Валсартан + Сакубитрил (Valsartanum + Sacubitrilum) описание

RxList.com (2016 г.)

Комбинация ингибитора неприлизина и блокатора рецептора ангиотензина II в виде комплекса, состоящего из анионных форм сакубитрила и валсартана, катионов натрия и молекул воды в мольном соотношении 1: 1: 3: 2,5 соответственно. Молекулярная масса 957,99.

Механизм действия

Действие комплекса валсартан + сакубитрил опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP) веществом LBQ657 (активный метаболит сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT₁) валсартаном, являющимся АРА II. Взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние ССС и почек у пациентов с сердечной недостаточностью обусловлены увеличением количества пептидов, расщепляемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НП), что опосредовано действием LBQ657, одновременно происходит подавление валсартаном негативных эффектов ангиотензина II. НП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилатциклазой, что приводит к повышению концентрации цГМФ, вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение СКФ и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие. Валсартан, избирательно блокируя AT₁-рецепторы, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на ССС и почки, а также блокирует ангиотензин-II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку ССС, усугубляющую нарушения ее функционирования.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с ХСН. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящему в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комплекса валсартан + сакубитрил приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном).

В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ применение комплекса валсартан + сакубитрил вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение комплекса валсартан + сакубитрил блокирует AT₁-рецепторы, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В другом исследовании комплекс валсартан + сакубитрил вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс валсартан + сакубитрил.

В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса валсартан + сакубитрил однократно в дозах 400 и 1200 мг не оказывало эффекта на реполяризацию сердца.

RxList.com (2016 г.)

Удлинение интервала QT. В клиническом исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократные дозы 206 мг валсартана + 194 мг сакубитрила и 617 мг валсартана + 583 мг сакубитрила не оказывали эффекта на реполяризацию сердца.

Неприлизин — один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида β (Аβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса валсартан + сакубитрил в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед у здоровых добровольцев концентрации Аβ1–38 в СМЖ увеличивались; при этом концентрации Аβ1–40 и 1–42 в СМЖ никак не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно.

RxList.com (обновление 2021 г.)

АД. Добавление однократной дозы 50 мг силденафила к комплексу валсартан + сакубитрил в равновесном состоянии (206 мг валсартана/194 мг сакубитрила 1 раз в день в течение 5 дней) у пациентов с артериальной гипертензией было ассоциировано с дополнительным снижением с/дАД (≈5/4 мм рт.ст.). по сравнению с применением только комплекса.

Одновременное применение комплекса не оказывало значительного влияния на АД при в/в введении нитроглицерина.

В клиническом исследовании применение комплекса валсартан + сакубитрил у пациентов с ХСН статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого ЛС против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первичной госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,8; р=0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0,79; р=0,0338).

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь комплекс валсартан + сакубитрил распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита LBQ657, и валсартан; концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0,5; 3 и 1,5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет ≥60 и 23% соответственно.

В случае приема комплекса валсартан + сакубитрил дважды в сутки C_ss сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимое накопление валсартана и сакубитрила в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Применение комплекса валсартан + сакубитрил одновременно с приемом пищи не оказывало клинически значимое влияние на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае применения комплекса валсартан + сакубитрил одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Применение комплекса валсартан + сакубитрил не зависит от времени приема пищи.

RxList.com (обновление 2021 г.)

C_max сакубитрила, LBQ657 и валсартана в плазме достигаются через 0,5; 2 и 1,5 ч соответственно. Валсартан в составе комплекса валсартан + сакубитрил обладает большей биодоступностью, чем валсартан в других таблетках; дозы валсартана 26, 51 и 103 мг в составе комплекса эквивалентны дозам валсартана 40, 80 и 160 мг в других таблетках соответственно.

Распределение

Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94–97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через ГЭБ (0,28%). Кажущийся V_d комплекса сакубитрила и валсартана составляет от 107,8 до 157,4 л.

RxList.com (2016 г.)

Распределение

Средние кажущиеся V_d валсартана и сакубитрила составляют 75 и 103 л соответственно.

