фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Данные у животных. В исследованиях репродукции животных сорафениб обладал тератогенным действием и вызывал токсичность для эмбриона и плода (включая повышенную постимплантационную потерю, резорбцию, скелетную ретардацию и задержку веса плода) при пероральном введении беременным крысам и кроликам в период органогенеза. Эффект проявился при дозах, значительно ниже рекомендованной для человека дозы 400 мг два раза в день (примерно 500 мг/м²/день). Неблагоприятные эффекты внутриутробного развития наблюдались при дозах ≥0,2 мг/кг/день (1,2 мг/м²/день) у крыс и ≥0,3 мг/кг/день (≥3,6 мг/м²/день) у кроликов. Эти дозы приводят к экспозиции (AUC), которая составляет примерно 0,008 от AUC у пациентов при использовании рекомендованной дозы.

Период грудного вскармливания

Сводка рисков. Нет данных о присутствии сорафениба или его метаболитов в грудном молоке, а также о его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на продукцию молока. Сорафениб присутствовал в молоке кормящих крыс (см. Данные у животных). Из-за возможности развития серьезных побочных реакций на сорафениб у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, кормящим женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения этим ДВ и в течение 2 нед после приема последней дозы.

Данные у животных. После введения сорафениба, меченного радиоактивным изотопом, кормящим крысам линии Wistar примерно 27% радиоактивности выделялось с молоком. Отношение AUC сорафениба в молоке к AUC в плазме крови составляло приблизительно 5:1.

Репродуктивный потенциал женщин и мужчин

Тест на беременность

Перед началом применения сорафениба проверьте наличие беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.

Контрацепция

Женщины. Сорафениб может нанести вред плоду при введении беременной женщине (см. Беременность). Женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 мес после приема последней дозы сорафениба.

Мужчины. Основываясь на генотоксичности и результатах исследований репродукции животных, пациентам-мужчинам и их партнершам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения сорафенибом и в течение 3 мес после приема последней дозы этого ДВ (см. Беременность, Доклиническая токсикология).

Бесплодие

Мужчины. Согласно результатам исследований у животных, сорафениб может снизить фертильность у мужчин с репродуктивным потенциалом (см. Доклиническая токсикология).

Возможны следующие серьезные побочные реакции при применении сорафениба:

- ишемия сердца, инфаркт;

- кровоизлияние;

- гипертензия;

- кожная реакция кистей и стоп, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз;

- перфорация ЖКТ;

- удлинение интервала QT;

- гепатит, индуцированный ЛС;

- нарушение подавления синтеза ТТГ при терапии DTC.

Результаты клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Описанные данные отражают воздействие сорафениба на 955 пациентов, которые участвовали в плацебо-контролируемых исследованиях при терапии HCC (n=297), распространенной RCC (n=451) или DTC (n=207). Наиболее частыми побочными реакциями (>20%), которые считались связанными с применением сорафениба, у данных пациентов являлись диарея, усталость, инфекция, алопеция, кожная реакция кистей и стоп, сыпь, потеря веса, снижение аппетита, тошнота, боли в ЖКТ и абдоминальные, гипертензия и кровотечение.

Побочные реакции в исследовании SHARP (Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol — рандомизированный протокол оценки гепатоцеллюлярной карциномы при терапии сорафенибом) (HCC)

В таблице 4 показан процент пациентов в исследовании SHARP (HCC), у которых наблюдались побочные реакции, и с бóльшей частотой в группе с терапией сорафенибом, чем в группе плацебо (≥10% пациентов). Неблагоприятные реакции 3-й степени CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events — общие терминологические критерии для нежелательных явлений) зарегистрированы у 39% пациентов, принимавших сорафениб, и у 24% пациентов, получавших плацебо. Нежелательные реакции 4-й степени CTCAE были зарегистрированы у 6% пациентов, принимавших сорафениб, и у 8% пациентов, получавших плацебо.

Таблица 4

Побочные реакции, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов и с большей частотой в группе сорафениба, чем в группе плацебо — SHARP (HCC)

Гипертензия была зарегистрирована у 9% пациентов, принимавших сорафениб, и у 4% пациентов, получавших плацебо. Гипертензия 3-й степени CTCAE наблюдалась у 4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 1% пациентов, получавших плацебо. Ни в одной из групп лечения не сообщалось о пациентах с реакциями 4-й степени CTCAE.

Кровоизлияние/кровотечение было зарегистрировано у 18% пациентов, принимавших сорафениб, и у 20% пациентов, получавших плацебо. Частота кровотечений 3-й и 4-й степени CTCAE была также выше в группе, получавшей плацебо (3-й степени CTCAE — у 3% в группе сорафениба и 5% в группе плацебо; 4-й степени CTCAE — у 2% в группе сорафениба и 4% в группе плацебо). Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода было зарегистрировано у 2,4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 4% пациентов, получавших плацебо.

