Лираглутид (Liraglutidum) описание

Лираглутид — аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), действует как агонист рецептора GLP-1. Пептидный предшественник лираглутида, полученный с помощью процесса, включающего экспрессию рекомбинантной ДНК у Saccharomyces cerevisiae, разработан как гомологичный на 97% нативному человеческому GLP-1 путем замены аргинина на лизин в позиции 34. Лираглутид получают путем присоединения жирной (пальмитиновой) кислоты C-16 к спейсеру — глутаминовой кислоте — к остатку молекулы лизина на позиции 26 пептидного предшественника. Молекулярная масса — 3751,2 Да.

Механизм действия

Лираглутид — ацилированный агонист рецептора человеческого GLP-1, аминокислотная последовательность которого на 97% гомологична эндогенному человеческому GLP-1 (7-37). GLP-1(7-37) составляет <20% от общего циркулирующего эндогенного GLP-1. Как и GLP-1(7-37), лираглутид активирует рецептор GLP-1, связанный с мембраной рецептор клеточной поверхности, связанный с аденилатциклазой посредством стимулирующего G-белка, Gs, в бета-клетках поджелудочной железы. Лираглутид увеличивает внутриклеточный циклический АМФ (цАМФ), что при повышенных концентрациях глюкозы приводит к высвобождению инсулина. Секреция инсулина по мере снижения концентрации глюкозы в крови и приближения ее к эугликемии снижается. В зависимости от уровня глюкозы лираглутид также снижает секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня глюкозы в крови также включает задержку опорожнения желудка.

Период полураспада GLP-1(7-37) составляет 1,5–2 мин из-за распада под действием широко распространенных эндогенных ферментов — дипептидилпептидазы IV (DPP-IV) и нейтральных эндопептидаз (NEP). В отличие от нативного GLP-1, ДВ устойчиво к метаболическому расщеплению обеими пептидазами и имеет T_1/2 из плазмы 13 ч после п/к введения. Фармакокинетический профиль лираглутида, делающий его пригодным для приема 1 раз/сут, является результатом самоассоциации, которая задерживает всасывание, связывание с белками плазмы и устойчивость к метаболическому распаду под действием DPP-IV и NEP.

Фармакодинамика

Фармакодинамический профиль лираглутида соответствует его же фармакокинетическому профилю после однократного п/к введения, поскольку уровень глюкозы натощак, перед едой и после приема пищи в течение дня лираглутид снижает (см. Фармакокинетика).

Уровень глюкозы натощак и после приема пищи измерялся до и в течение 5 ч после стандартизированного приема пищи после лечения до достижения равновесного состояния с помощью 0,6, 1,2 и 1,8 мг лираглутида или плацебо. По сравнению с плацебо постпрандиальная концентрация глюкозы в плазме (AUC_0-300мин) оказывалась на 35% ниже после приема 1,2 мг лираглутида и на 38% ниже после приема 1,8 мг лираглутида.

Глюкозозависимая секреция инсулина

Влияние однократной дозы 7,5 мкг/кг (~0,7 мг) лираглутида на скорость секреции инсулина (ССИ) изучалось у 10 пациентов с сахарным диабетом типа 2 на фоне постепенной инфузии глюкозы.

Секреция глюкагона

Лираглутид снижает уровень глюкозы в крови за счет стимуляции секреции инсулина и снижения секреции глюкагона. Однократная доза лираглутида 7,5 мкг/кг (~0,7 мг) реакцию глюкагона на низкие концентрации глюкозы не ухудшала.

Опорожнение желудка

Лираглутид вызывает задержку опорожнения желудка, тем самым снижая скорость проявления постпрандиальной глюкозы в кровотоке.

Кардиоэлектрофизиология (скорректированный QT)

Влияние лираглутида на реполяризацию сердца изучалось в ходе исследования скорректированного QT. В равновесных концентрациях лираглутид при суточных дозах до 1,8 мг удлинения интервала скорректированного QT не вызывал.

Фармакокинетика

Всасывание

После п/к введения C_max лираглутида достигается через 8–12 ч. Среднее пиковое (C_max) и общее (AUC) воздействие лираглутида составило 35 и 960 нг·ч/мл соответственно для п/к однократной дозы 0,6 мг. После п/к введения однократной дозы C_max и AUC лираглутида пропорционально увеличивались в диапазоне терапевтических доз от 0,6 до 1,8 мг. При дозе 1,8 мг средняя равновесная концентрация лираглутида в течение 24 ч составила приблизительно 128 нг/мл. AUC_0-300мин была одинаковой между плечом и животом, а также между плечом и бедром. AUC_0-∞ из бедра была на 22% ниже, чем из живота. При этом воздействие лираглутида во всех этих трех местах п/к инъекции считалось сопоставимым. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет около 55%.

Распределение

V_d лираглутида после п/к введения 0,6 мг составляет приблизительно 13 л. V_d после в/в введения лираглутида составляет 0,07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы (>98%).

Выведение из организма

Средний кажущийся клиренс после подкожного введения однократной дозы лираглутида составляет приблизительно 1,2 л/ч с T_1/2 приблизительно 13 ч.

Метаболизм.

В течение первых 24 ч после введения однократной дозы [³H]-лираглутида здоровым добровольцам основным компонентом в плазме было интактное ДВ. Лираглутид эндогенно метаболизируется аналогично крупным белкам независимо от того, какой именно орган служит основным путем выведения.

Выведение.

После введения дозы [³H]-лираглутида неизмененный лираглутид в моче или кале обнаружен не был. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности выводилась в виде связанных с лираглутидом метаболитов почками или через ЖКТ (6 и 5% соответственно). Основная часть радиоактивности мочи и кала выводилась в течение первых 6–8 дней.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты.

По данным фармакокинетического исследования с участием здоровых пожилых пациентов (от 65 до 83 лет), а также популяционного анализа фармакокинетики у пациентов в возрасте от 18 до 80 лет влияния на фармакокинетику лираглутида возраст пациентов не оказывал (см. Особые группы пациентов).

Дети.

Популяционный анализ фармакокинетики лираглутида проводился на материале данных 72 детей (в возрасте от 10 до 17 лет) с сахарным диабетом типа 2. Фармакокинетический профиль лираглутида у детей сопоставим с таковым у взрослых.

Пациенты мужского и женского пола.

По результатам популяционного анализа фармакокинетики у женщин клиренс лираглутида с поправкой на массу тела на 25% ниже, чем у мужчин.

Пациенты специфических рас или этнической принадлежности.

По данным популяционного анализа фармакокинетики у европеоидной, негроидной, монголоидной расы и латиноамериканцев ни расовая, ни этническая принадлежность влияния на фармакокинетику лираглутида не оказывали.

Масса тела.

По данным популяционного анализа фармакокинетики масса тела существенно влияет на фармакокинетику лиарглутида. По мере роста изначальной массы тела воздействие лираглутида снижается. При этом суточные дозы лираглутида 1,2 и 1,8 мг обеспечивали адекватное системное воздействие в диапазоне массы тела от 40 до 160 кг, что было оценено в ходе клинических испытаний. У пациентов с массой тела >160 кг воздействие лираглутида не изучалось.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика лираглутида при однократном приеме оценивалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности. В исследование были включены пациенты с легкой (расчетный КК 50–80 мл/мин) и тяжелой (расчетный КК <30 мл/мин) формами почечной недостаточности, а также пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требовался диализ. По сравнению со здоровыми добровольцами AUC у лираглутида при легкой, умеренной и тяжелой форме почечной недостаточности, а также при терминальной стадии почечной недостаточности оказалась в среднем на 35, 19, 29 и 30% ниже соответственно (см. Особые группы пациентов).

Нарушение функции печени.

Фармакокинетика лираглутида при однократном приеме оценивалась у пациентов с различной степенью нарушения функции печени. В исследование были включены пациенты с нарушением функции печени в легкой (оценка по шкале Чайлд-Пью 5–6) или тяжелой (оценка по шкале Чайлд-Пью >9) форме. По сравнению со здоровыми пациентами, AUC у лираглутида при нарушении функции печени в легкой, умеренной и тяжелой форме оказалась в среднем на 11, 14 и 42% ниже соответственно (см. Особые группы пациентов).

Клинические исследования

Исследования с контролем за уровнем глюкозы в крови у взрослых с сахарным диабетом типа 2

В ходе исследований с контролем за уровнем глюкозы в крови у взрослых лираглутид изучался как в качестве монотерапии, так и в сочетании с одним или двумя пероральными противодиабетическими препаратами или базальным инсулином. Лираглутид также стало предметом исследования по оценке сердечно-сосудистых исходов (исследование LEADER).

В каждом из плацебо-контролируемых исследований лечение лираглутидом приводило к клинически и статистически значимым улучшениям показателей HbA_1c, а также уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) по сравнению с плацебо.

Все получавшие лираглутид начинали с дозы 0,6 мг/сут. Дозу увеличивали еженедельными интервалами на 0,6 мг, достигая 1,2 или 1,8 мг для произвольно отобранных пациентов. Прием лираглутида в дозе 0,6 мг для контроля за уровнем глюкозы в крови неэффективен и предназначен только в качестве начальной дозы для снижения желудочно-кишечной непереносимости (см. «Способ применения и дозы»).

