Гидрохлоротиазид + Телмисартан (Hydrochlorothiazidum + Telmisartanum) описание

Комбинация гидрохлоротиазида — тиазидного диуретика, и телмисартана — непептидного АРА II, действующего на подтип рецепторов AT₁.

Гидрохлоротиазид — белый или практически белый кристаллический порошок почти без запаха. Слабо растворим в воде, легко растворим в растворе NaOH. Молекулярная масса 297,72.

Телмисартан — твердое вещество от белого до слегка желтоватого цвета. Практически нерастворим в воде и при pH от 3 до 9 плохо растворим в сильных кислотах (за исключением соляной), растворим в сильных щелочах. Молекулярная масса 514,63.

Механизм действия

Комбинация гидрохлоротиазид + телмисартан

Комбинация двух ЛС с антигипертензивными свойствами: тиазидного диуретика, гидрохлоротиазида, и АРА II, телмисартана.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик. Тиазиды влияют на почечные канальцевые механизмы реабсорбции электролитов, напрямую увеличивая выведение ионов натрия и хлора примерно в эквивалентных количествах. Косвенно диуретическое действие гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы, что приводит к увеличению активности ренина в плазме, увеличению секреции альдостерона, увеличению выведения калия с мочой и снижению калия в сыворотке крови. Связь ренин-альдостерон опосредуется ангиотензином II, поэтому сочетанное применение АРА уменьшает потерю калия, связанную с этим диуретиком. Механизм гипотензивного действия тиазидов до конца не изучен.

Телмисартан

Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой АПФ (кининаза II). Ангиотензин II является основным прессорным агентом РААС, его эффекты включают вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, сердечную стимуляцию и реабсорбцию натрия в почках. Телмисартан блокирует сосудосуживающие и альдостеронсекретирующие эффекты ангиотензина II, избирательно блокируя связывание ангиотензина II с рецепторами AT₁ во многих тканях, таких как гладкие мышцы сосудов и надпочечники. Его действие, таким образом, не зависит от путей синтеза ангиотензина II.

Во многих тканях обнаружены также рецепторы AT₂, но их связь с сердечно-сосудистым гомеостазом не установлена. Телмисартан имеет гораздо большее сродство (>3000 раз) к рецепторам AT₁, чем к рецепторам AT₂.

Телмисартан не ингибирует АПФ (кининазу II), а также не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Блокада рецепторов ангиотензина II подавляет отрицательную регуляторную обратную связь ангиотензина II на секрецию ренина, но повышенная в результате активность ренина плазмы и уровни циркулирующего ангиотензина II не препятствуют эффекту телмисартана на АД.

Фармакодинамика

Гидрохлоротиазид

После перорального приема гидрохлоротиазида диуретическое действие начинается в течение 2 ч, достигает пика примерно через 4 ч и длится примерно от 6 до 12 ч.

Телмисартан

У здоровых добровольцев телмисартан в дозе 80 мг ингибировал прессорный ответ на в/в инфузию ангиотензина II примерно на 90% при C_max в плазме, при этом ингибирование примерно на 40% сохранялось в течение 24 ч.

Концентрация ангиотензина II в плазме и активность ренина в плазме увеличивались дозозависимым образом после однократного применения телмисартана у здоровых добровольцев и повторного применения у пациентов с гипертензией. Применение телмисартана в дозе до 80 мг 1 раз в день у здоровых добровольцев не влияло на концентрацию альдостерона в плазме. В исследованиях с множественными дозами у пациентов с гипертензией не было выявлено клинически значимых изменений электролитов (калий или натрий сыворотки) или метаболической функции (включая уровни Хс, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП, глюкозы или мочевой кислоты в сыворотке).

Антигипертензивные эффекты телмисартана были изучены в 6 плацебо-контролируемых клинических испытаниях, в которых приняли участие 1773 пациента с легкой и умеренной гипертензией (дАД от 95 до 114 мм рт. ст.), 1031 из которых принимали телмисартан. После приема телмисартана 1 раз в день величина снижения АД по сравнению с исходным уровнем после вычитания плацебо составляла приблизительно (сАД/дАД) 6–8/6 мм рт. ст. при дозе 20 мг, 9–13/6–8 мм рт. ст. при дозе 40 мг и 12–13/7–8 мм рт. ст. при дозе 80 мг. Более высокие дозы (до 160 мг) не вызывали дальнейшего снижения АД.