Почечная недостаточность наблюдалась у <1% пациентов, принимавших сорафениб, и у 3% пациентов, получавших плацебо.

Частота побочных реакций (в т.ч. связанных с прогрессирующим заболеванием), приводящих к окончательному прекращению приема данного ЛС, была одинаковой в группах, принимавших сорафениб и плацебо (32% пациентов, принимавших сорафениб, и 35% пациентов, получавших плацебо).

Лабораторные отклонения

У пациентов с HCC наблюдались следующие лабораторные отклонения.

Гипофосфатемия была частым лабораторным показателем, наблюдаемым у 35% пациентов, принимавших сорафениб, и у 11% пациентов, получавших плацебо; гипофосфатемия 3-й степени CTCAE (1–2 мг/дл) наблюдалась у 11% пациентов, принимавших сорафениб, и у 2% пациентов в группе, получавшей плацебо; в группе плацебо был зарегистрирован 1 случай гипофосфатемии 4-й степени (<1 мг/дл) CTCAE. Этиология гипофосфатемии, связанная с применением сорафениба, неизвестна.

Повышение уровня липазы наблюдалось у 40% пациентов, принимавших сорафениб и у 37% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышение уровня липазы 3-й или 4-й степени CTCAE наблюдалось у 9% пациентов в каждой группе. Повышенный уровень амилазы наблюдался у 34% пациентов, принимавших сорафениб и у 29% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышение уровня амилазы 3-й или 4-й степени CTCAE было зарегистрировано у 2% пациентов в каждой группе. Многие повышения уровня липазы и амилазы были временными, и в большинстве случаев лечение сорафенибом не прерывалось. Клинический панкреатит был зарегистрирован у 1 из 297 пациентов, принимавших сорафениб (2-я степень по шкале CTCAE).

Повышение показателей функциональных тестов печени было сопоставимым в двух группах исследования. Гипоальбуминемия наблюдалась у 59% пациентов, принимавших сорафениб, и у 47% пациентов, получавших плацебо; ни в одной из групп не наблюдалось гипоальбуминемии 3-й или 4-й степени по CTCAE.

Повышение МНО наблюдалось у 42% пациентов, принимавших сорафениб, и у 34% пациентов, получавших плацебо; повышение МНО 3-й степени CTCAE было зарегистрировано у 4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 2% пациентов, получавших плацебо; ни в одной из групп не наблюдалось повышения МНО 4-й степени по шкале CTCAE.

Лимфопения наблюдалась у 47% пациентов, принимавших сорафениб, и у 42% пациентов, получавших плацебо.

Тромбоцитопения наблюдалась у 46% пациентов, принимавших сорафениб, и у 41% пациентов, получавших плацебо; тромбоцитопения 3-й или 4-й степени CTCAE наблюдалась у 4% пациентов, принимавших сорафениб, и менее чем у 1% пациентов, получавших плацебо.

Гипокальциемия наблюдалась у 27% пациентов, принимавших сорафениб, и у 15% пациентов, получавших плацебо. Гипокальциемия 3-й степени (6–7 мг/дл) CTCAE наблюдалась у 2% пациентов, принимавших сорафениб, и у 1% пациентов, получавших плацебо. Гипокальциемия 4-й степени (<6 мг/дл) CTCAE выявлялась у 0,4% пациентов, принимавших сорафениб, и отсутствовала у пациентов, получавших плацебо.

Гипокалиемия была зарегистрирована у 9,5% пациентов, принимавших сорафениб и у 5,9% пациентов, получавших плацебо. Большинство сообщений были о гипокалиемии низкой степени (1-я степень CTCAE). Гипокалиемия 3-й степени CTCAE наблюдалась у 0,4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 0,7% пациентов, получавших плацебо. Сообщений о гипокалиемии 4-й степени не поступало.

Побочные реакции в исследовании TARGET (Targeted therapy for RCC — прицельная (таргетная) терапия RCC)

В таблице 5 показан процент пациентов в исследовании TARGET (RCC), у которых наблюдались побочные реакции, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов и с большей частотой в группе сорафениба, чем в группе плацебо. Побочные реакции 3-й степени CTCAE были зарегистрированы у 31% пациентов, принимавших сорафениб, и у 22% пациентов, получавших плацебо. О побочных реакциях 4-й степени CTCAE сообщалось у 7% пациентов, принимавших сорафениб,и у 6% пациентов, получавших плацебо.

