Энциклопедия РЛС
 / 
Указатель действующих веществ
 /  Солифенацин + Тамсулозин

Солифенацин + Тамсулозин (Solifenacinum + Tamsulosinum) описание

Содержание

Русское название

Солифенацин + Тамсулозин

Английское название

Solifenacin + Tamsulosin

Латинское название

Solifenacinum + Tamsulosinum (род. Solifenacini + Tamsulosini)

Фармакологическая группа вещества Солифенацин + Тамсулозин

Нозологическая классификация

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - холинолитическое, альфа-адреноблокирующее.

Характеристика

Комбинированное ЛС для лечения симптомов ДГПЖ.

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия. Комбинированное ЛС, содержащее два активных вещества — солифенацин и тамсулозин. Данные активные вещества имеют независимые и взаимодополняющие механизмы действия при лечении симптомов нижних мочевых путей, связанных с ДГПЖ, при наличии симптомов наполнения.

Солифенацин — селективный конкурентный ингибитор мускариновых рецепторов мочевого пузыря, преимущественно м3-подтипа, имеет низкое сродство или отсутствие сродства к другим рецепторам, ферментам и ионным каналам.

Тамсулозин — альфа1-адреноблокатор. Он является селективным конкурентным блокатором постсинаптических альфа1-адренорецепторов, особенно альфа1A- и альфа1D-подтипов, отвечающих за расслабление гладкой мускулатуры нижних мочевых путей.

Фармакодинамическое воздействие. Солифенацин облегчает симптомы наполнения мочевого пузыря (ирритативные симптомы), связанные с действием ацетилхолина, который активирует м3-холинорецепторы в мочевом пузыре. Ацетилхолин активизирует сократительную функцию стенки мочевого пузыря, что проявляется в виде ургентных позывов к мочеиспусканию или недержания мочи.

Тамсулозин облегчает симптомы опорожнения (обструктивные симптомы) путем расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры. Также уменьшает симптомы наполнения.

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность комбинации солифенацин + тамсулозин была продемонстрирована в результате клинического исследования III фазы у пациентов с симптомами нижних мочевых путей на фоне ДГПЖ. При приеме этой комбинации было отмечено статистически значимое уменьшение симптомов по шкале оценки ургентных позывов и частоты мочеиспускания, а также общей частоты мочеиспускания, среднего объема мочи, выделенного за одно мочеиспускание, и балла по подшкале наполнение IPSS (International prostate symptom score) по сравнению с тамсулозином в форме контролируемого высвобождения. Данные улучшения сопровождаются значительным увеличением показателя качества жизни по шкале IPSS и показателя качества жизни по опроснику оценки выраженности симптомов гиперактивности мочевого пузыря. Кроме того, комбинация солифенацин + тамсулозин не уступала тамсулозину в форме контролируемого высвобождения в уменьшении симптомов при оценке общего балла по шкале IPSS (р<0,001).

Фармакокинетика

Исследование биодоступности при многократном приеме показало, что фармакокинетика при приеме комбинации солифенацин + тамсулозин сопоставима с фармакокинетикой при одновременном приеме солифенацина и тамсулозина в форме контролируемого высвобождения в аналогичной дозировке.

Абсорбция. После многократного приема комбинации солифенацин + тамсулозин значение Tmax солифенацина варьировало между 4,27 и 4,76 ч в разных исследованиях, тамсулозина — между 3,47 и 5,65 ч соответственно. Cmax солифенацина варьировала между 26,5 и 32 нг/мл, тамсулозина — между 6,56 и 13,3 нг/мл. AUC солифенацина варьировала между 528 и 601 нг·ч/мл, тамсулозина — между 97,1 и 222 нг·ч/мл. Абсолютная биодоступность для солифенацина составляла около 90%, в то время как тамсулозин абсорбировался на 70–79%.

Выведение. После однократного приема комбинации солифенацин + тамсулозин T1/2 солифенацина варьирует от 49,5 до 53,0 ч, тамсулозина — от 12,8 до 14,0 ч.

Дополнительно для комбинации солифенацин и тамсулозин:

Солифенацин

Абсорбция. Сmax достигается через 3–8 ч. Tmax не зависит от дозы. Сmax и AUC увеличиваются пропорционально повышению дозы от 5 до 40 мг. Абсолютная биодоступность — 90%.

