Азилсартана медоксомил (Azilsartani medoxomilum) описание

Азилсартана медоксомил является пролекарственным средством, которое в процессе всасывания в ЖКТ гидролизуется до азилсартана. Азилсартан является селективным АРА II типа AT₁.

Лекарственное вещество представляет собой калиевую соль азилсартана медоксомила.

Химическая формула: C₃₀H₂₃KN₄O₈.

Молекулярная масса: 606,62.

Азилсартана медоксомил представляет собой порошок от белого до почти белого цвета. Практически нерастворим в воде и хорошо растворим в метаноле.

Механизм действия

Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в результате реакции, катализируемой АПФ, киназа II. Ангиотензин II является основным вазопрессорным веществом ренин-ангиотензиновой системы, который оказывает сосудосуживающее действие, стимулирует синтез и высвобождение альдостерона, стимулирует работу сердца и реабсорбцию натрия почками. Азилсартана медоксомил представляет собой пролекарственное средство для перорального применения, которое в процессе всасывания под действием эстераз быстро превращается в активное вещество (активную часть молекулы) — азилсартан. Азилсартан блокирует вазоконстрикторное и альдостеронсекретирующее действие ангиотензина II, избирательно блокируя связывание ангиотензина II с рецепторами AT₁  во многих тканях, таких как гладкие мышцы сосудов и надпочечники. Таким образом, его действие не зависит от пути синтеза ангиотензина II.

Рецептор AT₂ также обнаружен во многих тканях, но неизвестно, связан ли этот рецептор с сердечно-сосудистым гомеостазом. Азилсартан обладает более чем в 10000 раз большим сродством к AT₁-рецепторам, чем к AT₂-рецепторам.

Блокада ренин-ангиотензиновой системы ингибиторами АПФ, которые подавляют биосинтез ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении АГ. Ингибиторы АПФ также препятствуют расщеплению брадикинина — реакции, катализируемой АПФ. Поскольку азилсартан не ингибирует АПФ (киназу II), он не должен влиять на уровень брадикинина. Имеет ли это различие клиническое значение, пока неизвестно. Азилсартан не связывается и не блокирует другие рецепторы или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции ССС.

Блокада рецепторов ангиотензина II ингибирует отрицательный регулирующий ответ ангиотензина II на секрецию ренина, но возникающее в результате повышение активности ренина в плазме и уровня циркулирующего ангиотензина II в крови не подавляет антигипертензивный эффект азилсартана.

Фармакодинамика

Азилсартан подавляет прессорный эффект инфузии ангиотензина II в зависимости от дозы. Однократная доза азилсартана, эквивалентная 32 мг азилсартана медоксомила, подавляла максимальный прессорный эффект примерно на 90% на пике (при достижении C_max) и примерно на 60% через 24 ч. Концентрации  ангиотензинов I и II в плазме крови и активность ренина в плазме крови повышались, а концентрация альдостерона в плазме крови снижалась после однократного и многократного применения азилсартана медоксомила у здоровых добровольцев; клинически значимого влияния на уровень калия и натрия в сыворотке крови не наблюдалось.

Влияние на процессы реполяризации (сердечной мышцы, желудочков)

Для оценки потенциала азилсартана удлинять интервал QT/QTc было проведено тщательное исследование QT/QTc с участием здоровых добровольцев. Каких-либо признаков удлинения интервала QT/QTc при дозе 320 мг азилсартана медоксомила не наблюдалось.

Фармакокинетика

Всасывание

В процессе всасывания азилсартана медоксомил гидролизуется в ЖКТ до азилсартана — активного метаболита. Азилсартана медоксомил после перорального приема в плазме крови не обнаруживается. Была установлена пропорциональность дозы азилсартана его экспозиции в диапазоне доз  азилсартана медоксомила от 20 до 320 мг при однократном или многократном приеме.

Расчетная абсолютная биодоступность азилсартана после приема азилсартана медоксомила составляет около 60%. После перорального приема азилсартана медоксомила C_max азилсартана в плазме крови достигаются в течение 1,5–3 ч. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность азилсартана.