Начало антигипертензивного действия отмечается в течение 3 ч с максимальным снижением примерно через 4 нед. При приеме 1 раз в день в дозах 20, 40 и 80 мг антигипертензивный эффект телмисартана сохраняется в течение всего 24-часового интервала после приема.

У 30 пациентов с гипертензией и нормальной функцией почек, получавших в течение 8 нед телмисартан 80 мг или телмисартан 80 мг в комбинации с гидрохлоротиазидом 12,5 мг, не было клинически значимых изменений почечного кровотока, СКФ, фракции фильтрации, реноваскулярного сопротивления или клиренса креатинина по сравнению с исходным уровнем.

Фармакокинетика

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. При наблюдении за уровнем в плазме не менее 24 ч. Т_1/2 из плазмы колеблется от 5,6 до 14,8 ч. По крайней мере 61% пероральной дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту, но не через ГЭБ и экскретируется в грудное молоко.

Телмисартан

Абсорбция. После перорального приема C_max телмисартана достигается через 0,5–1 ч. Пища незначительно снижает биодоступность телмисартана с уменьшением AUC примерно на 6% при дозе 40 мг и примерно на 20% при дозе 160 мг. Комбинацию гидрохлоротиазид + телмисартан можно применять с пищей или без нее. Абсолютная биодоступность телмисартана зависит от дозы. При 40 и 160 мг биодоступность составляет 42 и 58% соответственно. При пероральном применении телмисартана его фармакокинетика нелинейна в диапазоне доз от 20 до 160 мг, с более чем пропорциональным увеличением концентраций в плазме (C_max и AUC) с увеличением доз. Телмисартан демонстрирует биэкспоненциальную кинетику распада с конечным Т_1/2 примерно 24 ч. C_min телмисартана в плазме при приеме 1 раз в сутки составляет примерно от 10 до 25% C_max. Телмисартан имеет индекс кумуляции в плазме от 1,5 до 2 при повторном приеме 1 раз в сутки.

Распределение. Связывание телмисартана с белками плазмы высокое (>99,5%), преимущественно с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы остается постоянным в диапазоне концентраций, достигаемом при приеме рекомендуемых доз. V_d телмисартана — примерно 500 л, что свидетельствует о дополнительном связывании с тканями.

Метаболизм. Телмисартан метаболизируется путем конъюгации с образованием фармакологически неактивного ацилглюкуронида; глюкуронид исходного соединения является единственным метаболитом, который был идентифицирован в плазме и моче человека. После однократного приема глюкуронид составляет примерно 11% измеренной радиоактивности в плазме. Изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме телмисартана.

Выведение. После в/в или перорального применения телмисартана, меченного ¹⁴C, бóльшая часть введенной дозы (>97%) выводилась в неизмененном виде с фекалиями через желчевыводящие пути; в моче были обнаружены лишь незначительные количества (0,91 и 0,49% общей радиоактивности соответственно).

Общий плазменный клиренс телмисартана составляет >800 мл/мин. Конечный Т_1/2 и общий клиренс не зависят от дозы.

Особые группы пациентов

Телмисартан

Нарушение функции почек. Телмисартан не удаляется из крови путем гемофильтрации (см. «Меры предосторожности»).

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени концентрации телмисартана в плазме увеличиваются, а абсолютная биодоступность приближается к 100%.

Пол. Концентрации телмисартана в плазме крови у женщин обычно в 2–3 раза выше, чем у мужчин. Однако в клинических испытаниях у женщин не было обнаружено значительного увеличения ответа АД или частоты возникновения ортостатической гипотензии. Коррекция дозы не требуется.

Применение в гериатрии. Фармакокинетика телмисартана не различается у пожилых людей и людей моложе 65 лет.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Гидрохлоротиазид + телмисартан

Исследования канцерогенности, мутагенности или влияния на фертильность комбинации гидрохлоротиазид + телмисартан не проводили.

Гидрохлоротиазид

Двухлетние исследования с добавлением препарата в пищу у мышей и крыс, проведенные под эгидой National Toxicology Program (NTP), не выявили доказательств канцерогенного потенциала гидрохлоротиазида у самок мышей (в дозах примерно до 600 мг/кг/сут) или у самцов и самок крыс (в дозах примерно до 100 мг/кг/сут). Однако были обнаружены сомнительные признаки гепатоканцерогенности у самцов мышей.