Таблица 5

Побочные реакции, зарегистрированные не менее чем у 10% пациентов и с большей частотой в группе сорафениба, чем в группе плацебо — TARGET (RCC)

Частота побочных реакций (в т.ч. связанных с прогрессирующим заболеванием), приводящих к окончательному прекращению приема ЛС, была одинаковой в группах, принимавших сорафениб и плацебо (10% пациентов, принимавших сорафениб, и 8% пациентов, получавших плацебо).

Лабораторные отклонения

В исследовании 1 у пациентов с RCC наблюдались следующие лабораторные отклонения.

Гипофосфатемия была частым лабораторным показателем, наблюдаемым у 45% пациентов, принимавших сорафениб, и у 11% пациентов, получавших плацебо. Гипофосфатемия 3-й степени CTCAE (1–2 мг/дл) наблюдалась у 13% пациентов, принимавших сорафениб, и у 3% пациентов в группе, получавшей плацебо. Не было зарегистрировано ни одного случая гипофосфатемии 4-й степени (<1 мг/дл) CTCAE у пациентов, принимавших сорафениб или плацебо. Этиология гипофосфатемии, связанной с приемом сорафениба, неизвестна.

Повышение уровня липазы наблюдалось у 41% пациентов, принимавших сорафениб, и у 30% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышение уровня липазы 3-й или 4-й степени CTCAE наблюдалось у 12% пациентов в группе, принимавших сорафениб, и у 7% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышенный уровень амилазы наблюдался у 30% пациентов, принимавших сорафениб, и у 23% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышение уровня амилазы 3-й или 4-й степени CTCAE было зарегистрировано у 1% пациентов в группе, принимавшей сорафениб, и у 3% пациентов в группе, получавшей плацебо. Многие повышения уровня липазы и амилазы были временными, и в большинстве случаев лечение сорафенибом не прерывалось. Клинический панкреатит был зарегистрирован у 3 из 451 пациента, принимавшего сорафениб (один — 2-й степени CTCAE и два — 4-й степени), и у 1 из 451 пациента (2-й степени CTCAE) в группе, получавшей плацебо.

Лимфопения наблюдалась у 23% пациентов, принимавших сорафениб, и у 13% пациентов, получавших плацебо. Лимфопения 3-й или 4-й степени CTCAE наблюдалась у 13% пациентов, принимавших сорафениб, и у 7% пациентов, получавших плацебо. Нейтропения наблюдалась у 18% пациентов, принимавших сорафениб, и у 10% пациентов, получавших плацебо. Нейтропения 3-й или 4-й степени CTCAE наблюдалась у 5% пациентов, принимавших сорафениб, и у 2% пациентов, получавших плацебо.

Анемия наблюдалась у 44% пациентов, принимавших сорафениб, и у 49% пациентов, получавших плацебо. Анемия 3-й или 4-й степени CTCAE наблюдалась у 2% пациентов, принимавших сорафениб, и у 4% пациентов, получавших плацебо.

Тромбоцитопения наблюдалась у 12% пациентов, принимавших сорафениб, и у 5% пациентов, получавших плацебо. Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени CTCAE зарегистрирована у 1% пациентов, принимавших сорафениб, и отсутствовала у пациентов, получавших плацебо.

Гипокальциемия наблюдалась у 12% пациентов, принимавших сорафениб, и у 8% пациентов, получавших плацебо. Гипокальциемия 3-й степени (6–7 мг/дл) CTCAE зарегистрирована у 1% пациентов, принимавших сорафениб, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо, а гипокальциемия 4-й степени (<6 мг/дл) CTCAE была выявлена у 1% пациентов, принимавших сорафениб, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо.

Гипокалиемия наблюдалась у 5,4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 0,7% пациентов, получавших плацебо. Большинство сообщений было о гипокалиемии низкой степени (1-й степени CTCAE). Гипокалиемия 3-й степени CTCAE наблюдалась у 1,1% пациентов, принимавших сорафениб, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо. Сообщений о гипокалиемии 4-й степени не поступало.

Побочные реакции в иследовании DECISION (терапия DTC)

Безопасность сорафениба была оценена в исследовании DECISION у 416 пациентов с DTC, резистентной к лечению RAI, рандомизированных для применения 400 мг сорафениба дважды в день (n=207) или плацебо (n=209) до начала прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности в двойном слепом исследовании. Приведенные ниже данные отражают медианную экспозицию в течение 46 нед (от 0,3 до 135). Популяция, подвергавшаяся воздействию сорафениба, состояла из 50% мужчин, а средний возраст составлял 63 года.

Прекращение приема исследуемого ЛС из-за побочных реакций потребовалось у 66% пациентов, получавших сорафениб, и у 64% пациентов его доза была снижена. Связанные с ЛС побочные реакции, которые привели к прекращению лечения, были зарегистрированы у 14% пациентов, принимавших сорафениб, и у 1,4% пациентов, получавших плацебо.

