Тафлупрост + Тимолол (Tafluprostum + Timololum) описание

Противоглаукомное комбинированное ЛС (синтетический фторированный аналог ПГ F_2α  — тафлупрост + бета-адреноблокатор — тимолола малеат) в виде прозрачного бесцветного раствора.

Фармакодинамика

Данное ЛС представляет собой фиксированную комбинацию 2 действующих веществ — тафлупроста и тимолола. Оба действующие вещества снижают ВГД, взаимно усиливая действие друг друга, в результате чего эффект снижения ВГД при применении комбинированного ЛС более выражен, чем каждого в отдельности.

Тафлупрост — фторированный аналог ПГ F_2α. Кислота тафлупроста, являясь биологически активным метаболитом тафлупроста, обладает высокой активностью и селективностью в отношении FP-рецепторов человека (рецепторов ПГ F_2α). Данные изучения фармакодинамики (доклинические исследования) свидетельствуют о том, что тафлупрост снижает ВГД, усиливая увеосклеральный отток водянистой влаги.

Тимолола малеат является неселективным β-адреноблокатором. Точный механизм снижения ВГД при применении тимолола малеата в настоящее время до конца не установлен, однако методы флюоресценции и тонографии указывают на то, что основное действие может быть обусловлено снижением образования внутриглазной жидкости. В то же время, в некоторых исследованиях отмечалось небольшое усиление ее оттока.

Показано, что у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией и средним значением ВГД до лечения 24–26 мм рт. ст. эффект снижения ВГД на фоне применения комбинации тафлупрост + тимолол был не ниже, чем эффект, наблюдавшийся при сочетанном применении 0,0015% тафлупроста и 0,5% тимолола, а снижение среднесуточного ВГД через 6 мес составило 8 мм рт. ст. от исходных значений.

Кроме того, проводилось сравнение активности комбинации тафлупрост + тимолол и соответствующих ЛС монотерапии у пациентов с открытоугольной глаукомой или офтальмогипертензией и средним значением ВГД до лечения, составлявшим 26–27 мм рт. ст. Снижение среднесуточного ВГД на фоне применения комбинации тафлупрост + тимолол было статистически более значимо, чем таковое на фоне монотерапии тафлупростом, применявшимся 1 раз в сутки, утром, или тимололом, применявшимся 2 раза в сутки. Через 3 мес лечения снижение среднесуточного ВГД по сравнению с его исходным уровнем в группе комбинации тафлупрост + тимолол составило 9 мм рт. ст. по сравнению с 7 мм рт. ст., наблюдаемыми в обеих группах монотерапии. Снижение ВГД у применявших комбинацию тафлупрост + тимолол в течение суток колебалось между 7 и 9 мм рт. ст.

Объединенные данные этих двух клинических исследований у пациентов (n=168) с исходно высоким ВГД от 26 мм рт. ст. или выше показали, что у применявших комбинацию тафлупрост + тимолол через 3 или 6 мес среднее суточное снижение ВГД составляло 10 мм рт. ст., с диапазоном от 9 до 12 мм рт. ст. в течение суток.