Гидрохлоротиазид не проявлял генотоксичности in vitro в тесте мутагенности Эймса с использованием штаммов Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 и TA 1538 и в тесте на хромосомные аберрации на клетках яичника китайского хомячка или in vivo в тестах с использованием хромосом зародышевых клеток мыши, хромосом клеток костного мозга китайского хомячка и теста сцепленных с полом рецессивных летальных мутаций у дрозофилы. Положительные результаты были получены в in vitro тесте обмена сестринских хроматид (кластогенность) на клетках яичника китайского хомячка, в тесте на клетках лимфомы мыши (мутагенность) и в Aspergillus nidulans non-disjunction тесте.

Гидрохлоротиазид не оказывал неблагоприятных эффектов на фертильность мышей и крыс любого пола в исследованиях, в которых животные подвергались экспозиции ЛС путем приема с пищей в дозах до 100 и 4 мг/кг соответственно до спаривания и на протяжении всего периода беременности.

Телмисартан

Не было выявлено канцерогенности при введении телмисартана с пищей мышам и крысам в течение периода до 2 лет. Наивысшие дозы, вводимые мышам (1000 мг/кг/сут) и крысам (100 мг/кг/сут), на основе мг /м², составляют примерно 59 и 13 МРДЧ соответственно. Эти же дозы, как было показано, обеспечивают среднюю системную экспозицию телмисартана, превышающую в >100 раз и >25 раз соответственно системную экспозицию у людей, получающих МРДЧ телмисартана (80 мг/сут).

Исследование генотоксичности не выявило каких-либо эффектов, связанных с телмисартаном, ни на генном уровне, ни на уровне хромосом. Эти исследования включали тесты на бактериальную мутагенность с Salmonella и E.coli (Ames), тест генных мутаций на клетках китайского хомячка линии V79, цитогенетический тест на клетках лимфоцитов человека и микроядерный тест у мышей.

Каких-либо связанных с ЛС эффектов на репродуктивную функцию самцов и самок крыс не было отмечено при дозе 100 мг/кг/сут (наивысшая тестируемая доза), что примерно в 13 раз превышает МРДЧ телмисартана на основе мг/м². Эта доза у крыс приводила к средней системной экспозиции (AUC телмисартана, определенная на 6-й день беременности), по крайней мере в 50 раз превышающей среднюю системную экспозицию у человека при МРДЧ (80 мг/сут).

Токсичность, связанная с развитием

Исследование токсичности при развитии было выполнено на крысах при дозах телмисартана/гидрохлоротиазида 3,2/1; 15/4,7; 50/15,6 и 0/15,6 мг/кг/сут. Хотя две комбинации более высоких доз оказались более токсичными (значительное снижение прироста массы тела) для самок, чем каждый лекарственный компонент в отдельности, не наблюдалось увеличения токсичности для развивающихся эмбрионов.

Исследования, в которых гидрохлоротиазид в дозах до 3000 и 1000 мг/кг/сут соответственно применяли у беременных мышей и крыс во время соответствующих периодов основного органогенеза, не предоставили доказательств вреда для плода.

Тиазиды проникают через плацентарный барьер и попадают в пуповинную кровь. Существует риск развития желтухи у плода или новорожденного, тромбоцитопении и возможно других побочных реакций у взрослых.

Клинического опыта применения телмисартана у беременных женщин нет. При пероральном применении телмисартана в дозах до 50 мг/кг/сут у беременных крыс и в дозах до 45 мг/кг/сут у беременных крольчих тератогенных эффектов не наблюдалось. У кроликов летальность эмбрионов, связанная с материнской токсичностью (снижение прироста массы тела и потребления пищи), наблюдалась при дозе 45 мг/кг/сут (примерно в 12 раз больше МРДЧ 80 мг из расчета на мг/м²). У крыс токсичные для матери (снижение прибавки массы тела и потребления пищи) дозы телмисартана 15 мг/кг/сут (примерно в 1,9 раза больше МРДЧ на основе мг/м²), применяемые на поздних сроках беременности и в период лактации, вызывали побочные эффекты у новорожденных, включая снижение жизнеспособности, низкую массу тела при рождении, задержку созревания и снижение прибавки в массе тела. Было показано, что телмисартан присутствует у плодов крыс на поздних сроках беременности и в молоке крыс. Дозы, при которых не наблюдаются эффекты токсичности для развития у крыс и кроликов — 5 и 15 мг/кг/сут соответственно, составляют примерно 0,64 и 3,7 МРДЧ телмисартана (80 мг/сут) соответственно, на основе мг/м²).

