Цетиризин (Cetirizinum) описание

Цетиризина гидрохлорид является селективным антагонистом рецепторов гистамина-1. Цетиризина гидрохлорид представляет собой рацемическое соединение. Молекулярная масса составляет 461,82 Да.

Цетиризина гидрохлорид представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в воде.

Механизм действия

Цетиризин, активный метаболит гидроксизина, является противоаллергическим средством, антагонистом H₁-гистаминовых рецепторов; его основное действие опосредовано селективным ингибированием периферических H₁-рецепторов. Цетиризин отличается от других антагонистов H₁-гистаминовых рецепторов наличием карбоновой кислоты. Это отличие частично обосновывает селективность цетиризина, наблюдаемую в фармакологических моделях, и его отличительные фармакокинетические свойства у людей.

Фармакодинамика

Антигистаминная активность цетиризина обоснована данными, полученными на различных экспериментальных животных и человеческих моделях. У животных моделей in vivo была отмечена незначительная антихолинергическая или антисеротонинергическая активность. Исследования связывания с рецепторами in vitro не выявили заметного сродства с другими рецепторами, кроме H₁. Авторадиографические исследования показали незначительное проникновение в мозг. Цетиризин, применяемый системно, не оказывает существенного влияния на церебральные H₁-рецепторы. Несколько исследований у здоровых добровольцев показали, что эффект цетиризина в дозе до 10 мг существенно не отличался от эффекта плацебо в отношении нарушения функций ЦНС, дневной сонливости, времени реакции, умственной активности, выполнения задач, объективного угнетения ЦНС и других показателей когнитивных функций.

Цетиризин не усугубляет астму и эффективен при различных гистаминопосредованных расстройствах. У взрослых людей пероральные дозы 5–20 мг значительно подавляют кожную реакцию в виде сыпи и покраснения, вызванную в/к введением гистамина. Начало действия наступает в течение от 20 (50% испытуемых) до 60 (95% испытуемых) мин и сохраняется в течение не менее 24 ч после однократного приема. Эффекты в/к введения других медиаторов или гистаминсекретирующих клеток, а также компонентов аллергического каскада, включая аллергический воспалительный ответ на стимуляцию кожного антигена, также подавляются.

У детей в возрасте от 2 до 12 лет с подтвержденным в анамнезе аллергическим ринитом, вызванным пыльцой, при однократном ежедневном приеме 5 или 10 мг цетиризина значительно подавлялялась реакция на гистамин в виде волдырей и покраснения, причем действие начиналось в течение 1 ч и сохранялось в течение 24 ч после первоначальной дозы; значительное подавление реакции в виде волдырей и покраснения сохранялось при повторном ежедневном приеме в течение 35 дней и сопровождалось значительным улучшением назальных и глазных симптомов.

Фармакокинетика

Всасывание

У взрослых цетиризин быстро всасывается после приема внутрь. C_max в плазме после приема дозы 10 мг составляет приблизительно 300 нг/мл и достигается примерно через 1 ч. Совместный прием цетиризина с пищей не влияет на биодоступность, измеряемую по AUC, но всасывание задерживается примерно на 1 ч, при этом C_max ниже на 23%.

Хотя прием жирной пищи не влияет на степень абсорбции цетиризина в виде перорально распадающейся таблетки (ПРТ), измеренную с помощью AUC_T, абсорбция задерживается примерно на 3 ч, а C_max снижается примерно на 37% при приеме ПРТ с жирной пищей по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 93% в диапазоне концентраций, наблюдаемых в клинических исследованиях.

Метаболизм

У взрослых цетиризин метаболизируется менее интенсивно, чем другие антигистаминные ДВ, и примерно 60% введенной дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч. Высокая биодоступность, как правило, связана с низкой вариацией уровней в крови пациентов. Это объясняется в первую очередь низким пресистемным метаболизмом. У людей был идентифицирован только один метаболит — продукт окислительного деалкилирования терминальной карбоксиметильной группы. Антигистаминная активность этого метаболита незначительна.