В таблице 6 показаны данные двойной слепой фазы исследования DECISION. Процент пациентов с DTC принимавших сорафениб, у которых наблюдались побочные реакции с большой частотой, был выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции 3-й степени CTCAE наблюдались у 53% пациентов, принимавших сорафениб, и у 23% пациентов, получавших плацебо. Неблагоприятные реакции 4-й степени CTCAE наблюдались у 12% пациентов, принимавших сорафениб, и у 7% пациентов, получавших плацебо.

Таблица 6

Частота отдельных побочных реакций на одного пациента, которые чаще встречаются у пациентов, принимавших сорафениб (разница между группами ≥5% (все степени)¹ или ≥2% (степени 3 и 4)

¹ Критерии общей терминологии для нежелательных явлений Национального института рака, версия 3.0.

² Включает следующие термины: боль в животе, дискомфорт в животе, боль в печени, боль в пищеводе, дискомфорт в пищеводе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе, ригидность живота.

³ Включает следующие термины: стоматит, афтозный стоматит, язвы во рту, воспаление слизистой оболочки.

⁴ Включает следующие термины: боль во рту, дискомфорт в ротоглотке, глоссит, синдром жжения во рту, глоссодиния.

⁵ Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (кожная реакция кистей и стоп).

⁶ Включает в себя следующие термины: гипертензия, повышенное кровяное давление, повышенное систолическое кровяное давление.

Лабораторные отклонения

Повышенные уровни ТТГ описаны в поле «Меры предосторожности». Относительное увеличение следующих лабораторных аномалий, наблюдаемых у пациентов с DTC, принимающих сорафениб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, аналогично тому, которое наблюдалось в исследованиях с RCC и HCC: липаза, амилаза, гипокалиемия, гипофосфатемия, нейтропения, лимфопения, анемия и тромбоцитопения.

Повышение уровня АЛТ и АСТ в сыворотке крови наблюдалось у 59 и 54% пациентов, принимавших сорафениб, и у 24 и 15% пациентов, получавших плацебо, соответственно. Повышение уровня АЛТ и АСТ высокой степени (≥3) наблюдалось соответственно у 4 и 2% у пациентов, принимавших сорафениб и плацебо.

Дополнительные данные из нескольких клинических испытаний

Следующие дополнительные побочные реакции, связанные с ЛС, и лабораторные отклонения были зарегистрированы в ходе клинических испытаний сорафениба (очень часто — 10% или больше, часто — от 1 до менее 10%, редко — от 0,1% до менее 1%, редко — менее 0,1%).

Со стороны ССС: часто — застойная сердечная недостаточность^1,2, ишемия миокарда и/или инфаркт; нечасто — гипертонический криз¹; редко — удлинение интервала QT¹.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — эритема; часто — эксфолиативный дерматит, угри, гиперемия, фолликулит, гиперкератоз; нечасто — экзема, многоформная эритема.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — повышенная липаза, повышенная амилаза; часто — мукозит, стоматит (включая сухость во рту и глоссодинию), диспепсия, дисфагия, желудочно-кишечный рефлюкс; нечасто — панкреатит, гастрит, перфорация ЖКТ,¹ холецистит, холангит.

Необходимо обратить внимание, что повышение уровня липазы — очень часто (41%, см. ниже); диагноз панкреатит не следует ставить исключительно на основании отклонений лабораторных показателей.

Общие расстройства: очень часто — инфекция, кровотечение (включая желудочно-кишечные¹, кровотечения из дыхательных путей¹, нечастые случаи мозгового кровоизлияния¹), астения, боль (включая боль во рту, костях и опухолях), гипертермия, снижение аппетита; часто — гриппоподобное заболевание.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, лимфопения; часто — анемия, нейтропения, тромбоцитопения; нечасто — аномальное МНО.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — лекарственный гепатит (включая печеночную недостаточность и смерть).

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипофосфатемия; часто — преходящее повышение трансаминаз, гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипотиреоз; нечасто — обезвоживание, временное повышение щелочной фосфатазы, повышение билирубина (включая желтуху), гипертиреоз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия; часто — миалгия, мышечные спазмы.

Со стороны нервной системы и нарушения психики: часто — депрессия, дисгевзия; нечасто — шум в ушах, обратимая задняя лейкоэнцефалопатия¹.

Со стороны почек и мочеполовой системы: часто — почечная недостаточность, протеинурия; редко — нефротический синдром.

Со стороны репродуктивных функций: часто — эректильная дисфункция, нечасто — гинекомастия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринорея; нечасто — явления, похожие на интерстициальное заболевание легких (включая сообщения о пневмоните, лучевом пневмоните, остром респираторном расстройстве, интерстициальной пневмонии, пульмоните и воспалении легких).