Метаболизм

Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в метаболит LBQ657, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения средств, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Выведение

После приема внутрь 52–68% сакубитрила (главным образом в виде LBQ657) и »13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37–48% сакубитрила (главным образом в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник. Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы крови со средними Т_1/2, составляющими приблизительно 1,43; 11,48 и 9,9 ч соответственно.

Линейность/нелинейность

В изученном диапазоне доз комплекса валсартан + сакубитрил (50–400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, LBQ657 и валсартана изменяются пропорционально дозе.

RxList.com (2016 г.)

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была линейной в изученном диапазоне доз (от 26 мг валсартана + 24 мг сакубитрила до 206 мг валсартана + 194 мг сакубитрила).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты старше 65 лет. Экспозиции LBQ657 и валсартана у данной категории пациентов выше на 42 и 30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста. Подобные различия не связаны с клинически значимыми эффектами, поэтому корректировать дозу не требуется.

Пациенты моложе 18 лет. Комплекс валсартан + сакубитрил у данной категории пациентов не изучали.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Педиатрические пациенты. Фармакокинетику комплекса валсартан + сакубитрил оценивали у детей с сердечной недостаточностью в возрасте от 1 года до 18 лет, которые получали комплекс перорально в дозах 0,8 и 3,1 мг/кг. Фармакокинетические данные показали, что экспозиция комплекса у педиатрических и взрослых пациентов одинакова.

Нарушение функции почек. Для LBQ657 наблюдалась корреляция между функцией почек и AUC, для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени (расчетная СКФ (рСКФ) от >30 мл/мин/1,73 м² до <60 мл/мин/1,73 м²) AUC для LBQ657 была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) AUC для LBQ657 увеличивалась в 2,7 раза. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени корректировать дозу не требуется. Данных о применении у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени недостаточно, при применении комплекса сакубитрила и валсартана у данной категории пациентов рекомендуется соблюдать осторожность.

Данных по применению комплекса валсартан + сакубитрил у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и LBQ657, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно. Экспозиция LBQ657 — в 1,5 и 1,9 раза, а валсартана — в 1,2 и 2,1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, дозу комплекса валсартан + сакубитрил корректировать не требуется. Не проводилось изучение применения комплекса валсартан + сакубитрил у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (не рекомендован для данной категории пациентов).

Этническая принадлежность. Фармакокинетика комплекса валсартан + сакубитрил у пациентов из разных расовых и этнических групп существенно не различается.

Пол. Фармакокинетика комплекса валсартан + сакубитрил (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.

Хроническая сердечная недостаточность (II–IV класс по классификации NYHA) у пациентов с систолической дисфункцией с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Сердечная недостаточность у взрослых. Комплекс валсартан + сакубитрил показан для снижения риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II–IV класс по классификации NYHA) и сниженной фракцией выброса.

Комплекс валсартан + сакубитрил обычно назначают в сочетании с другими видами лечения сердечной недостаточности вместо ингибитора АПФ или другого АРА.

Сердечная недостаточность у детей. Комплекс валсартан + сакубитрил показан для лечения симптоматической сердечной недостаточности с системной систолической дисфункцией левого желудочка у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года и старше. Комплекс валсартан + сакубитрил снижает NT-proBNP и, как ожидается, улучшает сердечно-сосудистые исходы.

Повышенная чувствительность к сакубитрилу или к валсартану; одновременное применение с ингибиторами АПФ, а также период в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ; наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II; одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²); нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз; возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности; беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания; одновременное применение с другими ЛС, содержащими АРА II, т.к. в состав ЛС входит валсартан.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Гиперчувствительность, ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ или АРА II (см. «Меры предосторожности»), одновременное применение с ингибиторами АПФ, а также период в течение 36 ч после перехода с или на ингибитор АПФ (см. «Взаимодействие»), одновременное применение алискирена у пациентов с диабетом (см. «Взаимодействие»).

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²), в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ <15 мл/мин/1,73 мм²) в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории, пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии, с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой, а также пациентов, принимающих ЛС, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например калийсберегающие диуретики, препараты калия).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении со статинами, ингибиторами ФДЭ-5.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе в связи с отсутствием данных по применению у пациентов данной категории.

Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения препаратом и в течение недели после его последнего применения должны использовать надежные методы контрацепции.

Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, комплекс валсартан + сакубитрил не следует применять во время беременности. Действие опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому нельзя исключить риск для плода. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. Если на фоне применения комплекса валсартан + сакубитрил наступила беременность, ЛС следует отменить как можно скорее.

Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих животных, не рекомендуется применять комплекс валсартан + сакубитрил в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или отмене ЛС и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери.

Данных о влиянии на фертильность у мужчин и женщин нет. В исследованиях у животных снижение фертильности отмечено не было.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Беременность

Резюме рисков. Комплекс валсартан + сакубитрил может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Использование ЛС, воздействующих на ренин-ангиотензиновую систему во II и III триместрах беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плодов и новорожденных. В большинстве эпидемиологических исследований, изучающих аномалии плода под влиянием антигипертензивных средств в I триместре беременности, не найдены различия ЛС, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, от других гипотензивных средств. В исследованиях репродукции у животных применение комплекса валсартан + сакубитрил во время органогенеза приводило к повышению эмбриофетальной летальности у крыс и кроликов и тератогенности у кроликов. При диагностировании беременности следует рассмотреть альтернативное медикаментозное лечение и прекратить прием комплекса. Однако, если нет подходящей альтернативы терапии препаратами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему, и препарат считается спасающим жизнь матери, необходимо сообщить беременной женщине о потенциальном риске для плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Клинические соображения

Побочные реакции у плода/новорожденного. Олигогидрамнион у беременных женщин, принимающих препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности может привести к следующему: снижение функции почек плода, приводящее к анурии и почечной недостаточности, гипоплазия легких плода, деформация скелета, в т.ч. гипоплазия черепа, гипотензия, и смерть.

Необходимо периодически проводить УЗИ-исследования для оценки внутриамниотической среды. В зависимости от недели беременности может потребоваться тестирование состояния плода. Однако пациентки и врачи должны знать, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимые повреждения. Если наблюдается маловодие, необходимо рассмотреть альтернативное медикаментозное лечение. Следует внимательно наблюдать за новорожденными с экспозицией комплекса валсартан + сакубитрил in utero в анамнезе на предмет выявления гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. У новорожденных с экспозицией комплекса in utero в анамнезе при возникновении олигурии или гипотензии следует поддерживать АД и почечную перфузию. Могут потребоваться переливание крови или диализ для устранения гипотензии и восстановления функции почек.

Грудное вскармливание

Резюме рисков. Нет информации о присутствии сакубитрила/валсартана в материнском молоке, о влиянии на грудного ребенка или о влиянии на выработку молока. Сакубитрил/валсартан присутствует в молоке у крыс. Поскольку экспозиция сакубитрила/валсартана может вызвать серьезные побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо сообщить кормящей женщине, что грудное вскармливание во время лечения комплексом валсартан + сакубитрил не рекомендуется.

Выявленные нежелательные явления (НЯ) соответствовали фармакологическим характеристикам комплекса валсартан + сакубитрил и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов. Наиболее часто встречавшимися НЯ были выраженное снижение АД, гиперкалиемия и нарушение функции почек, требующие коррекции дозы комплекса валсартан + сакубитрил или прекращения терапии.

Частота НЯ не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов.

НЯ перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЯ распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперкалиемия; часто — гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — ортостатическое головокружение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.

Со стороны сосудов: очень часто — выраженное снижение АД; часто — обморок, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — нарушение функции почек; часто — почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, астения.

RxList.com (2016 г.)

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

В испытании PARADIGM-HF длительность вводного периода исследования (медиана) без приема пациентами эналаприла и комплекса валсартан + сакубитрил составила 15 и 29 дней соответственно, затем пациенты были включены в рандомизированный двойной слепой период исследования по сравнению комплекса валсартан + сакубитрил с эналаприлом. Во время вводного периода отмывания от эналаприла 1102 пациента (10,5%) были исключены из исследования: 5,6% из-за развития побочных эффектов, наиболее частыми из которых были нарушение функции почек (1,7%), гиперкалиемия (1,7%) и гипотензия (1,4%). В период отмывания от сакубитрила и валсартана 10,4% пациентов прекратили лечение, из них 5,9% из-за развития побочных эффектов, наиболее частыми из которых были нарушения функции почек (1,8%), гипотензия (1,7%) и гиперкалиемия (1,3%). Вследствие наличия вводного периода исследования частота представленных неблагоприятных реакций была ниже, чем ожидалось.