Распределение

V_d азилсартана составляет около 16 л. Степень связывания азилсартана с белками плазмы крови человека высокая (>99%), преимущественно с альбумином плазмы крови. Связь с белками плазмы крови сохраняется постоянной при концентрации азилсартана в плазме крови, значительно превышающей диапазон, достигаемый при приеме рекомендуемых доз.

У крыс количество радиоактивно меченого азилсартана, проникающего через ГЭБ, было минимальным. Азилсартан проникал через плацентарный барьер у беременных крыс и распределялся в тканях плода.

Метаболизм и выведение

Азилсартан метаболизируется до двух основных метаболитов. Один из них (превалирующий) в плазме крови образуется путем O-деалкилирования и обозначается как метаболит M2, а другой (минорный) образуется путем декарбоксилирования и обозначается как метаболит M1. Системная экспозиция превалирующего и минорного метаболитов у человека составляет приблизительно 50% и менее 1% соответственно по сравнению с таковой азилсартана. М1 и М2 не оказывают влияния на фармакологическую активность. Метаболизм азилсартана происходит главным образом при участии изофермента CYP2C9.

После перорального приема ¹⁴C-меченого азилсартана медоксомила около 55% радиоактивности выводится с калом и около 42% — с мочой, при этом 15% дозы выводится с мочой в виде азилсартана. T_1/2 азилсартана составляет около 11 ч, а почечный клиренс — около 2,3 мл/мин. C_ss азилсартана достигаются в течение 5 дней, и при многократном приеме 1 раз/сут его накопления в плазме не происходит.

Особые группы пациентов

Влияние демографических и функциональных факторов на фармакокинетику азилсартана изучали в исследованиях с однократным и многократным приемом.

Лекарственные взаимодействия

В исследованиях применения азилсартана медоксомила или азилсартана с амлодипином, антацидами, хлорталидоном, дигоксином, флуконазолом, глибуридом, кетоконазолом, метформином, пиоглитазоном и варфарином какого-либо клинически значимого лекарственного взаимодействия не наблюдалось. Поэтому азилсартана медоксомил можно применять одновременно с этими ДВ.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. Азилсартана медоксомил не продемонстрировал признаков канцерогенности по данным 26-недельных исследований на трансгенных мышах (Tg.rasH2) и 2-летних исследований на крысах. Самые высокие испытанные дозы (450 мг/кг/сут азилсартана медоксомила для мышей и 600 мг/кг/сут азилсартана медоксомила для крыс) приводили к экспозиции азилсартана, которая в 12 (для мышей) и 27 (для крыс) раз превышала среднее значение экспозиции азилсартана у человека при МРДЧ (80 мг/сут азилсартана медоксомила).

M2 не продемонстрировал признаков канцерогенности по данным 26-недельных исследований на трансгенных мышах (Tg.rasH2) и 2-летних исследований на крысах. Самые высокие испытанные дозы (примерно 8000 мг/кг/сут M2 (для самцов) и 11000 мг/кг/сут M2 (для самок) у мышей и 1000 мг/кг/сут M2 (для самцов) и до 3000 мг/кг/сут M2 (для самок) у крыс) приводили к экспозиции, которая в среднем в 30 (для мышей) и 7 (для крыс) раз превышала среднее значение экспозиции M2 у человека при МРДЧ.

Мутагенность. Азилсартана медоксомил, азилсартан и M2 дали положительный результат в отношении выявления структурных аберраций в цитогенетическом анализе на клетках легких китайского хомячка. В этом анализе структурные хромосомные аберрации наблюдались при использовании пролекарственного вещества — азилсартана медоксомила, без метаболической активации. Активное вещество — азилсартан, также дал положительный результат в этом анализе как с метаболической активацией, так и без нее. Основной метаболит, выявленный у человека, M2, также демонстрировал положительный результат в этом анализе в течение 24 ч без метаболической активации.