Кроме того, во время клинических испытаний сорафениба не наблюдались следующие значимые с медицинской точки зрения побочные реакции: транзиторная ишемическая атака, аритмия и тромбоэмболия. Причинно-следственная связь этих побочных реакций с сорафенибом не установлена.

¹ Побочные реакции могут иметь опасный для жизни или смертельный исход.

² Сообщалось у 1,9% пациентов, получавших сорафениб (n=2276).

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования сорафениба после регистрации этого ДВ. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием ЛС.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромботическая микроангиопатия (ТМА).

Со стороны кожи и подкожных тканей: синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (TEN).

Реакции гиперчувствительности: ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз, остеонекроз челюсти.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нарушения, похожие на интерстициальное заболевание легких (которое может иметь опасный для жизни или смертельный исход).

Влияние сильных индукторов изофермента CYP3A4 на сорафениб

Рифампицин, сильный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг один раз в день в течение 5 дней с однократной пероральной дозой сорафениба 400 мг у здоровых добровольцев приводил к снижению средней AUC сорафениба на 37%. Необходимо избегать одновременного приема с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (такими как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный), поскольку эти ЛС могут снизить системную экспозицию сорафениба.

Влияние сильных ингибиторов CYP3A4 на сорафениб

Кетоконазол, сильный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp, в дозе 400 мг один раз в день в течение 7 дней не изменял среднюю AUC однократной пероральной дозы 50 мг сорафениба у здоровых добровольцев.

Влияние сорафениба на другие ЛС

Сорафениб в дозе 400 мг два раза в день в течение 28 дней не увеличивал системную экспозицию одновременно принимаемых мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4), декстрометорфана (субстрат изофермента CYP2D6) и омепразола (субстрат изофермента CYP2C19).

Влияние неомицина на сорафениб

Неомицин, в пероральной в дозе 1 г три раза в день в течение 5 дней уменьшал среднюю AUC сорафениба на 54% у здоровых добровольцев, которые получали однократную пероральную дозу сорафениба 400 мг. Эффекты других антибиотиков на фармакокинетику сорафениба не изучались.

Влияние ЛС, повышающих pH желудка, на сорафениб

Растворимость сорафениба в воде зависит от pH, при этом более высокий pH приводит к более низкой растворимости. Однако омепразол, ингибитор протонной помпы, вводимый в дозе 40 мг один раз в день в течение 5 дней, не привел к клинически значимому изменению воздействия однократной дозы сорафениба. Коррекции дозы последнего не требуется.

Влияние сорафениба на изоферменты и их субстраты

Исследования микросом печени человека показали, что сорафениб конкурентно ингибирует изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Однако сорафениб в дозе 400 мг два раза в день в течение 28 дней с субстратами CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19 не увеличивал системную экспозицию этих субстратов.

Исследования культивированных гепатоцитов человека показали, что сорафениб не увеличивает активность изоферментов CYP1A2 и CYP3A4, что позволяет предположить, что сорафениб вряд ли будет индуцировать изоферменты CYP1A2 или CYP3A4 у человека.

Сорафениб ингибирует глюкуронирование с помощью изоферментов UGT1A1 и UGT1A9 in vitro. Сорафениб может увеличивать системное воздействие одновременно вводимых ЛС, которые являются субстратами изоферментов UGT1A1 или UGT1A9.

Сорафениб ингибировал P-gp in vitro. Сорафениб может увеличивать концентрацию одновременно вводимых ЛС, которые являются субстратами P-gp.

Специфического лечения передозировки сорафениба нет. Самая высокая доза сорафениба, изученная клинически, составляет 800 мг два раза в сутки. Побочные реакции, наблюдаемые при этой дозе, были представлены в первую очередь диареей и дерматологическими реакциями. Информация о симптомах острой передозировки у животных отсутствует в связи с фактом насыщения абсорбции сорафениба в ЖКТ животных при повышении его дозы в исследовании острой пероральной токсичности.

В случае подозрения на передозировку следует прекратить прием сорафениба и назначить поддерживающую терапию.

Внутрь. Рекомендуемая доза сорафениба для лечения HCC, RCC и DTC составляет 400 мг два раза в день натощак (не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после еды). Лечение следует продолжать до тех пор, пока у пациента не исчезнет клиническая польза от терапии или пока не возникнет неприемлемая токсичность.

Временное прекращение приема сорафениба рекомендуется пациентам, перенесшим серьезные хирургические вмешательства.