В двойном слепом периоде испытания безопасность была оценена у 4203 пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил и 4229 пациентов, получавших эналаприл. В исследовании PARADIGM-HF пациенты, рандомизированные в группу, получавшую комплекс валсартан + сакубитрил, наблюдались в течение до 4,3 года со средней продолжительностью экспозиции 24 мес; 3271 пациент получал лечение в течение более 1 года. Прекращение терапии вследствие развития побочных эффектов во время двойного слепого периода было отмечено у 450 пациентов в группе получавших комплекс валсартан + сакубитрил (10,7%) и 516 пациентов, получавших эналаприл (12,2%).

Далее представлены побочные реакции, отмеченные с частотой ≥5% у пациентов, получавших в период двойного слепого испытания комплекс валсартан + сакубитрил (N=4203), в сравнении с эналаприлом (N=4229).

Гипотензия: 18% (12%).

Гиперкалиемия: 12% (14%).

Кашель: 9% (13%).

Головокружение: 6% (5%).

Почечная недостаточность/острая почечная недостаточность: 5% (5%).

В испытании PARADIGM-HF частота ангионевротического отека составила 0,1% в обеих группах во вводном периоде. В двойном слепом периоде частота ангионевротического отека была выше у пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, чем у пациентов, получавших эналаприл (0,5 и 0,2% соответственно). Частота ангионевротического отека у пациентов негроидной расы составила 2,4% на фоне комплекса валсартан + сакубитрил и 0,5% на фоне эналаприла (см. «Меры предосторожности»).

Об ортостазе сообщалось у 2,1% пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил по сравнению с 1,1% пациентов, получавших эналаприл во время двойного слепого периода испытания PARADIGM-HF. Падения были зарегистрированы у 1,9% пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, по сравнению с 1,3% пациентов, получавших эналаприл.

Отклонения лабораторных показателей

Hb и гематокрит. В двойном слепом периоде испытания PARADIGM-HF снижение уровня Hb/гематокрита >20% наблюдалось примерно в 5% случаев как при приеме комплекса валсартан + сакубитрил, так и при приеме эналаприла.

Креатинин сыворотки крови. Повышение сывороточного креатинина >50% наблюдалось в течение вводного периода у 1,4% пациентов в группе «очищения» от эналаприла в течение вводного периода и у 2,2% пациентов в группе «очищения» от комплекса валсартан + сакубитрил. В течение двойного слепого периода примерно в 16% случаев наблюдалось увеличение сывороточного креатинина >50% как при приеме комплекса валсартан + сакубитрил, так и при приеме эналаприла.

Калий сыворотки крови. Концентрация калия >5,5 м-экв/л наблюдалась примерно у 4% пациентов в обеих группах во вводном периоде. Во время двойного слепого периода концентрация калия >5,5 мг-экв/л в обеих группах отмечалась примерно у 16% пациентов.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Клинически значимые побочные реакции, указанные в разделе «Меры предосторожности», включают следующие.

- Ангионевротический отек (см. «Меры предосторожности»);

- гипотензия (см. «Меры предосторожности»);

- нарушение функции почек(см. «Меры предосторожности»);

- гиперкалиемия (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических испытаний

Сердечная недостаточность у взрослых — см. выше.

Сердечная недостаточность у детей

Побочные реакции, наблюдаемые у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 18 лет, получавших лечение комплексом валсартан + сакубитрил, соответствовали таковым, наблюдаемым у взрослых пациентов.

Постмаркетинговый опыт

Следующие дополнительные побочные реакции были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием лекарства.

Гиперчувствительность, включая сыпь, зуд и анафилактическую реакцию.