Фармакокинетика

Абсорбция

В плазме крови здоровых добровольцев концентрации кислоты тафлупроста и тимолола определялись после однократного и повторного применения в течение 8 дней комбинации тафлупрост + тимолол в виде глазных капель (1 раз в сутки), а также 0,0015% тафлупроста (1 раз в сутки) и 0,5% тимолола (2 раза в сутки). Было выявлено, что C_max кислоты тафлупроста в плазме крови достигается к 10 мин после применения комбинации тафлупрост + тимолол, с последующим ее снижением ниже порогового значения чувствительности метода (10 пг/мл) в течение »30 мин. Накопление кислоты тафлупроста было ничтожно мало, и на 8-й день лечения средние значения показателей AUC_0–last — монотерапия: (4,45±2,57) пг·ч/мл, комбинация тафлупрост + тимолол: (3,6±3,7) пг·ч/мл и С_max — монотерапия: (23,9±11,8) пг/мл, комбинация тафлупрост + тимолол: (18,7±11,9) пг/мл — были немного ниже при применении комбинации тафлупрост + тимолол по сравнению с монотерапией тафлупростом. C_max тимолола в плазме крови после инстилляции комбинации тафлупрост + тимолол на 1-й и 8-й день достигалась через 15 и 37,5 мин соответственно. На 8-й день величина AUC_0–last тимолола — монотерапия: (5750±2440) пг·ч/мл; комбинация тафлупрост + тимолол: (4560±2980) пг·ч/мл и среднее значение С_max — монотерапия: (1100±550) пг/мл, комбинация тафлупрост + тимолол: (840±520) пг/мл — были несколько ниже при применении комбинации тафлупрост + тимолол, чем при монотерапии тимололом. Более низкая концентрация тимолола в плазме крови при применении комбинации тафлупрост + тимолол объясняется его однократным применением в сутки, в то время как при монотерапии тимолол применяется 2 раза в сутки.

Всасывание тафлупроста и тимолола осуществляется через роговицу. На основании результатов доклинических исследований было установлено, что проникновение тафлупроста из комбинации тафлупрост + тимолол через роговицу было сопоставимо с его проникновением при применении тафлупроста в монотерапии 1 раз в сутки, в то время как проникновение тимолола из комбинации тафлупрост + тимолол было несколько ниже, чем при монотерапии тимололом. Значение AUC_{4 ч} кислоты тафлупроста после инстилляции комбинации тафлупрост + тимолол составило 7,5 и 7,7 нг·ч/мл — после инстилляции монопрепарата тафлупроста. Значение AUC_{4 ч} тимолола после применения комбинации тафлупрост + тимолол и монотерапии составило 585 и 737 нг·ч/мл соответственно. Т_max кислоты тафлупроста составляет 60 мин — как при применении комбинации тафлупрост + тимолол, так и при монотерапии тафлупростом, а Т_max тимолола составляет 60 мин при применении комбинации тафлупрост + тимолол и 30 мин — при монотерапии тимололом.

Распределение

Тафлупрост. Согласно проведенным доклиническим исследованиям, распределение в тканях глаза тафлупроста, меченого радиоизотопом, позволяет предположить, что это ЛС имеет низкое сродство к меланиновому пигменту.

Ауторадиографическое исследование показало, что самая высокая концентрация радиоактивности наблюдалась в роговице, затем — в веках, склере и радужной оболочке. Распределение радиоактивно-меченого тафлупроста в других органах было следующим: слезный аппарат, небо, пищевод, ЖКТ, почки, печень, желчный и мочевой пузырь. Связывание кислоты тафлупроста с сывороточным альбумином человека in vitro составляло 99% при концентрации 500 нг/мл кислоты тафлупроста.

Тимолол. По данным доклинических исследований, T_max тимолола с радиоактивной меткой в водянистой влаге соответствует 30 мин после однократного применения тимолола, содержащего радиоактивный ³Н изотоп (0,5% раствор: 20 мкл/глаз). Тимолол выводится из водянистой влаги значительно быстрее, чем из содержащих пигмент тканей радужной оболочки и цилиарного тела.

Метаболизм

Тафлупрост. Основным путем метаболизма тафлупроста в организме человека, подтвержденным исследованиями in vitro, является гидролиз с образованием фармакологически активного метаболита — кислоты тафлупроста, которая затем метаболизируется посредством глюкуронидации или β-окисления. Продуктами β-окисления являются фармакологически неактивные 1,2-динор- и 1,2,3,4-тетранор-метаболиты кислоты тафлупроста, которые могут быть глюкуронированы или гидроксилированы. Ферментная система цитохрома Р450 не участвует в метаболизме кислоты тафлупроста. В исследовании с рафинированными энзимами, проведенном на тканях роговицы кролика, было выявлено, что основной эстеразой, отвечающей за эфирный гидролиз тафлупроста до кислоты тафлупроста, является карбоксилэстераза. Бутирилхолинэстераза также может способствовать гидролизу.