Распределение. Vd солифенацина после в/в введения составляет примерно 600 л. Солифенацин в значительной степени (около 98%) связан с белками плазмы, преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином.

Метаболизм. Солифенацин активно метаболизируется печенью, преимущественно изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450. Однако существуют альтернативные метаболические пути, посредством которых может осуществляться метаболизм солифенацина. Системный клиренс солифенацина составляет около 9,5 л/ч, а конечный T1/2 — 45–68 ч. После приема внутрь в плазме помимо солифенацина были идентифицированы следующие метаболиты — один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).

Выведение. Через 26 дней после однократного введения 10 мг 14С-меченого солифенацина около 70% радиоактивности было обнаружено в моче и 23% — в фекалиях. В моче примерно 11% радиоактивности обнаружено в виде неизмененного активного вещества, около 18% — в виде N-оксидного метаболита, 9% — в виде 4R-гидрокси-N-оксидного метаболита и 8% — в виде 4R-гидроксиметаболита (активный метаболит).

Тамсулозин

Абсорбция. Для тамсулозина в форме контролируемого высвобождения абсорбция оценивается в 57% от введенной дозы. Тамсулозин характеризуется линейной фармакокинетикой. Css тамсулозина в плазме достигает пика через 4–6 ч.

Распределение. Связь с белками плазмы — около 99%, Vd небольшой (около 0,2 л/кг).

Метаболизм. Тамсулозин медленно метаболизируется в печени с образованием менее активных метаболитов. Большая часть тамcулозина представлена в плазме крови в неизмененном виде. Тамсулозин в основном метаболизируется в печени, преимущественно с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6.

Выведение. Через 1 нед после однократного приема 0,2 мг 14С-меченого тамсулозина около 76% радиоактивности было выявлено в моче и 21% — в кале. В моче около 9% радиоактивности было обнаружено в виде неизмененного активного вещества; около 16% — в виде сульфата о-деэтилированного тамсулозина и 8% — в виде о-этоксифеноксиуксусной кислоты.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Пожилые люди. В исследованиях клинической фармакологии и биодоступности возраст пациентов варьировал от 19 до 79 лет. После применения комбинации солифенацин + тамсулозин самые высокие показатели концентрации были выявлены у пожилых пациентов, хотя наблюдалось почти полное совпадение с отдельными показателями более молодых пациентов. Комбинацию солифенацин + тамсулозин можно использовать у пожилых пациентов.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика комбинации солифенацин + тамсулозин не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Указанные ниже данные отражают информацию, доступную по каждому компоненту комбинации относительно пациентов с почечной недостаточностью.

- Солифенацин. AUC и Сmax солифенацина у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше — увеличение Сmax составляет около 30%, AUC — более 100% и T1/2 — более 60%. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и клиренсом солифенацина. Фармакокинетика у пациентов, которым проводится гемодиализ, не изучалась.

- Тамсулозин. Было проведено сравнение фармакокинетики тамсулозина у 6 пациентов с легкой и умеренной формой (Cl креатинина больше или равен 30, но <70 мл/мин/1,73м2) или умеренно-тяжелой формой (Cl креатинина меньше или равен 30 мл/мин/1,732) почечной недостаточности и у 6 здоровых пациентов (Cl креатинина больше или равен 90 мл/мин/1,73м2). В то время как наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связи с альфа1-кислым гликопротеином, активная концентрация тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Фармакокинетика тамсулозина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <10 мл/мин/1,73м2) не изучалась.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика комбинации солифенацин + тамсулозин не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Указанные ниже данные отражают информацию, доступную по каждому компоненту комбинации у пациентов с печеночной недостаточностью.

- Солифенацин. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) величина Сmax не меняется, AUC увеличивается на 60%, T1/2 увеличивается вдвое. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не определялась.

- Тамсулозин. Было проведено сравнение фармакокинетики тамсулозина у 8 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у 8 здоровых пациентов. В то время как наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связи с альфа1-кислым гликопротеином, активная концентрация тамcулозина гидрохлорида значительно не изменилась, а собственный клиренс неактивного тамcулозина умеренно изменился (32%). Фармакокинетика тамcулозина у пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности не изучалась.