Сердечно-сосудистые события

В исследовании SHARP (HCC) частота возникновения ишемии/инфаркта миокарда составляла 2,7% у пациентов, принимавших сорафениб, и у 1,3% в группе, получавшей плацебо; в исследовании TARGET (RCC) частота ишемии/инфаркта миокарда была выше в группе, принимавшей сорафениб (2,9%), по сравнению с группой, получавшей плацебо (0,4%), а в исследовании DECISION (DTC) частота ишемии/инфаркта миокарда сотавляла 1,9% в группе, принимавшей сорафениб, и 0% в группе, получавшей плацебо. Пациенты с нестабильной ИБС или недавно перенесенным инфарктом миокарда были исключены из этого исследования. В нескольких клинических испытаниях застойная сердечная недостаточность была зарегистрирована у 1,9% пациентов, принимавших сорафениб (n=2276) (см. «Побочные действия»).

Временное или постоянное прекращение приема сорафениба следует рассматривать у пациентов, у которых развиваются сердечно-сосудистые события.

Кровоизлияние

После приема сорафениба может возникнуть повышенный риск развития кровотечения. В исследовании SHARP (HCC) увеличение числа кровотечений независимо от причины их возникновения не было достоверным, а частота кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода составила 2,4% у пациентов, принимавших сорафениб, и 4% у пациентов, получавших плацебо. Кровотечение с летальным исходом любой локализации было зарегистрировано у 2,4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 4% пациентов, получавших плацебо. В исследовании TARGET (RCC) кровотечение независимо от причинно-следственной связи было зарегистрировано у 15,3% пациентов в группе, принимавших сорафениб, и у 8,2% пациентов в группе, получавших плацебо. Частота кровотечений 3-й и 4-й степени CTCAE составила 2 и 0% соответственно у пациентов, принимавших сорафениб, и 1,3 и 0,2% соответственно у пациентов, получавших плацебо. В исследовании TARGET (RCC) было одно смертельное кровотечение в каждой группе лечения. В исследовании DECISION (DTC) кровотечение было зарегистрировано у 17,4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 9,6% пациентов, получавших плацебо; однако частота кровотечений 3-й степени CTCAE составляла 1% у пациентов, принимавших сорафениб, и 1,4% у пациентов, получавших плацебо. О кровотечении 4-й степени не сообщалось, и было одно смертельное кровотечение у пациента, получавшего плацебо. Если кровотечение требует медицинского вмешательства, следует рассмотреть возможность окончательного прекращения приема сорафениба. Из-за потенциального риска развития кровотечения у пациентов с DTC при инфильтрации трахеи, бронхов и пищевода следует применять местную терапию перед назначением сорафениба.

Гипертензия

Следует контролировать АД у пациентов еженедельно в течение первых 6 нед приема сорафениба. После этого следует контролировать АД и при необходимости лечить гипертензию в соответствии со стандартной медицинской практикой. В исследовании SHARP (HCC) артериальная гипертензия наблюдалась у 9,4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 4,3% пациентов в группе, получавшей плацебо. В исследовании TARGET (RCC) артериальная гипертензия была зарегистрирована у 16,9% пациентов, принимавших сорафениб, и у 1,8% пациентов в группе, получавшей плацебо. В исследовании DECISION (DTC) артериальная гипертензия наблюдалась у 40,6% пациентов, принимавших сорафениб, и у 12,4% пациентов, получавших плацебо. Артериальная гипертензия обычно была легкой или средней степени тяжести, возникала в начале курса лечения и купировалась стандартной гипотензивной терапией. В случаях тяжелой или стойкой гипертензии, несмотря на применение антигипертензивной терапии, необходимо рассмотреть временное или постоянное прекращение терапии сорафенибом. Окончательное прекращение приема этого ДВ из-за артериальной гипертензии произошло у 1 из 297 пациентов, получавших сорафениб, в исследовании SHARP (HCC), у 1 из 451 пациента, принимавшего сорафениб, в исследовании TARGET (RCC) и у 1 из 207 пациентов, принимавших сорафениб, в исследовании DECISION (DTC).

Дерматологическая токсичность

Кожные реакции в области кистей и стоп и сыпь представляют собой наиболее частые побочные действия, ассоциируемые с применением сорафениба. Сыпь и кожная реакция в области кистей и стоп обычно относятся к 1-й и 2-й степени по шкале CTCAE и обычно проявляются в течение первых 6 нед лечения сорафенибом. Купирование дерматологической токсичности может включать в себя терапию для облегчения симптомов, временное прерывание лечения и/или изменение дозы сорафениба или в тяжелых или постоянных случаях прекращение приема этого ДВ. Окончательное прекращение терапии из-за кожной реакции кисти и стопы произошло у 4 (1,3%) из 297 пациентов с HCC, принимавших сорафениб, у 3 (0,7%) из 451 пациента с RCC, получавшего сорафениб, и у 11 (5,3%) из 207 пациентов с DTC, принимавших сорафениб. Были сообщения о тяжелых дерматологических токсических эффектах, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN). Эти случаи могут быть опасными для жизни. Необходимо прекратить прием этого ДВ при подозрении на SJS или TEN.