Монотерапия

В ходе описываемого 52-недельного исследования 746 взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 были произвольно распределены по группам приема лираглутида по 1,2 и 1,8 мг или глимепирида по 8 мг. Пациенты в группе глимепирида первоначально принимали 2 мг/сут в течение 2 нед, затем дозу увеличивали до 4 мг/сут в течение еще 2 нед и, наконец, — до 8 мг/сут. Лечение лираглутидом дозами 1,8 и 1,2 мг привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с глимепиридом (таблица 1). Процентная доля пациентов, прекративших лечение из-за неэффективности терапии, составила 3,6% в группе лечения лираглутидом с дозой 1,8 мг, 6,0% в группе лечения лираглутидом с дозой 1,2 мг, а также 10,1% в группе глимепирида.

Средний возраст участников составил 53 года, средняя продолжительность протекания диабета — 5 лет. Участники — 49,7% мужчин, 77,5% представителей европеоидной расы, 12,6% представителей негроидной расы и 35,0% латиноамериканцев. Средний ИМТ — 33,1 кг/м².

Таблица 1

Результаты 52-недельного исследования монотерапии у взрослых с сахарным диабетом типа 2^a

Комбинированная терапия

Препарат-дополнение к метформину.

В ходе описываемого 26-недельного исследования 1091 взрослый пациент с сахарным диабетом  типа 2 были произвольно распределены по группам приема лираглутида в дозах 0,6, 1,2 и 1,8 мг, плацебо или глимепирида в дозе 4 мг (половина максимальной одобренной в США дозы), при этом все препараты выступали в качестве дополнения к метформину. Произвольное распределение состоялось после 6-недельного вводного периода, включая 3-недельный начальный период форсированного титрования метформина, а затем — поддерживающий период продолжительностью еще 3 нед. В период титрования дозы метформина были увеличены до 2000 мг/сут. Прием лираглутида в дозах 1,2 и 1,8 мг в дополнения к метформину привел к значительному среднему снижению HbA_1c по сравнению с приемом плацебо в дополнение к метформину; аналогично, прием лиарглутида привел к среднему снижению HbA_1c по сравнению с приемом глимепирида в дозе 4 мг в дополнение к метформину (таблица 2). Процентная доля пациентов, прекративших лечение из-за неэффективности терапии, составила 5,4% в группе лираглутид 1,8 мг + метформин, 3,3% в группе лираглутид 1,2 мг + метформин, 23,8% в группе плацебо + метформин и 3,7% в группе глимепирид + метформин.

Средний возраст участников составил 57 года, средняя продолжительность протекания диабета — 7 лет. Участники — 58,2% мужчин, 87,1% представителей европеоидной расы, 2,4% представителей негроидной расы. Средний ИМТ — 31,0 кг/м².

Таблица 2

Результаты 26-недельного исследования терапии лираглутидом в качестве дополнения к метформину у взрослых с сахарным диабетом типа 2^a

Лираглутид в сравнении с ситаглиптином, оба — в качестве препарата-дополнения к метформину.

В ходе описываемого 26-недельного открытого исследования 665 взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, уже принимавшие метформин по ≥1500 мг/сут, были произвольно распределены по группам приема лираглутида в дозах 1,2 и 1,8 мг 1 раз/сут, либо ситаглиптин в дозе 100 мг 1 раз/сут; все дозировки соответствовали утвержденной инструкции. Пациентам предстояло продолжить текущее лечение метформином в стабильной, предэкспериментальной дозировке и с той же частотой приема.

Средний возраст участников составил 56 лет, средняя продолжительность протекания диабета — 6 лет. Участники — 52,9% мужчин, 86,6% представителей европеоидной расы, 7,2% представителей негроидной и 16,2% латиноамериканцев. Средний ИМТ — 32,8 кг/м².

Основной критерий оценки — изменение HbA_1c от исходного уровня к 26-й нед. Лечение лираглутидом в дозах 1,2 и 1,8 мг привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению со ситаглиптином в дозе 100 мг (таблица 3). Процентная доля пациентов, прекративших лечение из-за неэффективности терапии, составила 3,1% в группе лираглутид с дозой 1,2 мг, 0,5% в группе лечения лираглутидом с дозой 1,8 мг, а также 4,1% в группе ситаглиптина в дозе 100 мг. С учетом того, что исходная масса тела в среднем была 94 кг, среднее снижение составило 2,7 кг при приеме лираглутида в дозе 1,2 мг, 3,3 кг при приеме лираглутида в дозе 1,8 мг и 0,8 кг при приеме ситаглиптина в дозе 100 мг.

Таблица 3

Результаты 26-недельного открытого исследования приема лираглутида в сравнении с ситаглиптином (оба - в сочетании с метформином) у взрослых с сахарным диабетом типа 2^a

Комбинированная терапия метформином и инсулином.

В описываемом 26-недельном открытом исследовании приняли участие 988 взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 с недостаточным контролем за уровнем глюкозы в крови (HbA_1c 7-10%), которые принимали только метформин (≥1500 мг/сут), — либо с недостаточным контролем за уровнем глюкозы в крови (HbA_1c 7-8,5%), которые принимали метформин (≥1500 мг/сут) и сульфонилмочевину. Пациенты, принимавшие метформин и сульфонилмочевину, прекратили прием сульфонилмочевины; после этого все пациенты вошли в 12-недельный подготовительный период с дополнительным приемом лираглутида в дозе 1,8 мг 1 раз/сут. В конце подготовительного периода у 498 пациентов (50%) HbA_1c достиг уровня <7% при приеме лираглутида в дозе 1,8 мг и метформина; они продолжили лечение в составе наблюдательной группы без произвольного распределения. Еще 167 пациентов (17%) в течение подготовительного периода из исследования выбыли, причем примерно половина из них — из-за побочных реакций в ЖКТ (см. Нежелательные побочные реакции). Оставшиеся 323 пациента с уровнем HbA_1c <7% (33% из тех, кто участвовал в подготовительном периоде) были произвольно распределены либо в группу приема инсулина детемир в течение 26 нед 1 раз/сут вечером в качестве дополнительной терапии (N=162), — либо в группу продолжения лечения лираглутидом в дозе 1,8 мг и метформином (N=161) без изменений. Начальная доза инсулина детемир составляла 10 единиц/сут, а средняя доза в конце 26-недельного периода произвольного распределения составила 39 единиц/сут. В течение 26-недельного периода лечения в группах с произвольным распределением процентная доля пациентов, прекративших участие в исследовании из-за неэффективности терапии, составила 11,2% в группе, куда произвольно отобрали пациентов для продолжения лечения лираглутидом в дозе 1,8 мг и метформином, — и 1,2% в группе, куда произвольно отобрали пациентов для дополнительной терапии инсулином детемир.

Средний возраст участников составил 57 лет, средняя продолжительность протекания диабета — 8 лет. Участники — 55,7% мужчин, 91,3% представителей европеоидной расы, 5,6% представителей негроидной расы и 12,5% латиноамериканцев. Средний ИМТ — 34,0 кг/м².

Лечение инсулином детемир в качестве дополнения к лираглутид 1,8 мг + метформин привело к статистически значимому снижению HbA_1c и ГПН по сравнению с продолжающимся неизменным лечением только лираглутид 1,8 мг + метформин (таблица 4). По сравнению со средней исходной массой тела 96 кг после произвольного распределения, у пациентов, получавших дополнительную терапию инсулином детемир, наблюдалось среднее снижение на 0,3 кг по сравнению со средним снижением на 1,1 кг у пациентов, продолжавших неизменную терапию лираглутид 1,8 мг + метформин.

Таблица 4

Результаты 26-недельного открытого исследования инсулина детемир в качестве дополнения к лираглутид + метформин по сравнению с продолжением лечения только лираглутид + метформин у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, у которых показатель HbA не достиг <7% после 12 нед лечения метформином и лираглутидом^a

Препарат-дополнение к сульфонилмочевине.

В ходе описываемого 26-недельного исследования 1041 взрослый пациент с сахарным диабетом типа 2 были произвольно распределены по группам приема лираглутида в дозе 0,6, 1,2 мг и 1,8 мг, плацебо или росиглитазона в дозе 4 мг (половина максимальной одобренной в США дозы); все препараты принимались в качестве дополнения к глимепириду. Произвольное распределение состоялось после 4-недельного вводного периода, включая 2-недельный начальный период форсированного титрования глимепирида, а затем — поддерживающий период продолжительностью еще 2 нед. В период титрования дозы глимепирида были увеличены до 4 мг/сут. Дозы глимепирида могли быть снижены (по усмотрению исследователя) с 4 до 3 мг/сут или 2 мг/сут (минимум) после произвольного распределения, если уровень глюкозы в крови понижался до неприемлемого уровня, либо если были налицо иные неблагоприятные проявления.