Выведение

T_1/2 из плазмы составляет приблизительно 8–9 ч и не меняется при многократном приеме. Фармакокинетика не зависит от дозы, а уровни в плазме пропорциональны введенной дозе в клинически изученном диапазоне от 5 до 20 мг.

У детей, по сравнению со взрослыми, наблюдаемые C_max и AUC увеличиваются с уменьшением возраста в обратной зависимости от массы тела. На основании перекрестного сравнения исследований T_1/2 был на 33–41% короче у детей, чем у взрослых, при этом нормализованный по весу общий клиренс был на 33% больше у 7–12-летних детей и на 88–111% больше у детей младшего возраста, чем у взрослых. Природа метаболитов, образующихся у детей, в настоящее время неизвестна. В таблице 1 сравниваются типичные фармакокинетические параметры у детей и взрослых.

Таблица 1

Типичные фармакокинетические параметры у детей и взрослых

Особые группы пациентов и состояния

Печеночная/почечная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной печеночной и почечной недостаточностью общий клиренс цетиризина из организма снижается, а AUC и T_1/2 увеличиваются примерно в 2–3 раза. Клиренс уменьшается пропорционально снижению Cl креатинина. Уровни в плазме не зависят от гемодиализа. T_1/2 из плазмы у пациентов, находящихся на диализе, составляет приблизительно 20 ч, а AUC в плазме увеличивается примерно в 3 раза.

Клинические исследования

В рандомизированных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована эффективность цетиризина в облегчении симптомов, связанных с сезонным аллергическим ринитом, хроническим аллергическим ринитом и хронической идиопатической крапивницей. Клинические исследования выявили только слабые антихолинергические эффекты. Нет подтверждений тому, что у пациентов развивается толерантность к антигистаминным или противоаллергическим эффектам цетиризина, потенциал злоупотребления ДВ или склонность к зависимости.

Объективные и субъективные тесты с участием взрослых здоровых добровольцев показали, что действие цетиризина в дозах до 10 мг существенно не отличалось от действия плацебо в отношении нарушений ЦНС, дневной сонливости, времени реакции, умственной активности, выполнения задач, объективного угнетения ЦНС и различных других тестов когнитивных функций.

Специальные электрокардиографические (ЭКГ) исследования с участием здоровых взрослых добровольцев при дозах до 60 мг/сут (в 3 раза превышающих максимальную клинически изученную дозу) в течение 1 нед не привели к удлинению интервалов QTc, и не было получено никаких доказательств удлинения QTc в клинических исследованиях, которые включали оценку ЭКГ.

Цетиризин, принимаемый в максимальной клинически изученной дозе 20 мг/сут, не удлинял QTc при приеме в сочетании с кетоконазолом 400 мг 1 раз/сут или эритромицином 500 мг каждые 8 ч в течение 10 дней. Более того, цетиризин не оказывал значительного влияния на фармакокинетику кетоконазола и эритромицина, а фармакокинетика цетиризина не изменялась ни кетоконазолом, ни эритромицином.

Три надежно контролируемых клинических исследования оценивали влияние цетиризина на заложенность носа как индивидуальный показатель, когда он был частью совокупности симптомов, связанных с аллергическим ринитом (оцениваемых у взрослых с сезонным аллергическим ринитом). Цетиризин оказался значительно более эффективным, чем плацебо, в ослаблении заложенности носа.

Клинические данные пациентов детского возраста показывают, что лечение цетиризином не приводит к значительному увеличению интервала QTc от исходного значения по сравнению с плацебо. Ни у одного из 202 обследованных пациентов детского возраста не наблюдалось увеличение более чем на 20% от исходного значения, а число пациентов с увеличением QTc от 10% до 20% было одинаковым для групп цетиризина и плацебо.