Тимолол. Тимолол метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся преимущественно почками.

Выведение

Тафлупрост. В исследовании на крысах было установлено, что после инстилляций ³Н-тафлупроста в форме 0,005% офтальмологического раствора в оба глаза однократно в день в течение 21 дня около 87% от общей радиоактивной дозы выводилось через экскреторные органы. Примерно 27–38% от общей дозы выводилось почками, а около 44–58% — через ЖКТ.

Тимолол. Ожидаемый Т_1/2 из плазмы крови составляет около 4 ч. После приема внутрь тимолол постепенно метаболизируется в печени, а метаболиты выводятся с мочой вместе с 20% неизмененного тимолола. Данные о выведении тимолола получены при его пероральном приеме.

Снижение ВГД у взрослых пациентов с открытоугольной глаукомой или внутриглазной гипертензией при недостаточной реакции на местную монотерапию ЛС из группы β-адреноблокаторов или аналогов ПГ в случаях, когда показана комбинированная терапия, а также у пациентов, у которых ожидается улучшение переносимости лечения за счет применения глазных капель, не содержащих консерванты.

Гиперчувствительность к тафлупросту и/или тимололу; синдром повышенной реактивности дыхательных путей, включая бронхиальную астму или анамнез бронхиальной астмы, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких; синусовая брадикардия, синдром слабости синусного узла, включая синоатриальную блокаду сердца, AV-блокаду II и III степени без кардиостимулятора; декомпенсированная сердечная недостаточность, кардиогенный шок; возраст до 18 лет (нет данных клинического применения); беременность; грудное вскармливание.

Комбинацию тафлупрост + тимолол следует применять с осторожностью в связи с ограниченным опытом применения у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью, афакией, псевдофакией с разрывом задней капсулы хрусталика или имплантацией хрусталика в переднюю камеру глаза, псевдоэксфолиативной или пигментной глаукомой, а также у пациентов с установленными факторами риска развития кистоидного макулярного отека или ирита/увеита. Отсутствует опыт применения тафлупроста при неоваскулярной, закрытоугольной, узкоугольной и врожденной глаукоме. Комбинацию тафлупрост + тимолол также следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями роговицы (может вызывать синдром сухого глаза), сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, стенокардия Принцметала, сердечная недостаточность, AV-блокада I степени), нарушениями периферического кровообращения (при тяжелых формах болезни Рейно или синдрома Рейно), хронической облитерирующей болезни легких легкой и средней тяжести (применение комбинации возможно, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск), лабильным течением сахарного диабета или спонтанной гипогликемией (поскольку β-адреноблокаторы могут маскировать клинические признаки и симптомы острой гипогликемии), сопутствующим лечением β-адреноблокаторами (при приеме внутрь и в виде глазных лекарственных форм).

Отсутствуют данные о влиянии комбинации тафлупрост + тимолол на фертильность у человека.

Отсутствуют адекватные данные о применении комбинации тафлупрост + тимолол у беременных женщин. Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции в период лечения комбинацией тафлупрост + тимолол. Не следует применять комбинацию тафлупрост + тимолол во время беременности, за исключением особых случаев (если отсутствуют другие способы лечения).

Тафлупрост. Отсутствуют адекватные данные о применении тафлупроста у беременных женщин. Тафлупрост может оказывать неблагоприятное фармакологическое воздействие на течение беременности и/или на развитие плода или новорожденного ребенка. В исследованиях на животных имеются данные, свидетельствующие о репродуктивной токсичности тафлупроста, в то же время потенциальный риск его применения у человека неизвестен.

Тимолол. Адекватные данные о применении тимолола у беременных женщин отсутствуют. Комбинацию тафлупрост + тимолол не следует применять у беременных женщин, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (см. «Способ применения и дозы»).