Средний возраст участников составил 56 лет, средняя продолжительность протекания диабета — 8 лет. Участники — 49,4% мужчин, 64,4% представителей европеоидной расы, 2,8% представителей негроидной расы. Средний ИМТ — 29,9 кг/м².

Лечение лираглутидом в дозах 1,2 и 1,8 мг в качестве дополнения к глимепириду привело к статистически значимому снижению среднего уровня HbA_1c по сравнению с приемом плацебо в дополнение к глимепириду (таблица 5). Процентная доля пациентов, прекративших лечение из-за неэффективности терапии, составила 3,0% в группе лираглутид 1,8 мг + глимепирид, 3,5% в группе лираглутид 1,2 мг + глимепирид, 17,5% в группе плацебо + глимепирид и 6,9% в группе росиглитазон + глимепирид.

Таблица 5

Результаты 26-недельного исследования лираглутида в качестве дополнения к сульфонилмочевине у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2^a

Препарат-дополнение к метформину + сульфонилмочевине.

В ходе описываемого 26-недельного исследования 581 взрослый пациент с сахарным диабетом типа 2 были произвольно распределены по группам приема лираглутида в дозе 1,8 мг, плацебо или инсулина гларгин; все препараты принимались в качестве дополнения к метформину и глимепириду. Произвольное распределение состоялось после 6-недельного вводного периода, включая 3-недельный начальный период форсированного титрования метформина, а затем — поддерживающий период продолжительностью еще 3 нед. В период титрования дозы метформина и глимепирида предполагалось увеличить до 2,000 мг/сут и 4 мг/сут, соответственно. После произвольного распределения пациенты, которым была назначена доза лираглутида 1,8 мг, прошли 2-недельный период титрования дозы лираглутида. В ходе исследования дозы лираглутида и метформина оставались фиксированными, а дозы глимепирида и инсулина гларгин могли корректироваться. Пациенты титровали дозу инсулина гларгин 2 раза/нед в течение первых 8 нед лечения по результатам самостоятельного измерения уровня глюкозы в плазме натощак в день титрования. После 8-й нед частота титрования дозы инсулина гларгин оставалась на усмотрение исследователя, а доза инсулина гларгин должна была быть, как минимум и при необходимости скорректирована на 12-й и 18-й нед. Только 20% пациентов, получавших лечение инсулином гларгин, достигли заранее определенного целевого уровня глюкозы в плазме натощак ≤100 мг/дл. Таким образом, оптимального титрования дозы инсулина гларгин у большинства пациентов достичь не удалось.

Средний возраст участников составил 58 лет, средняя продолжительность протекания диабета — 9 лет. Участники — 56,5% мужчин, 75,0% представителей европеоидной расы, 3,6% представителей негроидной расы. Средний ИМТ — 30,5 кг/м².

Лечение лираглутидом в качестве дополнения к глимепириду и метформину привело к статистически значимому снижению среднего уровня HbA_1c по сравнению с приемом плацебо в дополнение к глимепириду и метформину (таблица 6). Процентная доля пациентов, прекративших лечение из-за неэффективности терапии, составила 0,9% в группе лираглутид 1,8 мг + метформин + глимепирид, 0,4% в группе инсулин гларгин + метформин + глимепирид и 11,3% в группе плацебо + метформин + глимепирид.

Таблица 6

Результаты 26-недельного исследования лираглутида в качестве дополнения к метформину и сульфонилмочевине у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2^a

Лираглутид в сравнении с эксенатидом, оба — в качестве препарата-дополнения к метформину и/или сульфонилмочевине.

В ходе описываемого 26-недельного открытого исследования 464 взрослых пациента с сахарным диабетом типа 2, ранее уже принимавшие только метформин, только сульфонилмочевину, либо и то, и другое в комбинации, были произвольно распределены по группам приема лираглутида в дозе 1,8 мг 1 раз/сут или эксенатида 10 мкг 2 раза/сут. Максимально переносимые дозы фоновой терапии на протяжении всего исследования должны были оставаться неизменными. Пациенты, произвольно распределенные в группу приема эксенатида, начинали с дозы 5 мкг 2 раза/сут в течение 4 нед, а затем доза увеличивалась до 10 мкг 2 раза/сут.

Средний возраст участников составил 57 лет, средняя продолжительность протекания диабета — 8 лет. Участники — 51,9% мужчин, 91,8% представителей европеоидной расы, 5,4% представителей негроидной расы и 12,3% латиноамериканцев. Средний ИМТ — 32,9 кг/м².

Лечение лираглутидом в дозе 1,8 мг привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c и ГПН по сравнению с лечением эксенатидом (таблица 7). Процентная доля пациентов, прекративших лечение из-за неэффективности терапии, составила 0,4% в группе лираглутида и 0% в группе эксенатида. В обеих группах лечения наблюдалось среднее снижение массы тела примерно на 3 кг по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 7

Результаты 26-недельного открытого исследования приема лираглутида в сравнении с эксенатидом (оба — в сочетании с метформином и/или сульфонилмочевиной) у взрослых с сахарным диабетом 2 типа^a

Препарат-дополнение к метформину + тиазолидиндиону.

В ходе описываемого 26-недельного исследования 533 взрослых пациента с сахарным диабетом типа 2 были произвольно распределены по группам приема лираглутида в дозах 1,2 и 1,8 мг или плацебо; все препараты принимались в качестве дополнения к росиглитазону (8 мг) и метформину (2000 мг). Пациенты прошли 9-недельный подготовительный период (3-недельное форсированное повышение дозы с последующим 6-недельным периодом поддержания дозы) с росиглитазоном (доза начинается с 4 мг, увеличивается до 8 мг/сут в течение 2 нед) и метформином (доза начинается с 500 мг, увеличивается на 500 мг еженедельно до конечной дозы 2000 мг/сут). В число участников исследования с произвольным распределением по группам приема препаратов были зачислены только те пациенты, которые хорошо перенесли конечную дозу росиглитазона (8 мг/сут) и метформина (2000 мг/сут), а до этого завершили 6-недельный курс приема поддерживающей дозы.

Средний возраст участников составил 55 лет, средняя продолжительность протекания диабета — 9 лет. Участники — 61,6% мужчин, 84,2% представителей европеоидной расы, 10,2% представителей негроидной расы и 16,4% латиноамериканцев. Средний ИМТ — 33,9 кг/м².

Лечение лираглутидом в качестве дополнения к метформину и росиглитазону привело к статистически значимому снижению среднего уровня HbA_1c по сравнению с приемом плацебо в дополнение к метформину и росиглитазону (таблица 8). Процентная доля пациентов, прекративших лечение из-за неэффективности терапии, составила 1,7% в группе лираглутид 1,8 мг + метформин + росиглитазон, 1,7% в группе лираглутид 1,2 мг + метформин + росиглитазон и 16,4% в группе плацебо + метформин + росиглитазон.

Таблица 8

Результаты 26-недельного исследования лираглутида в качестве дополнения к метформину и тиазолидиндиону у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2^a

Лираглутид по сравнению с плацебо с метформином (без метформина) и/или с сульфонилмочевиной, и/или с пиоглитазоном, и/или с базальным или смешанным инсулином у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и умеренной почечной недостаточностью

В ходе описываемого 26-недельного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах у 279 взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 с умеренной почечной недостаточностью, согласно формуле МДБП (рСКФ 30−59 мл/мин/1,73 м²), были произвольно распределены по группам приема лираглутида или плацебо 1 раз/сут. Лираглутид добавляли пациенту в устойчивый предэкспериментальный курс противодиабетической терапии (инсулинотерапия и/или метформин, пиоглитазон или сульфонилмочевина). Дозу лираглутида увеличивали в соответствии с утвержденной инструкцией до выхода на 1,8 мг/сут. Доза инсулина снижалась на 20% при произвольном распределении пациентов с исходным уровнем HbA_1c≤ 8%, а затем фиксировалась до завершения повышения дозы лираглутида. Снижение дозы инсулина и сульфонилмочевины допускалось в случае понижения уровня глюкозы в крови; повышение титрования инсулина допускалось, но не выше предэкспериментальной дозы.

Средний возраст участников составил 67 лет, средняя продолжительность протекания диабета — 15 лет. Участники — 50,5% мужчин, 92,3% представителей европеоидной расы, 6,6% представителей негроидной расы и 7,2% латиноамериканцев. Средний ИМТ — 33,9 кг/м². Примерно у половины пациентов рСКФ составила от 30 до <45 мл/мин/1,73 м².

Лечение лираглутидом привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с исходный уровнем на 26-й неделе по сравнению с приемом плацебо (таблица 9). На дозу лираглутида 1,8 мг вышли 123 пациента.