Улучшение качества жизни (КЖ) с помощью цетиризина у пациентов с аллергическим ринитом было продемонстрировано в ряде исследований с использованием различных проверенных инструментов измерения КЖ. Наблюдалось улучшение в следующих областях КЖ: физическая, социальная и рабочая активность, жизненная активность и социальное функционирование, практические проблемы, симптоматический дистресс (носовой, глазной), проблемы со сном и эмоциональные трудности.

Взрослые и дети в возрасте ≥12 лет. Цетиризин показан для быстрого облегчения назальных и неназальных симптомов, вызванных сезонным и хроническим аллергическим ринитом (чихание, ринорея, выделения из носа, заложенность/сухость носа, слезотечение и покраснение глаз, зуд в носу/гортани) и хронической идиопатической крапивницей (например, зуд и сыпь).

Дети в возрасте 2–12 лет. Цетиризин показан для облегчения симптомов, вызванных сезонным аллергическим ринитом. Цетиризин также показан для быстрого и длительного облегчения зуда, вызванного аллергическими кожными реакциями, такими как сыпь.

Симптомы заложенности носа/сухости и зуда в носу или горле не были достаточно изучены среди пациентов в возрасте от 2 до 12 лет. Эффективность цетиризина при лечении симптомов, вызванных хроническим аллергическим ринитом и хронической идиопатической крапивницей, в этой возрастной группе не установлена.

Цетиризин противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к нему или гидроксизину или пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <10 мл/мин).

Беременность

При пероральном приеме доз, в 60, 188 и 133 раза превышающих клинически изученную МРДЧ, у мышей, крыс и кроликов соответственно, тератогенных эффектов не наблюдалось. При дозах, в 40 и 10 раз превышающих МРДЧ у самцов и самок мышей соответственно, не наблюдалось влияние на репродуктивную функцию и фертильность. Пероральная доза, в 60 раз превышающая клинически изученную МРДЧ, не повлияла на роды и лактацию у самок мышей. Хотя исследования на животных не указывают на какие-либо неблагоприятные эффекты во время беременности при клинически значимых дозах, такие исследования не всегда достоверно предсказывают реакцию человека. Достоверных и надежно контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. До получения таких данных цетиризин не следует применять во время беременности, если нет иных указаний от врача.

Кормление грудью

Исследования на собаках породы бигль показали, что примерно 3% ДВ выводится с молоком. Степень выделения в женское молоко неизвестна. Кормящим матерям не рекомендуется применять цетиризин, если нет иных указаний от врача.

Побочные реакции в ходе клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в очень специфических условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в ходе клинических испытаний, может не отражать частоту, наблюдаемую на практике и не должна сравниваться с частотой клинических испытаний другого препарата. Информация о побочных реакциях, полученная в ходе клинических исследований, полезна для выявления связанных с препаратом побочных явлений и приблизительного определения их частоты.

В рамках программ клинических исследований цетиризин был оценен более чем у 6000 пациентов, получавших лечение в суточной дозе от 5 до 20 мг. Наиболее распространенными побочными реакциями были головная боль и сонливость. Частота возникновения головной боли, связанной с приемом цетиризина, не отличалась от таковой при приеме плацебо. Частота возникновения сонливости, связанной с приемом цетиризина, зависела от дозы и была преимущественно легкой или умеренной. Профиль побочных реакций у детей показывает более низкую частоту возникновения сонливости.

Данные о частоте возникновения сонливости, полученные в плацебо-контролируемых исследованиях эффективности цетиризина, не должны быть неверно истолкованы, так как эти исследования не были разработаны для оценки сонливости или ее отсутствия. Несколько плацебо-контролируемых исследований, включавших объективные и субъективные тесты у здоровых добровольцев, показали, что применение цетиризина в дозах до 10 мг существенно не отличалось от применения плацебо в отношении нарушений со стороны ЦНС или умственной работоспособности.