Клинические исследования

Гидрохлоротиазид + телмисартан

В контролируемых клинических испытаниях с участием более чем 2500 пациентов с гипертензией 1017 пациентов принимали телмисартан (от 20 до 160 мг) и сопутствующий гидрохлоротиазид (от 6,25 до 25 мг). Эти испытания включали одно исследование влияния различных факторов (исследование 1) с комбинациями телмисартана (20, 40, 80, 160 мг или плацебо) и гидрохлоротиазида (6,25; 12,5; 25 мг и плацебо). В факториальном исследовании было рандомизировано 818 пациентов, включая 493 (60%) мужчин; 596 (73%) нечернокожих и 222 (27%) чернокожих; и 143 (18%) ≥65 лет (медиана возраста — 53 года). Среднее АД в положении лежа на спине на исходном уровне для всей популяции составляло 154/101 мм рт. ст.

Комбинация гидрохлоротиазид + телмисартан приводила к аддитивному скорректированному с учетом плацебо снижению сАД и дАД на минимальном уровне 16–21/9–11 мм рт.ст. для доз от 40/12,5 мг до 80/25 мг по сравнению с 9–13/7–8 мм рт. ст. при монотерапии телмисартаном 40–80 мг и 4/4 мм рт. ст. при монотерапии гидрохлоротиазидом 12,5 мг. Антигипертензивный эффект не зависел от возраста и пола. В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов, получавших комбинацию гидрохлоротиазид + телмисартан, практически не было изменений ЧСС.

В 4 других исследованиях у пациентов с гипертензией продолжительностью не менее 6 мес было разрешено добавление гидрохлоротиазида для пациентов, у которых либо не было адекватного контроля при рандомизированной дозе монотерапии телмисартаном, либо не достигался адекватный ответ АД после завершения титрования телмисартана. В исследованиях с активным контролем добавление 12,5 мг гидрохлоротиазида к титрованным дозам телмисартана у пациентов, которые не достигли или не сохранили адекватного ответа при монотерапии телмисартаном, дополнительно снижало сАД и дАД.

Снижение АД уменьшает риск смертельных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в контролируемых испытаниях антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая классы, к которым преимущественно принадлежит эта комбинация. Контролируемых испытаний, демонстрирующих снижение риска при применении комбинации гидрохлоротиазид + телмисартан, нет.

Контроль высокого АД должен быть частью комплексного управления риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, контроль диабета, антитромботическую терапию, отказ от курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия. Многим пациентам для достижения целевого АД может потребоваться более одного ЛС.

В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что многочисленные антигипертензивные ЛС из различных фармакологических классов и с различными механизмами действия снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и можно заключить, что именно снижение АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство ЛС в значительной степени ответственно за это преимущество. Самым большим и наиболее стойким преимуществом в отношении сердечно-сосудистых заболеваний было снижение риска инсульта, но также регулярно наблюдалось снижение инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышенное сАД или дАД вызывает повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, а абсолютное увеличение риска (в мм рт. ст.) больше при более высоком АД, так что даже умеренное снижение тяжелой гипертензии может дать существенную пользу. Снижение ОР при снижении АД одинаково для разных групп населения с различным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза больше у пациентов с повышенным риском, независимо от их гипертензии (например, пациенты с диабетом или гиперлипидемией), и можно ожидать, что у таких пациентов будет эффективным более агрессивное лечение для снижения АД.

Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на АД (при монотерапии) у чернокожих пациентов, а многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут определять выбор терапии.

Комбинация гидрохлоротиазид + телмисартан показана при лечении гипертензии для снижения АД.

Комбинация гидрохлоротиазид + телмисартан не показана для начальной терапии гипертензии.

Комбинацию гидрохлоротиазид + телмисартан можно применять отдельно или в сочетании с другими антигипертензивными средствами.

Гиперчувствительность (см. «Меры предосторожности»), у пациентов с анурией, сочетанное применение с алискиреном у пациентов с диабетом (см. «Взаимодействие»).

Беременность

Категория действия на плод по FDA — D.

Применение ЛС, влияющих на РААС во II и III триместрах беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Возникающее в результате маловодие может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. При установлении беременности необходимо как можно скорее прекратить прием комбинации гидрохлоротиазид + телмисартан. Эти неблагоприятные исходы обычно ассоциированы с применением этого ЛС во II и III триместрах беременности. В большинстве эпидемиологических исследований, посвященных изучению аномалий плода после экспозиции антигипертензивных средств в I триместре, не обнаружено отличий ЛС, влияющих на РААС, от других антигипертензивных средств. Надлежащее управление гипертензией у матери во время беременности важно для оптимизации исходов как для матери, так и для плода (см. «Меры предосторожности»).