Желудочно-кишечная перфорация

Перфорация ЖКТ — редкая побочная реакция, о которой сообщалось менее чем у 1% пациентов, принимающих сорафениб. В некоторых случаях это не было связано с явной опухолью в брюшной полости. В случае перфорации ЖКТ необходимо окончательно прекратить прием сорафениба.

Варфарин

Сообщалось о нечастых кровотечениях или повышении МНО у некоторых пациентов, принимавших варфарин во время терапии сорафенибом. Следует наблюдать за пациентами, регулярно принимающими одновременно варфарин, на предмет изменений ПВ, МНО или количества клинических эпизодов кровотечений.

Осложнения при заживлении ран

Официальные исследования влияния сорафениба на заживление ран не проводились. Временное прекращение приема сорафениба рекомендуется пациентам, перенесшим серьезные хирургические вмешательства. Клинический опыт относительно сроков возобновления применения сорафениба после серьезного хирургического вмешательства ограничен. Таким образом, решение о возобновлении приема данного ДВ после серьезного хирургического вмешательства должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран.

Повышенная смертность наблюдается при применении сорафениба в комбинации с карбоплатином/паклитакселом и гемцитабином/цисплатином при плоскоклеточном раке легкого

Согласно результатам анализа подгруппы двух рандомизированных контролируемых испытаний с участием пациентов с немелкоклеточным раком легкого стадии IIIB–IV, не подвергавшихся химиотерапии, у пациентов с плоскоклеточным раком легкого наблюдалась более высокая смертность при добавлении сорафениба по сравнению с пациентами, получавшими только карбоплатин/паклитаксел (ОР 1,81, 95% ДИ: 1,19–2,74) и только гемцитабин/цисплатин (ОР 1,22, 95% ДИ: 0,82–1,80). Применение сорафениба с карбоплатином/паклитакселом противопоказано пациентам с плоскоклеточным раком легкого. Сорафениб с гемцитабином/цисплатином не рекомендуется пациентам с плоскоклеточным раком легкого. Безопасность и эффективность применения сорафениба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого не установлены.

Удлинение интервала QT

Сорафениб может удлинять интервал QT/QTc. Удлинение интервала QT/QTc увеличивает риск желудочковых аритмий. Следует избегать назначения сорафениба пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT и контролировать электролиты и ЭКГ у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, при приеме лекарств, удлиняющих интервал QT, в т.ч. антиаритмических средств класса Ia и III. Необходимо исправить электролитные нарушения (магний, калий, кальций) и прервать применение сорафениба, если интервал QTc >500 мс или при его увеличении на 60 мс от исходного уровня или больше (см. «Фармакология»).

Повреждение печени, вызванное ЛС

Гепатит, вызванный сорафенибом, характеризуется гепатоцеллюлярным поражением структуры печени со значительным повышением уровня трансаминаз, что может привести к печеночной недостаточности и смерти. Также может произойти повышение уровня билирубина и МНО. Тяжелое лекарственное поражение печени, определяемое как повышение уровня трансаминаз в 20 раз выше ВГН или повышение уровня трансаминаз со значительными клиническими последствиями (например, повышенное МНО, асцит, летальный исход или трансплантация), выявлено у 2 из 3357 пациентов (0,06%) в глобальной базе данных по монотерапии. Следует регулярно проверять функциональные пробы печени. В случае значительного увеличения уровня трансаминаз без альтернативных причин, таких как вирусный гепатит или прогрессирующее злокачественное новообразование, необходимо прекратить терапию сорафенибом.

Эмбриофетальная токсичность

Согласно механизму действия и данным исследований на животных, сорафениб может причинить вред плоду при применении беременной женщиной (см. «Фармакология»). Сорафениб при воздействии на животных вызывал значительно более низкую токсичность у эмбриона и плода, чем при воздействии на человека при рекомендованной дозе 400 мг два раза в день. Врач должен сообщить беременным и женщинам репродуктивного возраста о возможном риске для плода. Необходимо проверить наличие беременности у женщин репродуктивного возраста до начала применения сорафениба. Следует советовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 мес после применения последней дозы сорафениба. Пациентам-мужчинам и их партнершам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения сорафенибом и в течение 3 мес после приема последней дозы этого ДВ.