Большинство побочных реакций, зарегистрированных в ходе терапии цетиризином в клинических исследованиях, были легкими или умеренными. Частота отмены ДВ из-за побочных реакций у пациентов, получавших цетиризин, существенно не отличалась при приеме плацебо (1,0% против 0,6% соответственно в плацебо-контролируемых исследованиях). Различий по полу и массе тела в отношении частоты возникновения побочных реакций не наблюдалось.

Во время терапии цетиризином иногда наблюдались преходящие обратимые повышения уровня печеночных трансаминаз без признаков желтухи, гепатита или других клинических проявлений.

Нежелательные явления, частота которых в клинических исследованиях превышала 1/50 (2%), перечислены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2

Побочные реакции, о которых сообщалось в плацебо-контролируемых исследованиях цетиризина (максимальная доза 10 мг) с частотой ≥2% (процент встречаемости)

*Более высокая частота в группе плацебо.

Таблица 3

Побочные реакции, отмеченные в плацебо-контролируемых исследованиях цетиризина в США (общая доза 20 мг) с частотой ≥2% (процент встречаемости)

*Более высокая частота в группе плацебо.

Следующие реакции наблюдались нечасто (не более чем у 2% пациентов) у 3982 пациентов, получавших цетиризин в ходе международных исследований, включая открытое исследование продолжительностью 6 мес; причинно-следственная связь с применением цетиризина не установлена.

Место введения: реакция в месте применения, воспаление в месте инъекции.

Вегетативная нервная система: анорексия, задержка мочи, гиперемия, повышенное слюноотделение.

ССС: пальпитация, тахикардия, гипертензия, аритмия, сердечная недостаточность.

Центральная и периферическая нервная система: усталость, головокружение, бессонница, нервозность, парестезия, спутанность сознания, гиперкинезия, гипертензия, мигрень, тремор, вертиго, судороги ног, атаксия, дисфония, нарушение координации, гиперестезия, гипестезия, миелит, паралич, птоз, нарушение речи, подергивание, дефект поля зрения.

Эндокринная система: нарушение функции щитовидной железы.

ЖКТ: тошнота, фарингит, повышение аппетита, диспепсия, боль в животе, диарея, метеоризм, запор, рвота, язвенный стоматит, поражение языка, обострение кариеса, стоматит, изменение цвета языка, отек языка, гастрит, кровотечение из прямой кишки, геморрой, мелена, нарушение функции печени.

Мочеполовая система: полиурия, инфекция мочевыводящих путей, цистит, дизурия, гематурия, изменения мочи.

Слух и вестибулярный аппарат: боль в ушах, шум в ушах, глухота, ототоксичность.

Метаболизм и питание: повышенная жажда, отеки, обезвоживание, сахарный диабет.

Опорно-двигательный аппарат: миалгия, артралгия, поражение костей, артроз, поражение сухожилий, артрит, мышечная слабость.

Психические отклонения: депрессия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания, тревога, деперсонализация, паронирия, патологическое мышление, ажитация, амнезия, снижение либидо, эйфория.

Механизм резистентности: нарушение заживления, простой герпес, инфекция, инфекция грибковая, инфекция вирусная.

Дыхательная система: эпистаксис, ринит, кашель, нарушение дыхания, бронхоспазм, одышка, инфекция верхних дыхательных путей, гипервентиляция, синусит, увеличение количества мокроты, бронхит, пневмония.

Репродуктивная система: дисменорея, нарушение менструального цикла, боль в молочных железах, межменструальное кровотечение, лейкорея, меноррагия, нежелательная беременность, вагинит, нарушение функции яичек.

Ретикуло-эндотелиальная система: лимфаденопатия.

Кожа: зуд, сыпь, поражение кожи, сухость кожи, крапивница, угри, дерматит, эритематозная сыпь, повышенное потоотделение, алопеция, ангионевротический отек, фурункулез, буллезная сыпь, экзема, гиперкератоз, гипертрихоз, реакция светочувствительности, токсическая реакция светочувствительности, сыпь макулопапулезная, себорея, пурпура.