Таблица 9

Результаты 26-недельного исследования лираглутида по сравнению с плацебо у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 и умеренной почечной недостаточностью^a

Исследование с контролем за уровнем глюкозы в крови у детей в возрасте 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2

Лираглутид оценивался в ходе 26-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования с произвольным распределением по параллельным группам приема препаратов (NCT01541215); участвовали 134 детей в возрасте 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2. Пациенты произвольно распределялись по группам приема лираглутида 1 раз/сут, или плацебо 1 раз/сут в сочетании с метформином, с базальной инсулинотерапией, либо без нее. До произвольного распределения все пациенты принимали метформин в дозе от 1000 до 2000 мг. Доза базального инсулина при произвольном распределении была снижена на 20%; доза лираглутида каждую неделю титровалась на 0,6 мг в течение 2–3 нед с учетом переносимости и среднего целевого уровня глюкозы в плазме натощак ≤110 мг/дл.

Средний возраст — 14,6 лет: 29,9% — в возрасте 10–14 лет, 70,1% — старше 14 лет. 38,1% — мужчины, 64,9% — представителей европеоидной расы, 13,4% — представителей монголоидной расы, 11,9% — представителей негроидной расы, 29,1% — латиноамериканцы. Средний ИМТ — 33,9 кг/м²; средний индекс стандартного отклонения ИМТ составил — 2,9, 18,7% пациентов изначально вводили базальный инсулин. Средняя продолжительность протекания диабета — 1,9 года; средний показатель HbA_1c — 7,8%.

На 26-й неделе лечение лираглутидом продемонстрировало более высокую эффективность в снижении уровня HbA_1c по сравнению с исходным уровнем по сравнению с лечением плацебо. Расчетная разница в снижении HbA_1c от исходного уровня между лечением лираглутидом и плацебо составила -1,06% с 95% ДИ [-1,65%; -0,46%] (таблица 10).

Таблица 10

Результаты на 26-й неделе исследования; сравнение лечения лираглутидом в сочетании с метформином, с базальным инсулином или без него, — с лечением плацебо в сочетании с метформином, с базальным инсулином или без него, у детей в возрасте 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2.

Исследование сердечно-сосудистых исходов у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями

Исследование LEADER (NCT01179048) представляло собой многонациональное многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое исследование. В ходе описываемого исследования 9340 взрослых пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом типа 2, а также с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) были произвольно распределены по группам приема лираглутида в дозе 1,8 мг или плацебо в течение медианного периода 3,5 года. В исследовании сравнивался риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в результате приема либо лираглутида, либо плацебо, которые назначались в дополнение к типовому курсу фоновой терапии сахарного диабета типа 2, а также принимались одновременно. Основной критерий оценки (значительное сердечно-сосудистое осложнение (ЗССО)) — время до первого наступления трехкомпонентного составного результата, включающего: смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт.

Подходящие под критерии исследования пациенты были в возрасте 50 лет и старше и имели диагностированное устойчивое сердечно-сосудистое, цереброваскулярное, периферическое артериальное заболевание, хроническое заболевание почек или сердечную недостаточность II и III класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (80% принявшей участие популяции), либо — в возрасте 60 лет и старше, имели иные указанные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (20% принявшей участие популяции).

На исходном уровне пациентов подбирали так, чтобы их характеристики по демографии и характеру заболеваний были уравновешены. Средний возраст — 64 года, 64,3% — мужчины, 77,5% — представителей европеоидной расы, 10,0% — представителей монголоидной расы, 8,3% — представителей негроидной расы. В ходе исследования 12,1% населения отождествляли себя с латиноамериканцами. Средняя продолжительность протекания диабета 2 типа — 12,8 года; средний показатель HbA_1c — 8,7%, средний ИМТ — 32.5 кг/м². У 31% произвольно распределенных по группам лиц был зарегистрирован инфаркт миокарда в анамнезе, у 39% — предыдущая процедура реваскуляризации, у 11% — ишемический инсульт в анамнезе, у 9% — точно установленная симптоматическая ишемическая болезнь сердца, у 26% — точно установленная бессимптомная ишемия сердца и у 14% — диагноз сердечной недостаточности II–III класса по классификации NYHA. Средняя рСКФ изначально составила 79 мл/мин/1,73 м²; у 41,8% пациентов наблюдалась почечная недостаточность в легкой форме (рСКФ от 60 до 90 мл/мин/1,73м²), у 20,7% — в умеренной форме (рСКФ от 30 до 60). мл/мин/1,73м²), а у 2,4% пациентов — в тяжелой форме (рСКФ <30 мл/мин/1,73м²).

Изначально диабет у пациентов лечили только диетой и физическими упражнениями (3,9%), только пероральными противодиабетическими препаратами (51,5%), пероральными противодиабетическими препаратами и инсулином (36,7%) либо только инсулином (7,9%). Наиболее распространенными фоновыми противодиабетическими препаратами, используемыми изначально, а затем и в ходе исследования, были метформин, сульфонилмочевина и инсулин. Использование ингибиторов дипептидилпептидазы IV, а также других агонистов рецепторов ГПП-1 было исключено протоколом; натрий-зависимые котранспортеры глюкозы (SGLT-2) либо не были одобрены, либо не были широко доступны. На исходном уровне сердечно-сосудистые заболевания и факторы риска контролировались с помощью не-диуретических антигипертензивных средств (92,4%), диуретиков (41,8%), статинотерапии (72,1%) и ингибиторов агрегации тромбоцитов (66,8%). В ходе исследования исследователи могли модифицировать противодиабетические и сердечно-сосудистые препараты так, чтобы обеспечивать соответствие местным стандартам поддержания уровня глюкозы в крови, липидов и артериального давления, а также вести пациентов, восстанавливающихся после острого коронарного синдрома или инсульта, в соответствии с местными терапевтическими рекомендациями.

Для целей первичного анализа использовалась модель пропорциональных рисков Кокса для проверки на не меньшую эффективность по сравнению с предварительно заданным пределом риска 1,3 для отношения рисков MACEрасшифровки аббревиатуры выше нет и для проверки на превосходство по MACE, если демонстрировалась не меньшая эффективность. В разных тестах ошибка 1-го типа контролировалась.

Лираглутид значительно снизил частоту возникновения МАСЕ. Расчетное отношение рисков (95% ДИ) для времени до первого MACE составило 0,87 (0,78, 0,97) (таблица 11).

Данные о состоянии здоровья были доступны для 99,7% участников исследования. Всего в ходе исследования LEADER было зафиксировано 828 смертей. Большинство смертей в исследовании относились к категории сердечно-сосудистых, а несердечно-сосудистые смерти оказались равномерно распределены между группами (3,5% пациентов, получавших лираглутид, и 3,6% пациентов, получавших плацебо). Расчетное отношение рисков времени до наступления смерти по любой причине для лираглутида по сравнению с плацебо составило 0,85 (0,74, 0,97).

Таблица 11

Эффект лечения для получения основного критерия оценки, ЗССО, а также его компонентов в ходе исследования LEADER (пациенты с сахарным диабетом типа 2 и атеросклеротическими ССЗ)^a

Иммуногенность

Наблюдаемая частота выявления антител к лекарственным препаратам во многом зависит от чувствительности и специфичности анализа. Различия в методах анализа исключают возможность значимых сравнений частоты возникновения антител к препаратам в исследованиях, описанных ниже, с частотой возникновения антител к препаратам в других исследованиях, включая исследования с применением лираглутида или других его препаратов.

Подгруппа пациентов, получавших лираглутид (1104 из 2501, 44%) в ходе пяти двойных слепых клинических испытаний с участием взрослых продолжительностью 26 нед или дольше, была проверена на наличие антител к лираглутиду в конце лечения (см. Клинические исследования); у 102 из 1104 (9%) получавших лираглутид выработались антитела к ДВ. Из 102 получавших лираглутид, у 56 (5%) пациентов выработались антитела, которые перекрестно взаимодействовали с нативным GLP-1. Такие перекрестно реагирующие антитела не тестировались на нейтрализующий эффект против нативного GLP-1; таким образом, потенциал клинически значимой нейтрализации нативного GLP-1 оценен не был. Антитела, которые оказали на лираглутид нейтрализующее действие в лабораторных условиях, обнаружились у 12 (1%) пациентов, получавших лираглутид. Клинически значимого влияния антител к лираглутиду на его эффективность выявлено не было.

В ходе пяти двойных слепых исследований с контролем за уровнем глюкозы в крови у взрослых пациентов, получавших лираглутид, считающиеся нежелательными и потенциально связанные с иммуногенностью явления (например, крапивница, ангионевротический отек) наблюдались у 0,8% получавших лираглутид, а также у 0,4% получавших препарат сравнения. В такой комбинации среду 50% явлений у получавших лираглутид составила крапивница. У пациентов, у которых к лираглутиду выработались антитела, вероятность изменений иммуногенного типа оказалась не выше, чем у пациентов, у которых антитела к лираглутиду не вырабатывались.

В ходе исследования LEADER (см. Клинические исследования) антитела к лираглутиду обнаруживались у 11 из 1247 (0,9%) взрослых получавших лираглутид пациентов, у которых измеряли уровни антител. Из 11 взрослых, получавших лираглутид, у которых антитела к ДВ выработались, ни у одного не наблюдалось выработки нейтрализующих антител к ДВ, а у 5 пациентов (0,4%) выработались перекрестно реагирующие антитела к нативному GLP-1.