Азилсартана медоксомил, азилсартан и M2 не продемонстрировали генотоксического потенциала в тесте обратных мутаций Эймса с Salmonella typhimurium и Escherichia coli, в тесте прямой мутации на клетках яичников китайского хомячка in vitro, в тесте на мутацию гена на клетках лимфомы мыши (tk) in vitro, в тесте внепланового синтеза ДНК ex vivo и в микроядерном тесте на клетках костного мозга у мышей и/или крыс in vivo.

Нарушение фертильности. Азилсартана медоксомил не оказывал влияния на фертильность самцов или самок крыс при пероральном применении в дозах до 1000 мг/кг/сут азилсартана медоксомила (6000 мг/м² (приблизительно в 122 раза превышающих МРДЧ 80 мг азилсартана медоксомила/60 кг в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). Влияния на фертильность крыс также не наблюдалось при дозах до 3000 мг/кг/сут.

Клинические исследования

Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила оценивался в ходе семи двойных слепых рандомизированных исследований, включавших пять плацебо-контролируемых исследований и четыре контролируемые исследования с препаратом сравнения с активным веществом (не взаимоисключающие). Продолжительность исследований составляла от 6 нед до 6 мес, диапазон доз составлял от 20 до 80 мг 1 раз/сут. Всего был обследован 5941 пациент (3672 пациента получали азилсартана медоксомил, 801 — плацебо и 1468 — препарат сравнения с активным веществом) с легкой, средней или тяжелой степенью АГ. В общей сложности 51% пациентов были мужского пола и 26% были в возрасте 65 лет и старше; 67% пациентов принадлежали европеоидной и 19% — негроидной расам.

В двух 6-недельных рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнивали влияние на АД азилсартана медоксомила в дозах 40 и 80 мг с плацебо и препаратами сравнения с активным веществом. Показатели снижения АД по сравнению с плацебо, основанные на клинических показателях АД и среднем значении АД за 24 ч при проведении амбулаторного мониторинга АД (АМАД) (Ambulatory Blood Pressure Monitoring, ABPM), представлены в таблице 1 для обоих исследований. Азилсартана медоксомил в дозе 80 мг статистически достоверно превосходил плацебо и активные препараты сравнения как по клиническим показателям, так и по показателям среднего значения АД за 24 ч.

Таблица 1

Скорректированное по плацебо среднее изменение сАД/дАД по сравнению с исходным уровнем через 6 нед (мм рт. ст.)

В ходе исследования при сравнении азилсартана медоксомила с валсартаном в течение 24 нед были получены аналогичные результаты.

Значимое проявление антигипертензивного эффекта наблюдается в течение первых 2 нед приема азилсартана медоксомила.

Как показало исследование, в котором пациенты были рандомизированы в отношении приема плацебо или продолжения приема азилсартана медоксомила через 26 нед, азилсартана медоксомил оказывает устойчивое и стабильное антигипертензивное действие при длительном применении. После резкого прекращения терапии азилсартана медоксомилом синдрома отмены не наблюдалось.

Азилсартана медоксомил был эффективен в снижении АД независимо от возраста, пола или расовой принадлежности пациентов, но эффект при монотерапии был меньше, примерно в 2 раза, у пациентов негроидной расы, у которых, как правило, низкий уровень ренина. В целом это справедливо и для других антагонистов ангиотензина II и ингибиторов АПФ.

Азилсартана медоксомил демонстрирует примерно обычный уровень эффекта снижения АД при добавлении к блокатору кальциевых каналов (амлодипину) или тиазидному диуретику (хлорталидону).

Исследований азилсартана медоксомила, демонстрирующих снижение сердечно-сосудистого риска у пациентов с АГ, не проводилось, но по крайней мере одно фармакологически схожее ДВ продемонстрировало такие преимущества.

Азилсартана медоксомил показан для лечения АГ с целью снижения АД.

Азилсартана медоксомил может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными ЛС.

Снижение АД уменьшает риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Данные преимущества были отмечены в контролируемых исследованиях антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая класс, к которому относится азилсартана медоксомил. Контролируемых исследований, демонстрирующих снижение риска при применении азилсартана медоксомила, не проводилось.