Органы чувств: извращение вкуса, потеря вкуса, паросмия.

Органы зрения: изменения глаз, изменения зрения, боль в глазах, конъюнктивит, ксерофтальмия, глаукома, внутриглазное кровоизлияние.

Организм в целом: увеличение веса, боль в спине, недомогание, боль, боль в груди, лихорадка, астения, генерализованный отек, отек периорбитальный, периферический отек, озноб, отек ног, отек лица, приливы, увеличение живота, аллергическая реакция, носовой полип.

Профиль побочных реакций у детей аналогичен таковому у взрослых, однако частота возникновения сонливости ниже (в целом 3,7% по сравнению с 0,84% у детей, получавших плацебо), и выше частота возникновения боли в животе, фарингита, кашля и носового кровотечения, как указано в таблице 4. Побочные реакции с частотой 1% или выше у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет, включенные в плацебо-контролируемые клинические или фармакокинетические исследования, указаны ниже.

Таблица 4

Наиболее частые побочные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у детей

Менее распространенные побочные реакции в клинических исследованиях (возникающие с частотой <1%)

Увеличение веса было зарегистрировано как нежелательное явление у 0,4% пациентов, получавших цетиризин в плацебо-контролируемых исследованиях. В открытом исследовании продолжительностью 6 мес среднее увеличение веса составило 2,8% через 20 нед, без дальнейшего увеличения через 26 нед.

В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 186 пациентов с аллергическим ринитом и легкой или умеренной астмой цетиризин в дозе 10 мг 1 раз/сут ослабил симптомы ринита и не повлиял на функцию легких. Это исследование подтверждает безопасность назначения цетиризина пациентам с аллергическим ринитом и легкой или умеренной астмой.

Не соответствующие норме гематологические и клинические биохимические показатели

Во время терапии цетиризином наблюдались отдельные случаи временного обратимого повышения уровня печеночных трансаминаз.

Побочные реакции в пострегистрацинном периоде

В пострегистрацинном периоде были зарегистрированы следующие дополнительные редкие, но потенциально серьезные побочные реакции: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, орофациальная дискинезия, тяжелая гипотония, анафилаксия, гепатит, гломерулонефрит, мертворождение и холестаз. Кроме того, были зарегистрированы отдельные случаи следующих побочных реакций: судороги, обмороки, агрессия и гиперчувствительность.

Краткий обзор

Исследования взаимодействия цетиризина и алкоголя или диазепама показывают, что в терапевтических дозах цетиризин не усиливает вызванное алкоголем или диазепамом нарушение двигательной и умственной работоспособности.

Лекарственное взаимодействие

Клинически значимых лекарственных взаимодействий с теофиллином, псевдоэфедрином, циметидином, эритромицином и кетоконазолом не обнаружено. Эпидемиологические данные свидетельствуют об отсутствии взаимодействия с другими макролидными антибиотиками или имидазольными противогрибковыми препаратами. В клинических испытаниях цетиризин безопасно применялся с бета-агонистами, НПВС, пероральными контрацептивами, наркотическими анальгетиками, кортикостероидами, антагонистами H₂-гистаминовых рецепторов, цефалоспоринами, пенициллинами, гормонами щитовидной железы и тиазидными диуретиками. При возникновении сонливости следует избегать одновременного использования цетиризина с седативными веществами, поскольку может возникнуть дополнительное снижение бдительности и дополнительное ухудшение работы ЦНС (см. Деятельность, требующая умственной активности).