В ходе клинического исследования с участием детей в возрасте 10 лет и старше (см. Клинические исследования) антитела к лираглутиду обнаруживались у 1 (2%) пациента, получавшего лираглутид, на 26-й нед и у 5 (9%) пациентов, получавших лираглутид, на 53-й нед. Ни у одного из 5 пациентов антител, перекрестно реагирующих с нативным GLP-1, или нейтрализующих антител обнаружено не было.

Лираглутид показан:

- в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля за уровнем глюкозы в крови у взрослых и детей в возрасте 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2;

- для снижения риска серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) у взрослых с сахарным диабетом типа 2 и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием.

Лираглутид противопоказано пациентам с:

- личным или семейным анамнезом медуллярной карциномы щитовидной железы (МРЩЖ) или пациентам с множественными эндокринными неоплазиями (МЭН 2) (см. «Меры предосторожности»);

- серьезной реакцией гиперчувствительности на лираглутид. При применении лираглутида сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек (см. «Меры предосторожности»).

С осторожностью

Пациентам с сахарным диабетом типа 1 назначать лираглутид не следует.

Беременность

Краткое описание рисков

По данным исследований репродуктивной функции у животных установлено, что воздействие лираглутида во время беременности может представлять опасность для плода. Лираглутид следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Исследования репродуктивной функции у животных выявили рост неблагоприятных последствий для развития из-за воздействия препаратом во время беременности. Воздействие лираглутида связывалось с ранней гибелью плода и дисбалансом некоторых аномалий плода у беременных крыс, которым лираглутид вводили во время органогенеза в дозах, примерно соответствующих дозе клинического воздействия в пределах МРДЧ 1,8 мг/сут. У беременных кроликов, которым лираглутид вводили во время органогенеза, наблюдались снижение веса плода, а также рост частоты серьезных аномалий плода при воздействиях ниже воздействия на человека при МРДЧ (см. Данные по животным).

У женщин с неконтролируемым прегестационным диабетом (HbA_1c >7) расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития составляет от 6 до 10%. По данным обследований частота серьезных врожденных дефектов у женщин с HbA_1c >10 достигает 20–25%. У населения США в целом расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при подтвержденной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20%, соответственно.

Клинические аспекты

Риск для матери и/или плода на фоне заболевания.

Некомпенсированный диабет во время беременности увеличивает риск развития у матери диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов и осложнений при родах. Некомпенсированный диабет увеличивает риск серьезных врожденных дефектов плода, мертворождения и заболеваемости на фоне макросомии.

Данные, полученные на животных

Системное воздействие на самок крыс, которым лираглутид вводили п/к в дозах 0,1, 0,25 и 1,0 мг/кг/сут, начиная с 2 нед до спаривания и до 17-го дня беременности, оценивалось как в 0,8, 3 и 11 раз превышающее воздействие на человека при МРДЧ с учетом AUC в плазме. Число ранних смертей плода в группе, получавшей 1 мг/кг/сут, несколько увеличилось. При всех дозах наблюдались аномалии развития плода, изменения в почках и кровеносных сосудах, неравномерное и более полное окостенение черепа. При максимальной дозе наблюдались пятнистая пигментация печени и минимально изогнутые ребра. Случаи пороков развития плода в группах, получавших лираглутид, превышающая показатели сопутствующего и исторического контроля, включали деформацию ротоглотки и/или сужение отверстия в гортань при дозе 0,1 мг/кг/сут, а также пупочную грыжу при дозах 0,1 и 0,25 мг/кг/сут.

Расчетное системное воздействие на беременных кроликов, которым лираглутид вводили п/к в дозах 0,01, 0,025 и 0,05 мг/кг/сут с 6-го по 18-й день беременности включительно, оказалось ниже воздействия на человека при МРДЧ 1,8 мг/сут у всех доз с учетом AUCв плазме. Лираглутид провоцировало снижение массы плода, а также, в зависимости от дозы, — рост частоты общих серьезных аномалий плода при всех дозах. Частота возникновения пороков развития превысила показатели одновременного и исторического контроля при 0,01 мг/кг/сут (почки, лопатка), ≥0,01 мг/кг/сут (глаза, передние конечности), 0,025 мг/кг/сут (головной мозг, хвостовой и крестцовый позвонки, крупные кровеносные сосуды и сердце, пупок), ≥0,025 мг/кг/сут (грудина) и 0,05 мг/кг/сут (теменные кости, крупные кровеносные сосуды). Неравномерная оссификация и/или аномалии скелета наблюдались в черепе и челюсти, позвонках и ребрах, грудине, тазу, хвосте и лопатке; также, в зависимости от дозы, наблюдались незначительные изменения скелета. Внутренние аномалии наблюдались в кровеносных сосудах, легких, печени и пищеводе. Двудольчатый или раздвоенный желчный пузырь наблюдался во всех группах лечения, кроме контрольной.

Расчетное системное воздействие на беременных самок крыс, которым лираглутид вводили п/к в дозах 0,1, 0,25 и 1,0 мг/кг/сут с 6-го дня беременности до отлучения от матери или прекращения кормления на 24-й день лактации, составило 0,8, 3 и 11 раз больше воздействия на человека при МРДЧ 1,8 мг/сут, соответственно, с учетом AUC в плазме. У большинства получавших лираглутид крыс наблюдалась небольшая задержка родов. Средняя масса тела новорожденных крыс от самок, получавших лираглутид, оказалась ниже, чем у новорожденных крыс от самок контрольной группы. У самцов крыс, произошедших от самок, получавших лираглутид в дозе 1 мг/кг/сут, наблюдались кровавые струпья и возбужденное поведение. Средняя масса тела в группе от рождения до 14-го дня после родов у крыс первого поколения потомства от крыс, получавших лираглутид, снижалась — по сравнению с крысами первого поколения потомства от контрольных животных; при этом различия ни для одной группы статистической значимости не достигли.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Данных о присутствии лираглутида или его промежуточных продуктов обмена веществ в грудном молоке, влиянии лираглутида на грудного ребенка или на выработку молока нет. Лираглутид присутствовал в молоке лактирующих крыс (см. Данные, полученные на животных).

При учете потенциальных неблагоприятных последствий приема лираглутида или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует учитывать положительный эффект от грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в лираглутиде.

Данные, полученные на животных

У лактирующих крыс лираглутид присутствовал в молоке в неизмененном виде в концентрациях, составляющих приблизительно 50% от концентраций в плазме матери.

Следующие серьезные нежелательные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- риск развития С-клеточных опухолей щитовидной железы;

- панкреатит;

- пониженное содержание сахара в крови;

- острое поражение почек;

- реакции гиперчувствительности;

- острое заболевание желчного пузыря.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата нежелательных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.

Нежелательные побочные реакции

Безопасность приема лираглутида пациентами с сахарным диабетом типа 2 оценивалась в ходе 5-ти плацебо-контролируемых исследований с контролем уровня глюкозы в крови у взрослых, а также в ходе одного 52-х недельного исследования у детей в возрасте 10 лет и старше (см. Клинические исследования). Данные в таблице 12 отражают воздействие лираглутида на 1673 взрослых пациентов; средняя продолжительность воздействия лираглутида составила 37,3 недели. Средний возраст взрослых пациентов составил 58 лет, 4% — в возрасте 75 лет и старше, 54% — мужчины. Распределение по расовой принадлежности: 79% представителей европеоидной расы, 6% представителей негроидной расы, 13% представителей монголоидной расы; этническое распределение — 4% латиноамериканцев. На исходном уровне группа пациентов страдала диабетом в среднем 9 лет, средний показатель HbA_1c — 8,4%. Изначально функция почек у 88% пациентов объединенной группы оценивалась как нормальная или слегка нарушенная, у 12% — как умеренно нарушенная.

В таблице 12 представлены нежелательные побочные реакции у всех групп взрослых пациентов, за исключением страдающих от пониженного содержания сахара в крови на фоне приема лираглутида для лечения сахарного диабета типа 2. Снижение дозировки из-за нежелательных побочных реакций наблюдалось у 5% получавших лечение лираглутидом пациентов. В целом тип и тяжесть нежелательных побочных реакций у детей в возрасте 10 лет и старше оказались сопоставимыми с реакциями у взрослых.

Таблица 12

Нежелательные побочные реакции, зафиксированные у ≥ 5% взрослых пациентов, получавших лечение лираглутидом от сахарного диабета типа 2.

При анализе плацебо- и активно-контролируемых исследований типы и частота у всех групп пациентов, за исключением страдающих от пониженного содержания сахара в крови, оказались аналогичными указанным в таблице 12.

Прочие нежелательные побочные реакции

Нарушения со стороны ЖКТ

В ходе 5-ти плацебо-контролируемых клинических испытаний у взрослых с контролем за уровнем глюкозы в крови совокупный отказ от участия в исследовании из-за нежелательных побочных реакций ЖКТ наблюдался у 4,3% пациентов, получавших лираглутид, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо. Отказ от участия в исследовании из-за побочных эффектов ЖКТ в основном наблюдался в течение первых 2–3 мес испытаний.