В случае отсутствия подходящей альтернативы терапии ЛС, влияющими на РААС, у конкретной пациентки, женщина должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода. Необходимо выполнять серийные УЗИ для оценки внутриамниотической среды. При возникновении маловодия следует прекратить прием комбинации гидрохлоротиазид + телмисартан, если это не считается спасением жизни матери. В зависимости от срока беременности, может потребоваться тестирование плода. Однако следует иметь в виду, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимое повреждение. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием младенцев, которые in utero подверглись экспозиции комбинации гидрохлоротиазид + телмисартан, на предмет развития гипертензии, олигурии и гиперкалиемии.

Грудное вскармливание

Неизвестно, экскретируется ли телмисартан в грудное молоко, но было показано, что телмисартан присутствует в молоке лактирующих крыс. Тиазиды обнаруживаются в материнском молоке. Из-за возможности неблагоприятных эффектов у грудных младенцев, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема ЛС, принимая во внимание его важность для матери.

Следующие побочные реакции обсуждаются в других разделах.

Гипотензия (см. «Меры предосторожности»).

Нарушение функции почек (см. «Меры предосторожности»).

Электролиты и метаболические нарушения (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Безопасность комбинации гидрохлоротиазид + телмисартан была оценена более чем у 1700 пациентов, в т.ч. у 716 пациентов, лечившихся по поводу гипертензии в течение более 6 мес, и у 420 — более 1 года. Побочные реакции были ограничены теми, о которых ранее сообщалось при приеме телмисартана и/или гидрохлоротиазида.

Побочные реакции, возникающие с частотой ≥2% у пациентов, получавших комбинацию гидрохлоротиазид + телмисартан, и с большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо, представлены в таблице 1 (см. Клинические исследования).

Таблица 1

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов, получавших комбинацию гидрохлоротиазид + телмисартан, и с большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо*

* Включает все дозы телмисартана (от 20 до 160 мг), гидрохлоротиазида (от 6,25 до 25 мг) и их комбинации.

Другими побочными реакциями, наблюдаемыми при приеме комбинации гидрохлоротиазид + телмисартан, были боль (включая боль в спине и животе), диспепсия, эритема, рвота, бронхит и фарингит.

Побочные реакции возникали примерно с одинаковой частотой у мужчин и женщин, пожилых и молодых пациентов, а также чернокожих и нечернокожих пациентов.

Гидрохлоротиазид

Другие нежелательные явления, о которых сообщалось при приеме гидрохлоротиазида, перечислены ниже.

Со стороны организма в целом: слабость.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), сиаладенит, спазмы, раздражение желудка.

Гематологические: апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

Гиперчувствительность: пурпура, фоточувствительность, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит и кожный васкулит), лихорадка, респираторный дистресс, включая пневмонит и отек легких, анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, глюкозурия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечный спазм.

Неврология/психиатрия: беспокойство.

Со стороны почек: интерстициальный нефрит.

Со стороны кожи: мультиформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, включая токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны органов чувств: преходящая нечеткость зрения, ксантопсия.

Телмисартан

Другие нежелательные явления, о которых сообщалось при приеме телмисартана, перечислены ниже.

Со стороны вегетативной нервной системы: импотенция, повышенное потоотделение, приливы крови к лицу.

Со стороны организма в целом: аллергия, лихорадка, боль в ногах, боль в груди.

Со стороны ССС: пальпитация, стенокардия, аномальная ЭКГ, гипертензия, периферические отеки.

Со стороны ЦНС: инсомния, сонливость, мигрень, парестезия, непроизвольные сокращения мышц, гипестезия.

Со стороны ЖКТ: метеоризм, запор, гастрит, сухость во рту, геморрой, гастроэзофагеальный рефлюкс, зубная боль.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение ферментов печени или билирубина сыворотки.

Со стороны обмена веществ: подагра, гиперхолестеринемия, сахарный диабет.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артрит, артралгия, судороги ног, миалгия.

Нарушение психики: тревога, депрессия, нервозность.

Другие (resistance mechanism): инфекция, абсцесс, средний отит.

Со стороны респираторной системы: астма, ринит, одышка, носовое кровотечение.

Со стороны кожи: дерматит, экзема, прурит.

Со стороны мочевыводящей системы: частое мочеиспускание, цистит.