Контроль повышенного АД должен являться частью комплексного мониторинга риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, лечение сахарного диабета, проведение антитромботической терапии, отказ от курения, физические нагрузки и ограничение потребления натрия. Многим пациентам потребуется терапия не одним, а несколькими ЛС для достижения целевых показателей АД.

Для получения конкретных рекомендаций по целям и лечению следует обратиться к опубликованным руководствам, например к Национальной образовательной программе по проблемам высокого АД из руководства Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого АД.

В ходе рандомизированных контролируемых исследований многочисленные антигипертензивные ЛС, относящиеся к разным фармакологическим классам и обладающие различными механизмами действия, продемонстрировали способность снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и, на основании этого, можно сделать вывод, что именно способность снижать АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство этих ЛС в значительной степени способствует данным преимуществам. Самым значительным и наиболее стабильным положительным эффектом от применения сердечно-сосудистых ЛС было снижение риска инсульта, но также регулярно отмечалось снижение частоты инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой летальности.

Повышенное сАД или дАД приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска, абсолютная величина которого тем больше, чем выше АД, поэтому даже умеренное снижение тяжелой АГ может принести существенную пользу. Снижение относительного риска при снижении АД сходно в популяциях пациентов с разным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза будет больше у пациентов, которые находятся в группе более высокого риска, независимо от типа и  степени тяжести АГ (например, у пациентов с сахарным диабетом или гиперлипидемией), и ожидается, что такие пациенты получат больше пользы от более агрессивного лечения, направленного на достижение более низкого показателя АД.

Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на показатель АД (в качестве монотерапии) у пациентов негроидной расы, а многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Данными соображениями следует руководствоваться при выборе терапии.

Одновременное применение азилсартана медоксомила с алискиренсодержащими ЛС у пациентов с сахарным диабетом (см. «Взаимодействие»).

Беременность

Обзор рисков. Применение азилсартана медоксомила у беременных женщин может оказать негативное влияние на плод. Применение ЛС, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденного (см. Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода). Большинство эпидемиологических исследований, оценивающих пороки развития  плода после воздействия антигипертензивных средств в I триместре беременности, не выявили различия между ЛС, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему, от других антигипертензивных средств.

При подтверждении беременности следует как можно скорее прекратить прием азилсартана медоксомила.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск серьезных врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. АГ во время беременности повышает риск развития у матери преэклампсии, гестационного диабета, преждевременных родов и осложнений при родоразрешении (например, необходимость проведения кесарева сечения и послеродовое кровотечение). АГ повышает риск задержки внутриутробного развития плода и внутриутробной смерти. Беременные женщины с АГ должны находиться под тщательным наблюдением и получать соответствующее лечение.

Побочные эффекты у плода/новорожденного. Маловодие у беременных женщин, принимающих ЛС, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности может привести к таким последствиям, как снижение функции почек плода, приводящее к анурии и почечной недостаточности, гипоплазия легких плода, деформация скелета, включая гипоплазию черепа, АГ и смерть.

Следует периодически проводить УЗИ для оценки внутриамниотической жидкости. В зависимости от недели беременности, может быть целесообразно проведение скрининга плода. Однако пациентам и врачам следует учитывать тот факт, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимые повреждения.

Следует тщательно наблюдать новорожденных, подвергавшихся воздействию азилсартана медоксомила внутриутробно, на предмет развития артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При возникновении олигурии или артериальной гипотензии у таких новорожденных следует поддерживать АД и почечную перфузию. В качестве средства купирования артериальной гипотензии и/или замещения нарушенной функции почек могут потребоваться обменные переливания крови или диализ.

Данные, полученные на животных. В исследованиях перинатального и постнатального развития крыс при введении азилсартана медоксомила беременным и кормящим крысам в дозе, в 1,2 раза превышающей МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²), наблюдалось неблагоприятное воздействие на жизнеспособность детенышей, задержка прорезывания резцов и расширение почечных лоханок наряду с гидронефрозом. Исследования токсического действия на репродуктивную функцию показали отсутствие у азилсартана медоксомила тератогенного действия при пероральном введении в дозах до 1000 мг/кг/сут азилсартана медоксомила беременным крысам (в 122 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) или до 50 мг/кг/сут азилсартана медоксомила беременным кроликам (в 12 раз превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). M2 также не демонстрировал признаков тератогенности у крыс или кроликов в дозах до 3000 мг/кг/сут.