Реакции в месте инъекции

Реакции в месте инъекции (например, сыпь, эритема) фиксировались примерно у 2% получавших лираглутид взрослых пациентов в ходе пяти двойных слепых исследований с контролем за уровнем глюкозы в крови продолжительностью не менее 26 нед. Менее 0,2% получавших лираглутид пациентов прекратили лечение из-за реакций в месте инъекции.

Пониженное содержание сахара в крови

В 5 плацебо-контролируемых клинических испытаниях с контролем за уровнем глюкозы в крови у взрослых продолжительностью не менее 26 нед у 8 получавших лираглутид пациентов в крови наблюдалось пониженное содержание сахара, что требовало для продолжения лечения посторонней помощи (7,5 случаев на 1000 пациенто-лет). Из этих 8 пациентов, получавших лираглутид, 7 одновременно принимали сульфонилмочевину.

Таблица 13

Частота (%) и частота (эпизоды/пациент-год) понижения уровня сахара в крови у взрослых в ходе 26-недельных плацебо-контролируемых испытаний комбинированной терапии

В ходе 26-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования у детей в возрасте 10 лет и старше с 26-недельным открытым продлением у 21,2% пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших лираглутид (средний возраст — 14,6 года), наблюдалось понижение уровня глюкозы в крови до <54 мг/дл с симптомами или без них (335 случаев на 1000 пациенто-лет). У получавших лираглутид тяжелых проявлений пониженного содержания глюкозы в крови (т.е. требовавших посторонней помощи для активного введения углеводов, глюкагона, либо иных реанимационных мероприятий) не наблюдалось.

Папиллярная карцинома щитовидной железы

В ходе исследований с контролем за уровнем глюкозы в крови у взрослых пациентов, получавших лираглутид, было зарегистрированы случаи папиллярной карциномы щитовидной железы: 7 — у получавших лираглутид и 1 — у получавшего препарат сравнения (1,5 в сравнении с 0,5 случаев на 1000 пациенто-лет). Большинство таких папиллярных карцином щитовидной железы имели максимальный диаметр <1 см и диагностировались в образцах хирургической патологии после тиреоидэктомии на основании результатов предусмотренного протоколом скрининга с использованием сывороточного кальцитонина или ультразвукового исследования щитовидной железы.

Желчнокаменная болезнь и холецистит

В ходе исследований лираглутида с контролем за уровнем глюкозы в крови у взрослых частота проявлений желчнокаменной болезни составила 0,3% у получавших как лираглутид, так и плацебо. Частота случаев холецистита составила 0,2% у получавших и лираглутид, и плацебо.

В ходе исследования LEADER (см. Клинические исследования) частота проявлений желчнокаменной болезни составила 1,5% (3,9 случая на 1000 пациенто-лет наблюдения) у взрослых, получавших лираглутид, и 1,1% (2,8 случая на 1000 пациенто-лет наблюдения) у получавших плацебо, в обоих случаях — на фоне стандартной терапии. Частота проявлений острого холецистита составила 1,1% (2,9 случая на 1000 пациенто-лет наблюдения) у взрослых, получавших лираглутид, и 0,7% (1,9 случая на 1000 пациенто-лет наблюдения) у получавших плацебо. В большинстве случаев пациентам потребовалась госпитализация или холецистэктомия.

Лабораторные исследования

Билирубин

В ходе пяти исследований с контролем за уровнем глюкозы в крови у взрослых продолжительностью не менее 26 нед умеренно повышенные концентрации билирубина в сыворотке (повышение — не более чем в два раза относительно верхней границы референтного диапазона) наблюдались у 4,0% получавших лираглутид, у 2,1% получавших плацебо, и у 3,5% получавших интенсивный курс препарата сравнения. Такой результат в других анализах печени отклонениями не сопровождался. Значимость такого изолированного результат неизвестна.

Кальцитонин

На протяжении всей программы клинической разработки измерялся уровень кальцитонина, биологического маркера МРЩЖ. В конце испытаний с контролем за уровнем глюкозы в крови у взрослых скорректированные средние концентрации сывороточного кальцитонина у получавших лираглутид по сравнению с получавшими плацебо оказались выше, в отличие от получавших интенсивный курс препарата сравнения. Различия между группами в части скорректированных средних значений сывороточного кальцитонина составили примерно 0,1 нг/л или менее. Среди взрослых пациентов с уровнем кальцитонина до начала лечения <20 нг/л повышение его до >20 нг/л наблюдалось у 0,7% получавших лираглутид, у 0,3% получавших плацебо, а также у 0,5% получавших интенсивный курс препарата сравнения. Клиническое значение таких результатов неизвестно.

Липаза и амилаза

В одном исследовании с контролем за уровнем глюкозы в крови у взрослых пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось среднее увеличение липазы на 33% и амилазы на 15% от исходного уровня у получавших лираглутид, в то время как у получавших плацебо наблюдалось среднее снижение липазы на 3% и среднее увеличение амилазы на 1%.

В ходе исследования LEADER уровни липазы и амилазы в сыворотке регулярно измерялись. Среди взрослых, получавших лираглутид, у 7,9% пациентов в любой момент лечения наблюдалось не менее чем 3-кратное превышение верхней границы нормы уровня липазы в 3 раза или более (по сравнению с 4,5% принимавшими плацебо); у 1% получавших лираглутид наблюдалось не менее чем 3-кратное превышение верхней границы нормы уровня амилазы в любой момент лечения (по сравнению с 0,7% получавших плацебо).

Клиническое значение повышения уровня липазы или амилазы при приеме лираглутида при отсутствии других признаков и симптомов панкреатита неизвестно (см. «Меры предосторожности»).

Основные физиологические показатели

Лираглутид неблагоприятного воздействия на артериальное давление не оказывал. У получавших лираглутид взрослых наблюдалось среднее увеличение частоты сердечных сокращений от исходного уровня на 2–3 удара в минуту — по сравнению с получавшими плацебо.

Опыт пострегистрационного применения

В ходе пострегистрационного применения лираглутида выявлены следующие неблагоприятные побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их к экспозиции препарата не всегда возможно.

- ЖКТ: острый панкреатит, геморрагический и некротический панкреатит, иногда с летальным исходом, кишечная непроходимость;

- общие расстройства и состояния на участке введения: аллергические реакции: сыпь и зуд;

- гепатобилиарная система: повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, холестаз, холецистит, требующая холецистэктомии желчнокаменная болезнь, гепатит;

- иммунная система: ангионевротический отек и анафилактические реакции;

- обмен веществ и питание: обезвоживание в результате тошноты, рвоты и диареи;

- новообразования: медуллярная карцинома щитовидной железы;

- нарушения нервной системы: утрата вкусовой чувствительности, головокружение;

- почки и мочевой тракт: повышение уровня креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность или обострение хронической почечной недостаточности, иногда требующее гемодиализа;

- кожа подкожная клетчатка: кожный амилоидоз.

Влияние задержки опорожнения желудка на пероральные препараты

Лираглутид вызывает задержку опорожнения желудка и, т.о., может повлиять на всасывание одновременно принимаемых пероральных препаратов. В ходе клинических фармакологических исследованиях клинически значимого влияния на абсорбцию тестируемых пероральных препаратов лираглутид не оказывал (см. «Фармакология»). Тем не менее, при одновременном приеме пероральных препаратов с лираглутидом следует соблюдать осторожность.

Одновременное применение с инсулиновыми стимуляторами секреции (например, сульфонилмочевиной) или инсулином

При повышенной концентрации глюкозы в крови лираглутид стимулирует выброс инсулина. У получающих лираглутид в сочетании со стимуляторами секреции инсулина (например, сульфонилмочевиной) или инсулином, риск понижения глюкозы в крови повышается вплоть до тяжелых последствий. При начале приема лираглутида следует рассмотреть возможность снижения дозы назначаемых одновременно стимуляторов секреции инсулина (например, сульфонилмочевины) или инсулина, чтобы снизить риск снижения уровня глюкозы в крови (см. «Меры предосторожности», Нежелательные побочные реакции).

Взаимодействие других лекарств с лираглутидом

Оценка межлекарственных взаимодействий в лабораторных условиях

Лираглутид имеет низкий потенциал фармакокинетических лекарственных взаимодействий типа связывания с цитохромом P₄₅₀ (CYP) и белками плазмы.

Оценка межлекарственных взаимодействий в естественных условиях

Исследования межлекарственного взаимодействия проводились в равновесном состоянии при дозе лираглутида 1,8 мг/сут. Перед назначением сопутствующего лечения испытуемым увеличивали дозу на 0,6 мг в неделю до достижения максимальной дозы 1,8 мг/сут. Введение взаимодействующих друг с другом препаратов рассчитывалось таким образом, чтобы C_max ДВ (812 ч) совпадала с пиком абсорбции совместно вводимых препаратов.