В эпидемиологических исследованиях не было выявлено системных нарушений развития плода, но отмечен риск замедления внутриутробного развития в случае приема β-адреноблокаторов внутрь. Кроме того, клинические проявления и симптомы блокады β-адренорецепторов (например брадикардия, гипотония, нарушения дыхания и гипогликемия) наблюдались у новорожденных, если β-адреноблокаторы использовались до родов. В случае применения комбинации тафлупрост + тимолол до родоразрешения следует тщательно наблюдать за состоянием новорожденного в течение первых дней жизни.

Известно, что β-адреноблокаторы проникают в грудное молоко. Однако маловероятно, что при применении тимолола в составе глазных капель в рекомендуемых терапевтических дозах, достаточные количества вещества могут проникать в грудное молоко, чтобы вызвать симптомы блокады β-адренорецепторов у грудного ребенка.

Отсутствуют данные об экскреции тафлупроста или его метаболитов в грудное молоко человека. Имеющиеся токсикологические данные у животных свидетельствуют о возможной экскреции тафлупроста и его метаболитов в грудное молоко. Однако маловероятно, что при применении тафлупроста в составе глазных капель в рекомендуемых терапевтических дозах достаточные количества вещества проникнут в грудное молоко, чтобы вызвать клинические симптомы у грудного ребенка. Не рекомендуется грудное вскармливание детей, если матери требуется терапия комбинацией тафлупрост + тимолол.

В рамках клинических исследований >484 пациентов получали лечение комбинацией тафлупрост + тимолол. Наиболее часто выявляемым побочным эффектом, связанным с проводимым лечением, появление которого отмечалось у »7% пациентов, была гиперемия конъюнктивы/глаз, в большинстве случаев легкой степени. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях комбинации тафлупрост + тимолол, ограничивались теми же реакциями, которые ранее наблюдались при раздельном применении тафлупроста и тимолола. Новых нежелательных реакций, характерных только для комбинации тафлупрост + тимолол, в клинических исследованиях выявлено не было. Большинство нежелательных реакций наблюдавшиеся со стороны органа зрения, имели легкую или умеренную степень, серьезные реакции отмечены не были.

Для оценки частоты нежелательных реакций, согласно терминологии MedDRA (Медицинский словарь регуляторной деятельности), использовалась следующая классификация: очень часто — (≥1/10); часто — (≥1/100, <1/10); нечасто — (≥1/1000, <1/100); редко — (≥1/10000, <1/1000); очень редко — (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Комбинация тафлупрост + тимолол

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль.

Со стороны органа зрения: часто — гиперемия конъюнктивы/глаз, зуд, боль в глазах, изменения ресниц (увеличение длины, толщины и числа), изменение цвета ресниц, раздражение глаз, ощущение инородного тела в глазу, затуманивание зрения, светобоязнь; нечасто — неприятные ощущения в области глаз, сухость слизистой оболочки глаз, ощущение дискомфорта в глазах, конъюнктивит, эритема век, симптомы аллергического поражения глаз, отек век, поверхностный точечный кератит, слезотечение, признаки воспалительной реакции во влаге передней камеры, астенопия, блефарит.

Следующие нежелательные реакции наблюдались в период лечения тафлупростом или тимололом и могут потенциально развиться при применении комбинации тафлупрост + тимолол.

Тафлупрост

Со стороны органа зрения: снижение остроты зрения, усиление пигментации радужной оболочки, пигментация век, отек конъюнктивы, появление отделяемого из глаз, клеточная опалесценция в передней камере глаза, аллергический конъюнктивит, пигментация конъюнктивы, изменение фолликулов конъюнктивы, углубление складки века, ирит/увеит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: гипертрихоз век.

Со стороны органов дыхания: неизвестно — обострение астмы, одышка.

Тимолол

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая ангионевротический отек, крапивницу, местную или генерализованную кожную сыпь, анафилаксию, кожный зуд.

Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия.

Со стороны психики: депрессия, бессонница, ночные кошмары, потеря памяти, нервозность.

Со стороны нервной системы: головокружение, обморок, парестезии, усиление симптомов миастении, острое нарушение мозгового кровообращения, церебральная ишемия.