Азилсартан проникал через плаценту и обнаруживался в плодах беременных крыс, а также выделялся в молоко лактирующих крыс.

Период лактации

Обзор рисков. Данные о присутствии азилсартана в грудном молоке у женщин, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока ограничены. Азилсартан обнаруживался в молоке крыс. В связи с возможностью возникновения побочных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, во время лечения азилсартана медоксомилом женщинам следует отказаться от грудного вскармливания.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В клинических исследованиях безопасность применения азилсартана медоксомила в дозах 20, 40 или 80 мг оценивалась в общей сложности у 4814 пациентов. В это число входили 1704 пациента, получавшие лечение в течение не менее 6 мес; из них 588 пациентов получали лечение в течение не менее 1 года.

Лечение азилсартана медоксомилом хорошо переносилось, общая частота возникновения побочных эффектов была схожа с таковой при применении плацебо. В ходе плацебо-контролируемых исследований монотерапии и комбинированной терапии частота прекращения приема азилсартана медоксомила вследствие возникновения побочных эффектов составляла 2,4% (19/801) для плацебо, 2,2% (24/1072) для азилсартана медоксомила в дозе 40 мг и 2,7% (29/1074) для азилсартана медоксомила в дозе 80 мг. Наиболее частый побочный эффект, приводивший к прекращению приема азилсартана медоксомила, — гипотензия/ортостатическая гипотензия, наблюдался у 0,4% (8/2146) пациентов, рандомизированных в отношении приема азилсартана медоксомила в дозах 40 или 80 мг, по сравнению с 0% (0/801) пациентов, рандомизированных в отношении приема плацебо. Как правило, побочные эффекты были легкой степени, не зависели от дозы и были сходны независимо от возраста, пола и расовой принадлежности.

В ходе плацебо-контролируемых исследований монотерапии диарея наблюдалась у 2% пациентов, принимавших азилсартана медоксомил в дозе 80 мг/сут, по сравнению с 0,5% пациентов, принимавших плацебо.

Ниже перечислены другие побочные эффекты, возможно, связанные с лечением, о которых сообщалось с частотой ≥0,3% и чаще, чем при приеме плацебо, у более, чем 3300 пациентов, получавших азилсартана медоксомил в ходе контролируемых исследований.

Со стороны ЖКТ: тошнота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения (осложнения общего характера и реакции в месте введения): астения, повышенная утомляемость.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечный спазм.

Со стороны нервной системы: головокружение, постуральное головокружение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения азилсартана медоксомила. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием азилсартана медоксомила:

- кожная сыпь;

- зуд;

- ангионевротический отек.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

У пациентов пожилого возраста, со сниженным объемом внеклеточной жидкости (в т.ч. принимающих диуретики) или с нарушениями функции почек одновременное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с АРА II, в т.ч. азилсартаном, может привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Такие побочные эффекты обычно обратимы. У пациентов, получающих комбинированную терапию азилсартаном и НПВП, следует периодически контролировать функцию почек.

При одновременном применении АРА II, включая азилсартан, и НПВС, в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2, возможно ослабление антигипертензивного эффекта.

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы блокаторами ангиотензиновых рецепторов, ингибиторами АПФ или алискиреном связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. У большинства пациентов комбинированная терапия двумя ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы не дает дополнительных преимуществ по сравнению с получающими монотерапию. В большинстве случаев следует избегать комбинированного применения ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы. Следует тщательно контролировать АД, функцию почек и уровень электролитов у пациентов, принимающих азилсартана медоксомил и другие ЛС, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.

Не рекомендуется одновременное применение алискирена и азилсартана медоксомила у пациентов с сахарным диабетом.