Применение вещества Солифенацин + Тамсулозин

Лечение симптомов наполнения (ирритативные симптомы), от умеренных до сильно выраженных (ургентные позывы к мочеиспусканию, учащенное мочеиспускание), и симптомов опорожнения (обструктивные симптомы), связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к солифенацину или тамсулозину, проведение гемодиализа, тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность или умеренная печеночная недостаточность при одновременном лечении сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например кетоконазол), тяжелые желудочно-кишечные заболевания (включая токсический мегаколон), миастения, закрытоугольная глаукома, ортостатическая гипотензия, детский возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

Ограничения к применению

Тяжелая почечная недостаточность, риск задержки мочеиспускания, желудочно-кишечные обструктивные заболевания, риск пониженной моторики ЖКТ, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, гастроэзофагеальный рефлюкс, одновременный прием ЛС (например бисфосфонаты), которые могут вызвать или усилить эзофагит, автономная нейропатия, наличие таких факторов риска, как синдром удлинения интервала QT и гипокалиемия, предшествующая пролонгация интервала QT и тахикардия типа «пируэт».

У некоторых пациентов, получавших солифенацин, была отмечена анафилактическая реакция. При развитии анафилактических реакций лечение комбинацией солифенацин + тамсулозин должно быть прекращено и необходимо проведение соответствующего лечения.

Как и при использовании других альфа1-адреноблокаторов, при лечении тамсулозином в отдельных случаях может наблюдаться снижение АД, которое в редких случаях может привести к обморочному состоянию. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациент должен сесть или лечь и оставаться в этом положении до тех пор, пока признаки не исчезнут.

У некоторых пациентов, принимающих или ранее принимавших тамсулозина гидрохлорид, во время оперативного вмешательства по поводу катаракты и глаукомы отмечалось развитие синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (синдром узкого зрачка), который может привести к осложнениям во время операции или в послеоперационном периоде. Не рекомендуется начинать терапию комбинацией солифенацин + тамсулозин у пациентов, которым запланирована операция по поводу катаракты или глаукомы. Целесообразность отмены терапии комбинацией солифенацин + тамсулозин за 1–2 нед до операции по поводу катаракты или глаукомы до настоящего времени не доказана. Во время предоперационного обследования пациентов хирург и врач-офтальмолог должны учитывать, принимает или принимал ли данный пациент комбинацию солифенацин + тамсулозин. Это необходимо для подготовки к возможности развития во время операции синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза.

Комбинацию солифенацин + тамсулозин следует использовать с осторожностью при сочетанном применении с сильными и умеренными ингибиторами CYP3A4, (например верапамил, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, итраконазол). Комбинацию солифенацин + тамсулозин не следует использовать у пациентов с нарушением метаболизма изофермента CYP2D6 в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 или сильными ингибиторами CYP2D6 (например пароксетин).

Почечная недостаточность. Комбинация солифенацин + тамсулозин может применяться у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, но с осторожностью следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность. Комбинация солифенацин + тамсулозин может применяться у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (менее или равно 7 баллам по шкале Чайлд-Пью). У пациентовс умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) следует применять комбинацию солифенацин + тамсулозин с осторожностью. У пациентовс тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение комбинации солифенацин + тамсулозин противопоказано.

Применение при беременности и кормлении грудью

Комбинация солифенацин + тамсулозин предназначена для применения только у лиц мужского пола.

Воздействие комбинации солифенацин + тамсулозин на репродуктивную функцию не изучалось. Исследования на животных не выявили прямого неблагоприятного воздействия солифенацина или тамсулозина на фертильность или развитие эмбриона/плода.

Побочные действия вещества Солифенацин + Тамсулозин

Комбинация солифенацин + тамсулозин может вызвать побочные эффекты, связанные с м-холиноблокирующим действием солифенацина, чаще слабой или умеренной выраженности. Наиболее часто в ходе проведения клинических исследований с применением этой комбинации сообщалось о таких побочных эффектах, как сухость во рту (9,5%), запор (3,2%) и диспепсия (включая боли в животе — 2,4%). К другим общим нежелательным реакциям относятся головокружение (1,4%), нечеткость зрения (1,2%), усталость (1,2%) и расстройства эякуляции (включая ретроградную эякуляцию — 1,5%). Острая задержка мочеиспускания (0,3%, редко) — наиболее серьезный побочный эффект, который наблюдался в ходе лечения комбинацией силифенацин + тамсулозин при проведении клинических исследований.