Со стороны органа зрения: кератит, снижение чувствительности роговицы, нарушение остроты зрения, включая рефракционные изменения (в некоторых случаях в результате отмены миотической терапии), птоз, диплопия, отслойка сосудистой оболочки после фистулизирующей операции (см. «Меры предосторожности»), слезотечение, эрозия роговицы.

Со стороны органа слуха и равновесия: звон в ушах.

Со стороны сердца: брадикардия, боль в груди, сердцебиение, отеки, аритмия, застойная сердечная недостаточность, остановка сердца, блокада сердца, AV-блокада, сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов: снижение АД, перемежающаяся хромота, феномен Рейно, холодные кисти рук и стопы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, бронхоспазм (преимущественно у пациентов с имеющимся в анамнезе указанием на бронхоспастическое заболевание), дыхательная недостаточность, кашель.

Со стороны ЖКТ: тошнота, диспепсия, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия, боль в животе, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение течения псориаза, кожная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: системная красная волчанка, миалгия, артропатия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: болезнь Пейрони, снижение либидо, сексуальная дисфункция.

Общие расстройства: астения/утомляемость, жажда.

Очень редко при применении глазных капель, содержащих фосфаты, сообщалось о случаях кальцификации роговицы у некоторых пациентов с серьезными повреждениями роговицы.

Клинические исследования по изучению взаимодействия комбинации тафлупрост + тимолол с другими ЛС не проводились.

Возможно снижение АД и/или появление клинически выраженной брадикардии в случае одновременного применения офтальмологических ЛС, содержащих β-адреноблокаторы, и системного применения БКК, других β-адреноблокаторов, антиаритмических ЛС (включая амиодарон), сердечных гликозидов, парасимпатомиметиков, гуанетидина.

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP2D6 (например хинидин, флуоксетин, пароксетин) и тимолола сообщалось об усилении системного действия β-адреноблокатора (снижение ЧСС, депрессия). При одновременном применении офтальмологических препаратов, содержащих β-адреноблокатор и адреналин (эпинефрин), в отдельных случаях отмечалось расширение зрачка.

О случаях передозировки комбинации тафлупрост + тимолол не сообщалось. При инстилляции комбинации тафлупрост + тимолол в глаз возникновение симптомов передозировки маловероятно.

Были сообщения о непреднамеренной передозировке тимолола, которая привела к развитию системных эффектов, схожих с таковыми при системном применении β-адреноблокаторов, а именно, головокружение, головная боль, одышка, брадикардия, бронхоспазм и остановка сердца (см. «Побочные действия»).

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Выведение тимолола при гемодиализе замедлено.

Рекомендуемая доза — одна капля раствора комбинации тафлупрост + тимолол в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (глаз) один раз в сутки.

При кратковременном пальцевом прижатии носослезных каналов или закрытии век на 2 мин после применения снижается риск системных побочных эффектов и усиливается местное действие комбинации тафлупрост + тимолол.

Системные эффекты

Как и другие офтальмологические ЛС, тафлупрост и тимолол подвергаются системной абсорбции. В связи с наличием в составе комбинации тафлупрост + тимолол β-антиадренергического компонента — тимолола, могут развиться такие же нежелательные реакции со стороны ССС и органов дыхания, как при применении системных β-адреноблокаторов. Частота развития системных нежелательных реакций после местного применения глазных капель ниже, чем после системного введения (см. «Способ применения и дозы».)

Нарушения со стороны сердца

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например ИБС, стенокардия Принцметала, сердечная недостаточность) и артериальной гипотензией необходимо тщательно оценить потребность в терапии β-блокаторами и рассмотреть возможность применения ЛС других групп. Необходимо проводить наблюдение за состоянием пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями с целью своевременного выявления симптомов ухудшения заболеваний и нежелательных реакций. В связи с отрицательным влиянием на скорость проведения импульса β-блокаторы следует с осторожностью использовать у пациентов с AV блокадой I степени.

Нарушения со стороны сосудов

Необходимо с осторожностью использовать комбинацию тафлупрост + тимолол у пациентов с тяжелым нарушением периферического кровообращения (например тяжелые формы болезни Рейно или синдрома Рейно).