Сосудистые нарушения: нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, конъюнктивит, шум в ушах, боль в ухе.

Клинические лабораторные отклонения

Креатинин, азот мочевины крови. Повышение уровня азота мочевины (≥11,2 мг/дл) и креатинина сыворотки (≥0,5 мг/дл) наблюдалось у 2,8 и 1,4% пациентов соответственно с эссенциальной гипертензией, получавших комбинацию гидрохлоротиазид + телмисартан в форме таблеток в контролируемых исследованиях. Ни один пациент не прекратил лечение комбинацией гидрохлоротиазид + телмисартан в форме таблеток из-за увеличения уровня азота мочевины или креатинина (см. «Меры предосторожности»).

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в постмаркетинговый период применения комбинации гидрохлоротиазид + телмисартан. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно и от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия.

Со стороны сердца: фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, тахикардия, брадикардия.

Со стороны уха и лабиринтные расстройства: головокружение.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, отеки.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени/заболевания печени.

Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция.

Инфекции и инвазии: инфекция мочевыводящих путей.

Исследования: повышение КФК.

Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия (у больных сахарным диабетом)

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: боль в сухожилиях (включая тендинит, теносиновит), рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: обморок, головная боль.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и заболевания молочной железы: эректильная дисфункция.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.

Со стороны кожи и подкожных тканей: лекарственная сыпь (токсическая кожная сыпь, чаще всего описываемая как токсикодермия, сыпь и крапивница), ангионевротический отек (со смертельным исходом).

Со стороны сосудов: ортостатическая гипотензия.

ЛС, повышающие уровень калия в сыворотке

Сочетанное применение телмисартана с другими ЛС, повышающими уровень калия в сыворотке, может привести к гиперкалиемии. Необходим мониторинг уровня калия в сыворотке у таких пациентов.

Литий

Сообщалось об увеличении концентрации лития в сыворотке и токсичности лития при одновременном применении с тиазидными диуретиками или АРА II, включая телмисартан. У пациентов, получающих комбинацию гидрохлоротиазид + телмисартан и литий, необходим мониторинг уровня лития в сыворотке.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

Гидрохлоротиазид. Применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, может снизить диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты диуретиков. Поэтому при одновременном применении комбинации гидрохлоротиазид + телмисартан и НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, необходимо внимательно наблюдать, чтобы определить, достигается ли желаемый эффект диуретика.

Телмисартан. У пожилых пациентов, пациентов с обезвоживанием (включая тех, кто принимает диуретики) или нарушенной функцией почек совместное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с АРА II, в т.ч. телмисартаном, может привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы. Антигипертензивный эффект АРА II может быть ослаблен НПВС. Следует периодически контролировать функцию почек и АД у пациентов, получающих комбинацию гидрохлоротиазид + телмисартан и НПВС.

Двойная блокада РААС и изменения функции почек

Двойная блокада РААС АРА II, ингибиторами АПФ или алискиреном ассоциирована с повышенным риском развития гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности. В исследование ONTARGET было включено 25620 пациентов в возрасте ≥55 лет с атеросклеротическим заболеванием или диабетом, с поражением органов-мишеней, они были рандомизированы на группы пациентов, принимавших только телмисартан (АРА II), только рамиприл (ингибитор АПФ) или их комбинацию, и наблюдались в течение в среднем 56 мес. У пациентов, получавших комбинацию АРА II и ингибитора АПФ, не наблюдалось каких-либо дополнительных преимуществ (не было дополнительного снижения риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта или госпитализации из-за сердечной недостаточности) по сравнению с монотерапией АРА II или монотерапией ингибитором АПФ, но отмечалось увеличение частоты нарушения функции почек (например, острая почечная недостаточность) по сравнению с группами монотерапии.

В целом следует избегать сочетанного применения ингибиторов РААС. Необходим тщательный мониторинг АД, функции почек и электролитов у пациентов, принимающих комбинацию гидрохлоротиазид + телмисартан и другие ЛС, влияющие на РААС.

Не следует принимать алискирен одновременно с комбинацией гидрохлоротиазид + телмисартан пациентам с диабетом. Необходимо избегать одновременного применения алискирена с комбинацией гидрохлоротиазид + телмисартан у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²).

Дигоксин

При одновременном применении телмисартана и дигоксина наблюдалось увеличение медианы C_max дигоксина в плазме (49%) и C_min (20%). Необходим мониторинг уровней дигоксина у пациентов, принимающих одновременно комбинацию гидрохлоротиазид + телмисартан и дигоксин.