Дигоксин

Однократная доза дигоксина 1 мг была введена через 7 ч после приема дозы лираглутида в равновесном состоянии. Одновременный с лираглутидом прием привел к снижению AUC у дигоксина на 16%; C_max снизилась на 31%. Медианное время достижения максимальной концентрации дигоксина (T_max) выросло с 1 до 1,5 ч.

Лизиноприл

Однократная доза лизиноприла 20 мг вводилась через 5 мин после приема дозы лираглутида в равновесном состоянии. Одновременный прием с лираглутидом привел к снижению AUC у лизиноприла на 15%; C_max снизилась на 27%. T_max лизиноприла при приеме лираглутида отсрочилось с 6 до 8 ч.

Аторвастатин

Лираглутид не изменило AUC аторвастатина после однократного приема 40 мг аторвастатина через 5 ч после приема дозы лираглутида в равновесном состоянии. C_max аторвастатина снизилось на 38%, а T_max при приеме лираглутида отсрочилось с 1 до 3 ч.

Ацетаминофен

Лираглутид не изменило AUC ацетаминофена после однократного приема 1000 мг ацетаминофена через 8 ч после приема дозы лираглутида в равновесном состоянии. C_max ацетаминофена снизилось на 31%, а T_max увеличилось до 15 мин.

Гризеофульвин

Лираглутид не изменил AUC гризеофульвина после однократного приема 500 мг гризеофульвина через 8 ч после приема дозы лираглутида в равновесном состоянии. C_max гризеофульвина увеличилась на 37%, а T_max не изменилось.

Оральные контрацептивы

Однократная доза комбинированного орального контрацептива, содержащего 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела, вводилась во время еды и через 7 ч после приема дозы лираглутида в равновесном состоянии. Лираглутид снизило C_max этинилэстрадиола и левоноргестрела на 12 и 13% соответственно. На AUC этинилэстрадиола лираглутид влияния не оказал. Лираглутид увеличил AUC_0-∞ левоноргестрела на 18%. Лираглутид задерживал достижение T_max как для этинилэстрадиола, так и для левоноргестрела на 1,5 ч.

Инсулин детемир

Фармакокинетического взаимодействия между лираглутидом и инсулином детемир при раздельных подкожных инъекциях инсулина детемир 0,5 ЕД/кг (однократная доза) и лираглутид 1,8 мг (равновесное состояние) пациентам с сахарным диабетом типа 2 не наблюдалось.

В ходе клинических испытаний и пострегистрационного применения лираглутида регистрировались случаи передозировки. Последствия включали сильную тошноту, сильную рвота и сильное понижение уровня глюкозы в крови. В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение с учетом клинических признаков и симптомов у пациента.

Рекомендуемая дозировка

Взрослые

- рекомендуемая начальная доза лираглутида — 0,6 мг в форме подкожной инъекции 1 раз/сут в течение 1 нед. Доза 0,6 мг 1 раз/сут предназначена для уменьшения желудочно-кишечных симптомов (см. Нежелательные побочные реакции) во время первоначального титрования; для контроля за уровнем глюкозы в крови у взрослых она неэффективна;

- через неделю приема дозы 0,6 мг 1 раз/сут дозу следует увеличить до 1,2 мг п/к 1 раз/сут;

- если контроль за уровнем глюкозы в крови требуется дополнительный, дозировка увеличивается до максимально рекомендуемой дозы 1,8 мг подкожно 1 раз/сут, после как минимум 1 нед лечения дозой 1,2 мг 1 раз/сут.

Дети в возрасте от 10 лет и старше

- рекомендуемая начальная доза лираглутида — 0,6 мг подкожно 1 раз/сут;

- если контроль за уровнем глюкозы в крови требуется дополнительный, дозировка увеличивается с шагом 0,6 мг по крайней мере через 1 нед приема текущей дозировки;

- максимальная рекомендуемая доза — 1,8 мг подкожно 1 раз/сут.

Риск развития С-клеточных опухолей щитовидной железы

В зависимости от дозы и продолжительности лечения лираглутид вызывает опухоли С-клеток щитовидной железы (аденомы и/или карциномы) при клинически значимом воздействии у крыс и мышей обоих полов (см. Доклиническая токсикология). У крыс и мышей обнаруживались злокачественные С-клеточные карциномы щитовидной железы. Вызывает ли лираглутид опухоли С-клеток щитовидной железы, включая МРЩЖ, у людей, неизвестно, т.к. неясно, насколько вероятно возникновение у людей опухолей С-клеток щитовидной железы, которые провоцируются лираглутидом у грызунов.

Случаи МРЩЖ у получавших лираглутид фиксировались в пострегистрационный период; чтобы установить или исключить причинно-следственную связь между МРЩЖ и приемом лираглутида людьми этих результатов недостаточно.

Лираглутид противопоказан пациентам с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или пациентам с МЭН 2 (множественные эндокринные неоплазии). Перед использованием лираглутида пациентов следует предупреждать о потенциальном риске развития МРЩЖ, а также сообщать им о симптомах опухолей щитовидной железы (например, уплотнение в области шеи, дисфагия, одышка, постоянная осиплость голоса).

Для раннего выявления МРЩЖ у получающих лираглутид регулярный контроль уровня кальцитонина в сыворотке или УЗИ щитовидной железы явной пользы не демонстрируют. Такой контроль может повысить риск необходимости проведения ненужных процедур из-за низкой специфичности теста на сывороточный кальцитонин и высокой фоновой заболеваемости заболеваниями щитовидной железы. Значительно повышенный уровень сывороточного кальцитонина может указывать на развитие МРЩЖ, а уровень кальцитонина у пациентов с МРЩЖ обычно >50 нг/л. Если результаты анализа указывают на повышенный уровень сывороточного кальцитонина, пациент должен пройти дальнейшее обследование. Пациенты, у которых в ходе осмотра или при диагностической визуализации обнаруживаются узлы щитовидной железы, также должны пройти дополнительное обследование.

Панкреатит

На основании спонтанных пострегистрационных данных у получавших лираглутид наблюдался острый панкреатит, включая фатальный и нефатальный геморрагический или некротический панкреатит. После начала приема лираглутида за пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет развития признаков и симптомов панкреатита (включая постоянную сильную боль в животе, иногда отдающую в спину, потенциально сопровождающуюся или не сопровождающуюся рвотой). При подозрении на панкреатит прием лираглутида следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение. Если панкреатит подтвердится, возобновлять прием лираглутида не следует.

В ходе исследований лираглутида с контролем за уровнем глюкозы в крови было зарегистрировано 13 случаев панкреатита среди получавших лираглутид и 1 случай у получавшего препарат сравнения (глимепирид) (2,7 по сравнению с 0,5 случаями на 1000 пациенто-лет). В девяти из 13 случаев приема лираглутида был диагностирован острый панкреатит, а в четырех — хронический панкреатит. В одном случае у получавшего лираглутид наблюдался панкреатит с некрозом, что привело к смерти; при этом клиническую причинно-следственную связь установить не удалось. У некоторых пациентов фиксировались и другие факторы риска развития панкреатита, такие как желчнокаменная болезнь в анамнезе или злоупотребление алкоголем.

Воздействие лираглутида изучалось на ограниченном числе пациентов с панкреатитом в анамнезе. Насколько пациенты с панкреатитом в анамнезе подвержены повышенному риску развития панкреатита при приеме лираглутида, неизвестно.

Пониженное содержание сахара в крови

У взрослых пациентов, получающих лираглутид в сочетании со стимуляторами секреции инсулина (например, сульфонилмочевиной) или инсулином, риск понижения глюкозы в крови повышается вплоть до тяжелых последствий. Риск понижения уровня глюкозы в крови при приеме лираглутида детьми в возрасте от 10 лет и старше, — независимо от одновременного назначения инсулина и/или метформина, — был выше (см. Нежелательные побочные реакции, «Взаимодействие»).

Риск понижения уровня глюкозы в крови можно снизить путем уменьшения дозы сульфонилмочевины (или других одновременно назначаемых стимуляторов секреции инсулина) или инсулина. Пациентов, принимающих такие сопутствующие препараты, а также детей следует предупреждать о риске понижения уровня глюкозы в крови, его признаках и симптомах.

Острое поражение почек

В исследованиях на животных и клинических испытаниях явной нефротоксичности лираглутида выявлено не было. Имеются постмаркетинговые сообщения о случаях острой почечной недостаточности, а также об обострении ХПН у получающих лираглутид, что иногда может потребовать проведения гемодиализа (см. Нежелательные побочные реакции). Некоторые из указанных проявлений фиксировались у пациентов, у которых заболеваний почек не диагностировалось. Большинство явлений фиксировалось у пациентов, испытывавших тошноту, рвоту, диарею или обезвоживание (см. Нежелательные побочные реакции). Некоторые из проявлений наблюдались у получавших один или несколько препаратов, которые, как известно, влияют на функцию почек или статус гидратации. Во многих зарегистрированных случаях функция почек восстанавливалась с помощью поддерживающей терапии и отмены потенциально причинных факторов, включая прием лираглутида. При назначении или увеличении дозы лираглутида страдающим почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность (см. Особые группы пациентов).