Исходя из (1) относительно низкого уровня метаболического выведения, (2) отсутствия влияния на скорректированные интервалы QT при концентрациях в плазме, в 3 раза превышающих максимальные терапевтические уровни, и (3) отсутствия явных взаимодействий с кетоконазолом или эритромицином, маловероятно, что цетиризин будет клинически значимо взаимодействовать с другими макролидами, такими как кларитромицин, или другими имидазольными противогрибковыми средствами, такими как итраконазол, при применении у пациентов с нормальной функцией почек и печени. Хотя в настоящее время нет данных по этим препаратам, нет эпидемиологических доказательств (база данных по безопасности включала 6490 пациентов, оцененных в исследованиях в США и Канаде) взаимодействия между принимаемыми перорально макролидными антибиотиками и/или имидазольными противогрибковыми препаратами, и цетиризином/гидроксизином. Эпидемиологические данные не предполагают увеличения частоты побочных реакций, связанных или не связанных с ССС, у пациентов, получавших цетиризин и сопутствующие макролидные или имидазольные противогрибковые препараты.

Имеются сообщения о передозировке цетиризина.

Симптомы, наблюдаемые после передозировки цетиризина, в основном связаны с влиянием на ЦНС или проявлятся как антихолинергические эффекты. Нежелательные явления, зарегистрированные после приема дозы, не менее чем в 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, включают: спутанность сознания, диарею, головокружение, усталость, головную боль, недомогание, мидриаз, зуд, беспокойство, седативный эффект, сонливость, ступор, тахикардию, тремор и задержку мочи.

Лечение: при острой передозировке в течение первых нескольких часов после ее наступления необходимо провести промывание желудка. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим с учетом всех одновременно принимаемых препаратов. Не существует специфического антидота для цетиризина. Диализ неэффективен при выведении цетиризина, если одновременно с ним не применялся диализируемый препарат. Минимальная летальная пероральная доза у грызунов по меньшей мере в 590 раз превышает максимальную клинически изученную дозу.

Перорально.

Рекомендуемая доза и корректировка дозы

Рекомендуемая начальная доза цетиризина составляет от 5 до 10 мг в зависимости от тяжести симптомов, назначается в виде однократной суточной дозы с пищей или без нее. Если достаточный ответ не получен при применении дозировок 5 или 10 мг, доза может быть увеличена по мере необходимости до максимальной рекомендуемой суточной дозы 20 мг. Время приема с пищей или без нее может варьировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента.

Цетиризин не следует назначать детям младше 2 лет, если это не рекомендовано врачом.

Общие

Деятельность, требующая умственной активности. Исследования с использованием объективных измерений не выявили влияние цетиризина на когнитивные функции, двигательную активность или задержку сна у здоровых добровольцев. Однако в клинических исследованиях наблюдались некоторые эффекты со стороны ЦНС, в частности сонливость. При возникновении сонливости пациентам рекомендуется воздержаться от вождения автомобиля или работы с механизмами, а также избегать одновременного применения цетиризина с седативными средствами, поскольку может произойти дополнительное снижение концентрации внимания и ухудшение работы ЦНС (см. «Взаимодействие»).

Особые группы пациентов

Дети. Цетиризин не следует применять у детей младше 2 лет при отсутствии иных указаний от врача.

Пожилые пациенты. Цетиризин хорошо переносился пациентами в возрасте ≥65 лет. Клиренс цетиризина снижается пропорционально Cl креатинина. Для пациентов со сниженным Cl креатинина (т.е. с умеренной почечной недостаточностью) рекомендуется начальная доза 5 мг/сут (см. Фармакокинетика).

В течение терапии цетиризином иногда наблюдалось повышение показателей функций печени (уровня трансаминаз). Частота составила 1,6% в краткосрочных исследованиях и 4,4% в 6-месячных исследованиях. Повышение активности печеночных ферментов, в основном АЛТ, как правило, было обратимым. Не наблюдалось желтухи или гепатита, и их клиническое значение в настоящее время неизвестно. Следовательно, цетиризин следует применять с осторожностью у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью рекомендуется начальная доза 5 мг.

Пациенты с астмой. Цетиризин безопасен для применения у пациентов с легкой и средней степенью астмы. Цетиризин не вызывал обострения симптомов астмы.

Product monograph, 2024.