Противодиабетические ЛС (пероральные ЛС и инсулин)

При одновременном применении с гидрохлоротиазидом может потребоваться корректировка дозы противодиабетических ЛС.

Колестирамин и колестипол

Всасывание гидрохлоротиазида ухудшается в присутствии анионообменных смол. Следует изменить дозирование гидрохлоротиазида и смолы таким образом, чтобы гидрохлоротиазид принимался по крайней мере за 4 ч до или через 4–6 ч после приема смолы.

Алкоголь, барбитураты или наркотические анальгетики

Гидрохлоротиазид. Возможно усиление ортостатической гипотензии.

Миорелаксанты

Гидрохлоротиазид. Возможно усиление реакции на миорелаксанты, такие как производные кураре.

Кортикостероиды, АКТГ

Гидрохлоротиазид. Усиление истощения электролитов, особенно гипокалиемия.

Прессорные амины (например, норэпинефрин)

Гидрохлоротиазид. Возможно снижение реакции на прессорные амины, но недостаточное, чтобы исключить их использование.

Рамиприл

Телмисартан. Одновременный прием телмисартана 80 мг 1 раз в сутки и рамиприла 10 мг 1 раз в сутки у здоровых добровольцев увеличивает C_max и AUC рамиприла в равновесном состоянии в 2,3 и 2,1 раза соответственно, а C_max и AUC рамиприлата в 2,4 и 1,5 раза соответственно. Напротив, C_max и AUC телмисартана снижаются на 31 и 16% соответственно. При одновременном применении телмисартана и рамиприла ответ может быть выше из-за возможных аддитивных фармакодинамических эффектов этих ЛС, а также из-за повышения экспозиции рамиприла и рамиприлата в присутствии телмисартана.

Другие ЛС

Телмисартан. Совместное применение не приводило к клинически значимому взаимодействию с парацетамолом, амлодипином, глибенкламидом, симвастатином, гидрохлоротиазидом, варфарином или ибупрофеном. Телмисартан не метаболизируется системой цитохрома P450 и не оказывает влияния in vitro на изоферменты цитохрома P450, за исключением некоторого ингибирования CYP2C19. Ожидается, что телмисартан не будет взаимодействовать с ЛС, которые ингибируют изоферменты цитохрома P450; также не ожидается, что он будет взаимодействовать с ЛС, метаболизируемыми изоферментами цитохрома P450, за исключением возможного ингибирования метаболизма ЛС, метаболизируемых CYP2C19.

Гидрохлоротиазид

Симптомы: наиболее частые признаки и симптомы, наблюдаемые у пациентов с передозировкой гидрохлоротиазида, вызваны истощением электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и обезвоживанием в результате чрезмерного диуреза. Если также применяли дигиталис, гипокалиемия может усилить сердечную аритмию. Степень удаления гидрохлоротиазида при гемодиализе не установлена. Пероральная полулетальная (ЛД₅₀) доза гидрохлоротиазида превышает 10 г/кг как у мышей, так и у крыс.

Телмисартан

В отношении передозировки телмисартана у людей имеются ограниченные данные.

Симптомы: наиболее вероятными проявлениями передозировки телмисартана являются гипотензия, головокружение и тахикардия; брадикардия может возникнуть из-за парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: при возникновении симптоматической гипотензии следует назначить поддерживающее лечение. Телмисартан не удаляется гемодиализом.

Внутрь. Дозу устанавливают индивидуально. Обычно начальная доза — 12,5/80 мг, максимальная — 25/160 мг, 1 раз в сутки.

При нарушении функции печени необходимо принимать меньшую дозу (см. «Меры предосторожности»). Не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью.

Фетальная токсичность — см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и Доклиническая токсикология.

Гипотензия у пациентов с уменьшением ОЦК или пониженным содержанием натрия

У пациентов с активированной РААС, таких как пациенты с уменьшением ОЦК или пониженным содержанием натрия (например, те, кто лечится высокими дозами диуретиков), симптоматическая гипотензия может возникнуть в начале лечения комбинацией гидрохлоротиазид + телмисартан. Необходимо провести коррекцию подобных состояний до начала приема комбинации гидрохлоротиазид + телмисартан.