Реакции гиперчувствительности

Имеются пострегистрационные сообщения о случаях серьезных реакций гиперчувствительности (например, анафилактических реакциях и ангионевротическом отеке) у пациентов, получавших лираглутид (см. Нежелательные побочные реакции). При возникновении реакций гиперчувствительности прием лираглутида следует прекратить и незамедлительно назначить стандартное лечение с наблюдением за пациентом до исчезновения признаков и симптомов.

При применении других агонистов рецепторов GLP-1 сообщалось о случаях анафилаксии и ангионевротического отека. Назначать другие агонисты рецепторов GLP пациентам с анафилаксией или ангионевротическим отеком в анамнезе следует с осторожностью, поскольку степень их предрасположенности к указанным реакциям при приеме лираглутида неясна. Лираглутид противопоказано пациентам, у которых наблюдалась серьезная реакция гиперчувствительности на него или на любое из любой из его эксципиентов (см. «Противопоказания»).

Острое заболевание желчного пузыря

В ходе испытаний агонистов рецепторов GLP-1, а также в пострегистрационный период регистрировались обострения заболеваний желчного пузыря, таких как желчнокаменная болезнь или холецистит. В ходе исследования LEADER (см. Клинические исследования) у 3,1% получавших лираглутид — по сравнению с 1,9% получавших плацебо — наблюдались обострения заболеваний желчного пузыря, таких как желчнокаменная болезнь или холецистит (см. Нежелательные побочные реакции). При подозрении на желчнокаменную болезнь показаны исследования желчного пузыря и соответствующее клиническое наблюдение.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Было проведено 104-недельное исследование канцерогенности на мышах CD-1 мужского и женского пола при дозах лираглутида 0,03, 0,2, 1,0 и 3,0 мг/кг/сут, вводимых путем п/к болюсной инъекции, что дало системное воздействие в 0,2, 2, 10 и 45 раз превышающее воздействие на человека соответственно при минимальной рекомендуемой дозе 1,8 мг/сут с учетом AUC в плазме. Увеличение частоты доброкачественных аденом щитовидной железы из С-клеток в зависимости от дозы наблюдалось в группах, получавших 1,0 и 3,0 мг/кг/сут, с частотой 13 и 19% у мужчин и 6 и 20% у женщин соответственно. Аденомы С-клеток в контрольных группах или группах, получавших 0,03 и 0,2 мг/кг/сут, не наблюдались. У 3% женщин в группе, получавшей 3,0 мг/кг/сут, в связи с лечением развились злокачественные С-клеточные карциномы. С-клеточные опухоли щитовидной железы при исследовании канцерогенность у мышей обнаруживаются редко. У самцов в группе, получавшей лираглутид в дозе 3 мг/кг/сут, на фоне лечения наблюдалось увеличение числа фибросарком на коже спины и подкожной клетчатке (поверхности, куда делаются инъекции). Такие фибросаркомы были обусловлены высокой локальной концентрацией препарата вблизи места инъекции. Концентрация лираглутида в клинической формуле (6 мг/мл) в 10 раз выше концентрации в формуле, использованной для введения лираглутида в дозе 3 мг/кг/сут мышам в ходе исследования канцерогенности (0,6 мг/мл).

Было проведено 104-недельное исследование канцерогенности на самцах и самках крыс линии Спраг Доули при дозах лираглутида 0,075, 0,25 и 0,75 мг/кг/сут, вводимых путем п/к болюсной инъекции, с экспозицией, в 0,5, 2 и 8 раз превышающей экспозицию у человека соответственно, вычисленную по МРЧД с учетом AUC в плазме. Увеличение на фоне лечения частоты проявления доброкачественных аденом щитовидной железы С-клеток наблюдалось у самцов в группах, получавших лираглутид в дозах 0,25 и 0,75 мг/кг/сут, с частотой 12, 16, 42 и 46%, а также во всех группах самок, получавших лираглутид, с частотой 10, 27, 33 и 56% в группах 0 (контроль), 0,075, 0,25 и 0,75 мг/кг/сут соответственно. Увеличение частоты проявления злокачественных С-клеточных карцином щитовидной железы на фоне лечения наблюдалось во всех группах самцов, получавших лираглутид, с частотой 2, 8, 6 и 14%, а также у самок при дозах 0,25 и 0,75 мг/кг/сут с частотой 0, 0, 4 и 6% в группах 0 (контроль), 0,075, 0,25 и 0,75 мг/кг/сут соответственно. С-клеточный рак щитовидной железы при исследованиях канцерогенности у крыс обнаруживается редко.

Исследования на мышах показали, что спровоцированная лираглутидом пролиферация С-клеток обусловлена рецептора GLP-1, и что активации протоонкогена, перестроенного во время трансфекции (RET), в С-клетках щитовидной железы лираглутид не вызывает.

Значимость проявления опухолей С-клеток щитовидной железы у мышей и крыс для человека неизвестна, клиническими или неклиническими исследованиями определено не было (см. «Меры предосторожности»).

По результатам теста Эймса на мутагенность, а также теста на хромосомную аберрацию лимфоцитов периферической крови человека на кластогенность лираглутид дал отрицательный результат с метаболической активацией и без нее. По результатам микроядерных тестов в естественных условиях с повторным введением на крысах лираглутид дал отрицательный результат.

В ходе исследований фертильности у крыс с введением лираглутида подкожно в дозах 0,1, 0,25 и 1,0 мг/кг/сут самцы получали лечение в течение 4 нед до и во время спаривания, а самки — в течение 2 нед до и во время спаривания до 17-го дня беременности. Никаких прямых неблагоприятных эффектов на мужскую фертильность при дозах до 1,0 мг/кг/сут не наблюдалось; по расчетам, высокая доза дает системное воздействие в 11 раз превышающее воздействие на человека при МРДЧ с учетом AUC в плазме. У самок крыс рост ранней эмбриональной смертности наблюдался при дозе 1,0 мг/кг/сут. При дозе 1,0 мг/кг/сут у самок наблюдалось снижение набора массы тела и потребления пищи.

Особые группы пациентов

Применение у детей

Доказана безопасность и эффективность лираглутида в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля за уровнем глюкозы в крови у детей в возрасте 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2. Применение лираглутида по данному показанию подтверждается результатами 26-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования, а также 26-недельного открытого расширенного исследования с участием 134 детей в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом типа 2, исследования фармакокинетики у детей, а также исследований с участием взрослых с сахарным диабетом типа 2 (см. «Фармакология», Клинические исследования). Риск уровня глюкозы в крови при приеме лираглутида детьми, — независимо от одновременного назначения инсулина и/или метформина, — оказался выше (см. Нежелательные побочные реакции).

Безопасность и эффективность лираглутида при приеме детьми в возрасте до 10 лет не доказана.

Применение у пожилых пациентов

В группах лечения лираглутидом в ходе испытаний с контролем за уровнем глюкозы в крови в общей сложности 832 (19,3%) пациента были в возрасте от 65 до 74 лет, а 145 (3,4%) были в возрасте 75 лет и старше (см. Клинические исследования). В группе лечения лираглутидом в ходе исследования LEADER (см. Клинические исследования) в начале исследования 1738 (37,2%) пациентов были в возрасте от 65 до 74 лет, 401 (8,6%) — в возрасте от 75 до 84 лет и 17 (0,4%) — в возрасте 85 лет и старше.

Никаких различий в части безопасности или эффективности лираглутида между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами в целом не наблюдалось.

Пациенты с почечной недостаточностью

Корректировать дозировку приема лираглутида пациентами с почечной недостаточностью не рекомендуется (см. «Способ применения и дозы»). Безопасность и эффективность лираглутида оценивалась в ходе 26-недельного клинического исследования, в котором участвовали пациенты с умеренной почечной недостаточностью (рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м²) (см. Клинические исследования).

В группе лечения лираглутидом в ходе исследования LEADER (см. Клинические исследования) у 1932 (41,4%) пациентов изначально наблюдалась легкая форма почечной недостаточности, у 999 (21,4%) — умеренная, а у 117 (2,5%) — тяжелая.

В целом, никаких различий между этими пациентами и пациентами с нормальной функцией почек в части безопасности или эффективности лираглутида не наблюдалось.

Опыт применения лираглутида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности ограничен. Имеются постмаркетинговые данные о случаях острой почечной недостаточности, а также об обострении хронической почечной недостаточности, что иногда может потребовать проведения гемодиализа (см. «Меры предосторожности», Нежелательные побочные реакции). При лечении пациентов, страдающих обезвоживанием, следует проявлять осторожность.

Нарушение функции печени

Опыт применения лираглутида у пациентов с нарушением функции печени в легкой, средней или тяжелой форме ограничен. Поэтому назначать лираглутид данной категории пациентов следует с осторожностью. Корректировать дозировку приема лираглутида пациентами с нарушением функции печени не рекомендуется (см. «Фармакология»).

Гастропарез

Лираглутид замедляет опорожнение желудка. Действие лираглутида у пациентов с уже имеющимся гастропарезом не изучалось.

rxlist.com, 2025.