Нарушение супрессии ТТГ при DTC

Сорафениб снижает экзогенное подавление функции щитовидной железы. В исследовании DECISION (DTC) у 99% пациентов исходный уровень ТТГ был ниже 0,5 мЕд/л. Повышение уровня ТТГ >0,5 мЕд/л наблюдалось у 41% пациентов, принимавших сорафениб, и у 16% пациентов, получавших плацебо. У пациентов с нарушением подавления синтеза ТТГ на фоне приема сорафениба средний максимальный уровень ТТГ составлял 1,6 мЕд/л, а у 25% уровень ТТГ превышал 4,4 мЕд/л. Следует ежемесячно контролировать уровень ТТГ и при необходимости корректировать заместительную терапию щитовидной железы пациентам с DTC.

Пропущенные дозы

Врач должен информировать пациентов, что в случае пропуска дозы сорафениба следующую дозу следует принимать в запланированное время, а не удваивать ее. При приеме двойной дозы пациенты должны немедленно связаться со своим лечащим врачом.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Исследования канцерогенности сорафениба не проводились. Сорафениб оказался кластогенным при тестировании в анализе культуры клеток млекопитающих in vitro (яичник китайского хомячка) в присутствии метаболической активации. Сорафениб не был мутагенным в тесте Эймса на бактериальных клетках in vitro или кластогенным в анализе микроядер мыши in vivo. Одно промежуточное соединение в процессе производства, которое также присутствует в конечном лекарственном веществе (<0,15%), было положительным на мутагенез в анализе бактериальных клеток in vitro (тест Эймса) при независимом тестировании.

Специальных исследований сорафениба на животных для оценки его влияния на фертильность не проводилось. Однако результаты исследований токсичности при повторном введении позволяют предположить, что сорафениб потенциально может ухудшить репродуктивную функцию и фертильность. Наблюдались множественные побочные эффекты в репродуктивных органах самцов и самок, при этом крысы были более восприимчивыми, чем мыши или собаки. Типичные изменения у крыс включали атрофию или дегенерацию яичек, дегенерацию придатка яичка, предстательной железы и семенных пузырьков, центральный некроз желтого тела и задержку развития фолликулов. Связанные с сорафенибом эффекты на репродуктивные органы крыс проявлялись при суточных пероральных дозах ≥5 мг/кг (30 мг/м²). Эта доза приводит к экспозиции (AUC), которая составляет примерно 50% от AUC у пациентов при рекомендуемой дозе для человека. У собак выявлена канальцевая дегенерация яичек при дозе 30 мг/кг/день (600 мг/м²/день). Эта доза приводит к экспозиции, которая составляет примерно 30% от AUC при рекомендуемой дозе для человека. Олигоспермия наблюдалась у собак при приеме сорафениба в дозе 60 мг/кг/день (1200 мг/м²/день).

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность сорафениба у педиатрических пациентов не изучались.

При этом повторное введение сорафениба молодым и растущим собакам привело к нерегулярному утолщению пластины роста бедренной кости при суточных дозах сорафениба ≥600 мг/м² (экспозиция составляет примерно 30% от AUC при рекомендуемой дозе для человека), гипоцеллюлярности костного мозга, прилегающего к пластине роста при дозе 200 мг/м²/день (экспозиция составляет примерно 10% от AUC при рекомендуемой дозе для человека) и изменении состава дентина при дозе 600 мг/м²/день. Подобные эффекты не наблюдались у взрослых собак при применении сорафениба в течение 4 нед или меньше.

Применение в гериатрии

В целом 59% пациентов с HCC, получавших терапию сорафенибом, были в возрасте 65 лет и старше, а 19% — 75 лет и старше. В общей сложности 32% пациентов с RCC, получавших сорафениб, были в возрасте 65 лет и старше, а 4% — 75 лет и старше. Никаких различий в безопасности или эффективности терапии между пожилыми и более молодыми пациентами не наблюдалось, и другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах пожилых и более молодых пациентов, но нельзя исключать более высокую чувствительность у некоторых пожилых людей.

Печеночная недостаточность

В исследовании пациентов с HCC с легким (Чайлд-Пью, A) или умеренным (Чайлд-Пью, B) нарушением функции печени AUC сорафениба находилась в пределах диапазона, наблюдаемого у пациентов без нарушения функции печени. В другом испытании с участием пациентов без HCC средняя AUC была аналогичной для пациентов с легким (n=15) и умеренным (n=14) нарушением функции печени по сравнению с пациентами (n=15) с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика сорафениба не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью, C) (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность

Никакой корреляции между воздействием сорафениба и функцией почек не наблюдалось после приема однократной пероральной дозы сорафениба 400 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин), средней (Cl креатинина 30–50 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточностью, которым не проводился диализ. Коррекция дозы не требуется для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, которые не находятся на диализе. Фармакокинетика сорафениба не изучалась у пациентов, находящихся на диализе (см. «Фармакология»).

www.rxlist.com, 2021 г.