Ниже приведены данные по частоте побочных реакций, возникавших при приеме комбинации солифенацин + тамсулозин, зарегистрированные в ходе клинического иследования, и по отдельности для солифенацина (5 и 10 мг) и тамсулозина (0,4 мг), которые взяты из инструкций по медицинскому применению соответствующих ЛС и могут возникнуть при приеме комбинации солифенацин + тамсулозин.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (более или равно 1/10); часто (более или равно 1/100 до <1/10); нечасто (более или равно 1/1000 до <1/100); редко (более или равно 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10,000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся в наличии данных).

Комбинация солифенацин + тамсулозин

Со стороны нервной системы: часто — головокружение.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения.

Со стороны ЖКТ: часто — сухость во рту, диспепсия, запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — зуд.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: неизвестно — задержка мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы: часто — нарушения эякуляции.

Нарушения общего состояния: часто — усталость.

Солифенацин

Инфекции и инвазии: нечасто — инфекции мочевыводящих путей, цистит.

Со стороны иммунной системы: неизвестно* — анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма и питания: неизвестно* — снижение аппетита, гиперкалиемия.

Психические нарушения: очень редко* — галлюцинации, психоз; неизвестно* — бред.

Со стороны нервной системы: редко* — головокружение, головная боль; нечасто — сонливость, дисгевзия.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения; нечасто — сухость глаз; неизвестно* — глаукома.

Со стороны ССС: неизвестно* — тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — сухость в носу; неизвестно* — дисфония.

Со стороны ЖКТ: очень часто — сухость во рту; часто — диспепсия, запор, тошнота, боль в животе; нечасто — ГЭРБ, сухость в горле; редко — рвота*, толстокишечная непроходимость, копростаз; неизвестно* — кишечная непроходимость, дискомфорт в области живота.

Гепатобилиарные нарушения: неизвестно* — нарушение функции печени, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сухость кожи; редко* — зуд, сыпь; очень редко* — аллергическая сыпь, отек Квинке, мультиформная эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: неизвестно* — мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — затруднение мочеиспускания; редко — задержка мочеиспускания; неизвестно* — почечная недостаточность.

Нарушения общего состояния: нечасто — усталость, периферический отек.

Тамсулозин

Со стороны нервной системы: часто — головокружение; нечасто — головная боль; редко — обморок.

Со стороны органа зрения: неизвестно* — интраоперационная нестабильность радужной оболочки.

Со стороны ССС: нечасто — ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия; неизвестно* — фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — ринит; неизвестно* — одышка.

Со стороны ЖКТ: нечасто — запор, тошнота, диарея, рвота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — зуд, сыпь, аллергическая сыпь; редко — отек Квинке; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны репродуктивной системы: часто — нарушения эякуляции; очень редко — приапизм.

Нарушения общего состояния: нечасто — астения.

* Побочные действия наблюдались после регистрации препарата. В связи с тем, что данные были получены методом спонтанных сообщений в период после регистрации, определение частоты и причинно-следственной связи с приемом тамсулозина и солифенацина представляется затруднительным.

Долгосрочные данные по безопасности комбинации солифенацин + тамсулозин

Виды и частота нежелательных реакций, которые наблюдались в ходе лечения в течение 1 года комбинацией солифенацин + тамсулозин, совпадали с наблюдавшимися в ходе 12-недельного исследования. Комбинация хорошо переносится, и не было выявлено особых нежелательных реакций, связанных с ее длительным приемом.

Взаимодействие

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и CYP2D6

Одновременное применение солифенацина и кетоконазола (200 мг в день) — мощного ингибитора изофермента CYP3A4 — вызывало двукратное увеличение AUC солифенацина, а в дозе 400 мг в день — трехкратное увеличение.

Одновременное применение тамсулозина с кетоконазолом в дозировке 400 мг в день приводит к увеличению Сmax и AUC тамсулозина в 2,2 и 2,8 раза соответственно.