Не рекомендуется одновременное применение алискирена и азилсартана медоксомила у пациентов с нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин).

Литий

Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и проявлении токсичности лития при одновременном применении препаратов лития с АРА II. При одновременном применении рекомендуется регулярный контроль содержание лития в сыворотке крови.

Имеющиеся данные о передозировке азилсартана медоксомила у человека ограничены. Азилсартана медоксомил хорошо переносился в ходе контролируемых клинических исследований с участием здоровых добровольцев, принимавших азилсартана медоксомил в суточных дозах до 320 мг в течение 7 дней.

В случае передозировки необходимо проведение поддерживающей терапии в соответствии с клиническим состоянием пациента.

Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством диализа (см. «Фармакология»).

Перорально.

Рекомендуемая доза для взрослых пациентов составляет 80 мг азилсартана медоксомила, принимаемых перорально 1 раз/сут.

Для пациентов, получающих высокие дозы диуретиков, начальная доза должна составлять 40 мг.

Токсичность для плода

Применение азилсартана медоксомила у беременных женщин может оказать негативное влияние на плод. Применение ЛС, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и летальность плода и новорожденного. Развивающееся в результате маловодие может быть связано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и смерть.

При подтверждении беременности следует немедленно прекратить прием азилсартана медоксомила (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Артериальная гипотензия у пациентов с дефицитом объема (со сниженным объемом) внеклеточной жидкости или соли в организме

У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой, таких как пациенты с дефицитом объема внеклеточной жидкости и/или соли (например, получающих высокие дозы диуретиков), после начала лечения азилсартана медоксомилом может возникнуть симптоматическая артериальная гипотензия. Перед началом приема азилсартана медоксомила необходимо скорректировать дефицит объема жидкости или соли либо начинать лечение с дозы 40 мг. При возникновении артериальной гипотензии пациента следует перевести в положение лежа и при необходимости провести в/в инфузию изотонического раствора натрия хлорида. Преходящая гипотензивная реакция не является противопоказанием к дальнейшему лечению, которое обычно можно продолжить после стабилизации АД.

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования ренин-ангиотензиновой системы у предрасположенных пациентов, принимающих азилсартана медоксомил, могут наблюдаться изменения функции почек. Пациенты, у которых функция почек зависит от активности ренин-ангиотензиновой системы (например, у пациентов с тяжелой ХСН (застойной сердечной недостаточностью), стенозом почечных артерий или дефицитом объема внеклеточной жидкости, лечение ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина вызывало развитие олигурии или прогрессирующей азотемии, а в редких случаях — острой почечной недостаточности и летальный исход. Не следует исключать возможность развития аналогичных эффектов у пациентов, получающих азилсартана медоксомил (см. «Взаимодействие», «Фармакология»).

В исследованиях ингибиторов АПФ у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий сообщалось о повышении уровня креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови. Данные о длительном применении азилсартана медоксомила у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий отсутствуют, но исключать возможность развития аналогичных эффектов не следует.

Беременность

Следует проинформировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о последствиях применения азилсартана медоксомила во время беременности. Женщинами, планирующими беременность, следует подобрать альтернативные варианты лечения. В случае подтверждения беременности следует незамедлительно сообщить об этом врачу.

Применение в особых группах пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения азилсартана медоксомила у детей не установлены.

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы азилсартана медоксомила не требуется. Из общего количества пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях азилсартана медоксомила, 26% были в возрасте 65 лет и старше; 5% — в возрасте 75 лет и старше. Аномально высокие показатели уровня креатинина в сыворотке крови чаще отмечались у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Каких-либо других различий в безопасности и эффективности между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось, однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность.У пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности коррекции дозы азилсартана медоксомила не требуется. У пациентов с нарушением функции почек от средней до тяжелой степени чаще наблюдались аномально высокие показатели уровня креатинина в сыворотке крови.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы азилсартана медоксомила не требуется.

Применение азилсартана медоксомила у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось (см. «Фармакология»).

rxlist.com, 2024.