Нарушение функции почек

Изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность, могут быть вызваны ЛС, ингибирующими РААС, и диуретиками. Пациенты, функция почек которых может частично зависеть от активности РААС (например, пациенты со стенозом почечной артерии, хроническим заболеванием почек, тяжелой застойной сердечной недостаточностью или снижением ОЦК), могут быть подвержены особому риску развития олигурии, прогрессирующей азотемии или острой почечной недостаточности при приеме комбинации гидрохлоротиазид + телмисартан. У этих пациентов необходим периодический мониторинг функции почек. Рекомендуется рассмотреть возможность приостановки или прекращения терапии у пациентов, у которых при приеме комбинации гидрохлоротиазид + телмисартан развивается клинически значимое снижение функции почек.

Электролиты и метаболические нарушения

ЛС, ингибирующие РААС, включая телмисартан, могут вызывать гиперкалиемию, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, диабетом или при сочетанном применении с другими АРА II или ингибиторами АПФ и при одновременном приеме других ЛС, повышающих уровень калия в сыворотке (см. «Взаимодействие»).

Гидрохлоротиазид может вызвать гипокалиемию и гипонатриемию. Показано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой; это может привести к гипомагниемии. Гипомагниемия может привести к гипокалиемии, которую трудно лечить, несмотря на восполнение запасов калия. Необходим периодический мониторинг уровня электролитов в сыворотке.

В контролируемых испытаниях при комбинированном лечении телмисартаном/гидрохлоротиазидом ни у одного пациента, получавшего дозы 40/12,5 мг, 80/12,5 мг или 80/25 мг, не наблюдалось снижение уровня калия ≥1,4 мэкв/л и ни у одного пациента не наблюдалась гиперкалиемия.

Гидрохлоротиазид снижает выведение кальция с мочой и может вызвать повышение уровня кальция в сыворотке.

Гидрохлоротиазид может изменять толерантность к глюкозе и повышать уровень Хс и триглицеридов в сыворотке крови.

У некоторых пациентов, получающих терапию тиазидами, может развиться гиперурикемия или выраженная подагра. Поскольку телмисартан снижает уровень мочевой кислоты, телмисартан в комбинации с гидрохлоротиазидом ослабляет гиперурикемию, вызванную диуретиками.

Реакция гиперчувствительности

Гидрохлоротиазид. Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникать у пациентов с/без аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе, но более вероятны у пациентов с таким анамнезом (см. «Противопоказания»).

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид, сульфонамид, может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к острой преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазную боль и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема ЛС. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Основное лечение — как можно скорее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если ВГД остается неконтролируемым, может потребоваться немедленное медицинское или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию на сульфаниламиды или пенициллин в анамнезе.

СКВ

Сообщалось, что тиазидные диуретики вызывают обострение или активацию СКВ.

Пациенты, перенесшие симпатэктомию

Антигипертензивные эффекты гидрохлоротиазида могут усиливаться у пациентов, перенесших симпатэктомию.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность комбинации гидрохлоротиазид + телмисартан у педиатрических пациентов не установлены.

Младенцы с экспозицией АРА II in utero в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При возникновении олигурии необходимо поддерживать АД и почечную перфузию. Могут потребоваться обменное переливание крови или диализ как средства устранения гипотензии и/или замещения нарушенной функции почек.

Применение в гериатрии

В контролируемых клинических испытаниях (n=1017) примерно 20% пациентов, получавших телмисартан/гидрохлоротиазид, были в возрасте 65 лет и старше, а 5% — в возрасте 75 лет и старше. У этих пациентов не наблюдалось общих различий в эффективности и безопасности телмисартана/гидрохлоротиазида по сравнению с пациентами более молодого возраста. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах у пожилых и более молодых пациентов, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей. В целом выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижнего предела диапазона доз, что отражает более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца и сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Пациентам с обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей или печеночной недостаточностью следует начинать лечение под тщательным медицинским наблюдением, используя комбинацию в дозе 12,5 + 40 мг.

Гидрохлоротиазид. Незначительные изменения баланса жидкости и электролитов могут вызвать печеночную кому у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени.

Телмисартан. Поскольку бóльшая часть телмисартана выводится с желчью, можно ожидать, что пациенты с обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей или печеночной недостаточностью будут иметь пониженный клиренс и более высокие уровни в крови.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Безопасность и эффективность комбинации гидрохлоротиазид + телмисартан у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина ≤30 мл/мин) не установлены. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью принимать комбинацию гидрохлоротиазид + телмисартан не рекомендуется. У пациентов с легким (Cl креатинина 60–90 мл/мин) или умеренным (Cl креатинина 30–60 мл/мин) нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

rxlist.com, 2021.