Одновременный прием комбинации солифенацин + тамсулозин с верапамилом (умеренный ингибитор CYP3A4) приводит к увеличению Сmax и AUC тамсулозина в 2,2 раза и солифенацина — приблизительно в 1,6 раза.

Одновременный прием тамсулозина с сильным ингибитором CYP2D6 пароксетином (20 мг в день) приводит к увеличению Сmax и AUC тамсулозина в 1,3 и 1,6 раза соответственно.

Поскольку солифенацин и тамсулозин метаболизируются изоферментом CYP3A4, возможны фармакокинетические взаимодействия с индукторами изофермента CYP3A4 (например рифампицин).

Другие взаимодействия

Солифенацин:

- может снизить эффект ЛС, стимулирующих моторику ЖКТ (например метоклопрамид, цизаприд);

- исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях солифенацин не ингибирует изоферменты CYP1A1/2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4. Поэтому маловероятно, что солифенацин изменит клиренс ЛС, метаболизируемых этими изоферментами;

- прием солифенацина не вызывает изменений фармакокинетики R- или S-варфарина или их влияние на ПВ;

- прием солифенацина не оказывает воздействие на фармакокинетику дигоксина.

Тамсулозин:

- одновременное назначение других блокаторов альфа1-адренорецепторов может привести к гипотензивному эффекту;

- диазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин и варфарин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме человека in vitro. В свою очередь тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона. Диклофенак и варфарин могут увеличивать скорость выведения тамсулозина;

- при одновременном применении с фуросемидом отмечено некоторое снижение концентрации, однако это не требует изменения дозы, поскольку концентрация ЛС остается в пределах нормального диапазона;

- исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях тамсулозин не ингибирует изоферменты CYP1A1/2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4. Поэтому маловероятно, что тамсулозин изменит клиренс ЛС, метаболизируемых этими изоферментами;

- при назначении тамсулозина вместе с атенололом, эналаприлом или теофиллином взаимодействия обнаружено не было.

Передозировка

Симптомы. Передозировка комбинацией солифенацина и тамсулозина может сопровождаться тяжелыми м-холиноблокирующими нарушениями наряду с острой гипотензией. Самая высокая доза, которую приняли случайно в ходе клинического исследования, соответствовала 126 мг солифенацина и 5,6 мг тамсулозина. Эта доза хорошо переносилась, было отмечено единственное нежелательное явление — сухость во рту слабой степени выраженности в течение 16 дней.

Лечение. В случаях передозировки необходимо назначить активированный уголь, промыть желудок, но не следует вызывать рвоту. Как и в случаях передозировки других м-холиноблокаторов, симптомы следует лечить следующим образом:

- при тяжелых м-холиноблокирующих эффектах центрального происхождения (галлюцинации, выраженная возбудимость) — физостигмин или активированный уголь;

- при судорогах или выраженной возбудимости — бензодиазепины;

- при дыхательной недостаточности — искусственное дыхание;

- при тахикардии — симптоматическое лечение по необходимости. Бета-адреноблокаторы следует использовать с осторожностью, поскольку одновременная передозировка с тамсулозином может потенциально привести к тяжелой гипотензии;

- при острой задержке мочи — катетеризация.

Как и в случае передозировки других м-холиноблокаторов, особое внимание следует уделять пациентам с установленным риском удлинения интервала QT (т. е. при гипокалиемии, брадикардии и одновременном приеме ЛС, вызывающих удлинение интервала QT) и пациентам с заболеваниями сердца (ишемия миокарда, аритмии, ХСН).

Острую гипотензию, которая может возникнуть после передозировки тамсулозина, следует лечить симптоматически. Маловероятно, что диализ будет эффективен, т.к. тамсулозин интенсивно связывается с белками плазмы.

Способ применения и дозы

Внутрь, взрослым старше 18 лет и пожилым пациентам по 1 табл. комбинации солифенацин + тамсулозин 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Меры предосторожности

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследования воздействия комбинации солифенацин + тамсулозин на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности не проводились. Однако пациент должен быть информирован о возможном возникновении головокружения, нечеткости зрения, усталости и реже — сонливости, что может отрицательно сказаться на способности управлять автомобилем и работать с механизмами.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015.

Описание проверено

События

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngpy

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngNc

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrdWg

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrxzh

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с политикой обработки файлов cookie.