Нарушения со стороны органов дыхания

После применения некоторых офтальмологических β-адреноблокаторов может повыситься риск нежелательных реакций со стороны органов дыхания, включая случаи смерти в результате бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с легкой/умеренной ХОБЛ комбинацию тафлупрост + тимолол следует применять с осторожностью, и только если ожидаемая польза ее применения перевешивает возможный риск.

Гипогликемия/сахарный диабет

β-адреноблокаторы необходимо с осторожностью применять у пациентов, подверженных спонтанной гипогликемии, или у пациентов с лабильным течением сахарного диабета, т.к. β-адреноблокаторы могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.

β-адреноблокаторы также могут маскировать признаки гипертиреоза. Резкая отмена терапии β-блокатором может приводить к ухудшению симптомов заболевания.

Заболевания роговицы

Офтальмологические β-адреноблокаторы могут способствовать развитию синдрома сухого глаза. Следует соблюдать осторожность при применении этой комбинации у пациентов с заболеваниями роговицы.

Другие β-адреноблокаторы

Влияние на ВГД или известные эффекты системной блокады β-адренорецепторов могут усиливаться при применении тимолола (одно из действующих веществ комбинации тафлупрост + тимолол) у пациентов, уже получающих системный β-адреноблокатор. Следует тщательно контролировать состояние таких больных. Не рекомендуется использовать два местных β-адреноблокатора одновременно.

Закрытоугольная глаукома

У пациентов с закрытоугольной глаукомой первоочередной целью терапии является открытие угла передней камеры глаза. Это требует сужения зрачка миотическим препаратом. Тимолол оказывает минимальный эффект на зрачок или вовсе не оказывает. Когда тимолол используется для уменьшения повышенного ВГД при закрытоугольной глаукоме, его следует применять в сочетании с миотическим средством, а не в виде монотерапии.

Анафилактические реакции

При применении β-адреноблокаторов пациенты с атопией в анамнезе или тяжелой анафилактической реакцией на ряд аллергенов в анамнезе могут сильнее реагировать на повторное введение таких аллергенов и не реагировать на обычные дозы адреналина, использующегося для лечения анафилактических реакций.

Отслойка сосудистой оболочки

Сообщалось о случаях отслойки сосудистой оболочки при применении ЛС, подавляющих продукцию водянистой влаги (например тимолол, ацетазоламид) после фистулизирующих операций.

Общая анестезия

Офтальмологические β-адреноблокаторы могут блокировать эффекты системных агонистов β-адренорецепторов, например адреналина. Анестезиолога необходимо проинформировать о применении пациентом тимолола.

Особые группы пациентов

Дети. Применение комбинации тафлупрост + тимолол у детей в возрасте до 18 лет не рекомендуется.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов не требуется коррекция дозы комбинации тафлупрост + тимолол.

Пациенты с почечной/печеночной недостаточностью. Применение комбинации тафлупрост + тимолол не изучалось у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью, поэтому применять эту комбинацию у таких пациентов следует с осторожностью.

До начала терапии пациентов следует проинформировать о возможном чрезмерном росте ресниц, потемнении кожи век и усилении пигментации радужной оболочки глаза, которые связаны с терапией тафлупростом. Некоторые из этих изменений могут быть постоянными, и это может привести к различиям во внешнем виде глаз, если только один глаз подвергался лечению.

Изменение пигментации радужной оболочки происходит медленно и в течение нескольких месяцев может оставаться незаметным. Изменение цвета глаз наблюдается преимущественно у пациентов с радужными оболочками смешанных цветов, например если глаза коричнево-голубые, серо-коричневые, желто-коричневые или зелено-коричневые. Лечение только одного глаза может привести к стойкой гетерохромии.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Влияние комбинации тафлупрост + тимолол на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. Как и при применении любых других офтальмологических средств, после применения этой комбинации может возникнуть кратковременное затуманивание зрения, поэтому необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, до восстановления зрения.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015.