Противопоказанное лекарственное взаимодействие

Ингибиторы АПФ. Комплекс валсартан + сакубитрил противопоказан к применению одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку подавление неприлизина одновременно с применением ингибитора АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение комплекса валсартан + сакубитрил возможно не раньше чем через 36 ч после отмены ингибитора АПФ. Применение ингибитора АПФ возможно не раньше чем через 36 ч после последнего приема комплекса валсартан + сакубитрил.

Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом и у пациентов с нарушениями функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²) комплекс валсартан + сакубитрил не следует применять одновременно с алискиреном.

Нерекомендуемое лекарственное взаимодействие

АPА II. Поскольку одно из действующих веществ комплекса валсартан + сакубитрил является АРА II, одновременное применение с другим ЛС, содержащим АРА II, не рекомендуется.

Лекарственное взаимодействие, которое необходимо учитывать

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность переносчиков ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Комплекс валсартан + сакубитрил может увеличивать системную экспозицию таких субстратов ОАТР1В1 и ОАТР1В3, как статины. У пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил одновременно с аторвастатином, С_mах аторвастатина и его метаболитов в плазме крови увеличивалась до 2 раз, a AUC — до 1,3 раза. По этой причине комплекс валсартан + сакубитрил одновременно со статинами следует применять с осторожностью.

Силденафил. У пациентов с выраженным повышением АД, получающих комплекс валсартан + сакубитрил (до достижения C_ss), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением комплекса валсартан + сакубитрил в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих комплекс валсартан + сакубитрил, применять силденафил или другой ингибитор ФДЭ-5 следует с осторожностью.

Предполагаемое лекарственное взаимодействие, которое необходимо учитывать

Калий. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например триамтерен и амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например спиронолактон и эплеренон), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих комплекс валсартан + сакубитрил одновременно с этими средствами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

НПВС, включая избирательные ингибиторы ЦОГ-2

Применение комплекса валсартан + сакубитрил одновременно с НПВС у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих комплекс валсартан + сакубитрил одновременно с НПВС, при назначении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Препараты лития. Возможность лекарственного взаимодействия между комплексом валсартан + сакубитрил и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление в связи с этим токсических проявлений.

У пациентов, получающих комплекс валсартан + сакубитрил вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического ЛС риск токсического действия лития может увеличиваться.

Белки-переносчики. Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОАТ3; валсартан также является субстратом белка-переносчика MPR2. У пациентов, получающих комплекс валсартан + сакубитрил одновременно с ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТ3 (например рифампицин и циклоспорин) или MPR2 (например ритонавир), может увеличиваться системная экспозиция LBQ657 или валсартана соответственно. В начале и в момент завершения совместного применения комплекса валсартан + сакубитрил и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.

Отсутствие значимого лекарственного взаимодействия

В случае применения комплекса валсартан + сакубитрил сочетанно с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином в/в или комбинацией левоноргестрел + этинилэстрадиол клинически значимое взаимодействие выявлено не было. Взаимодействие с атенололом, индометацином, глибенкламидом или циметидином при совместном применении с комплексом валсартан + сакубитрил не ожидается.

Взаимодействие с изоферментами системы цитохрома Р450. Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственного взаимодействия, опосредованного изоферментами цитохрома CYP450, невелика, т.к. комплекс действующих веществ в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов CYP450. Комплекс действующих веществ валсартан + сакубитрил не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450.

Данных о передозировке у человека недостаточно. Однократное применение комплекса валсартан + сакубитрил в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью.

Симптомы: наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение АД, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ.

Лечение: при случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. В случае возникновения выраженного снижения АД в качестве терапии необходимо в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида, пациента следует уложить, приподняв ноги, на необходимый для терапии период времени, принять активные меры по поддержанию деятельности ССС, включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи.

Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.

RxList.com (2016 г.)

Имеются ограниченные данные о передозировке у человека. У здоровых добровольцев были изучены и хорошо переносились однократная доза 617 мг валсартана + 583 мг сакубитрила и многократные дозы (463 + 437 мг) (14 дней).

Симптомы: наиболее вероятна гипотензия вследствие антигипертензивного эффекта комплекса валсартан + сакубитрил.

Лечение: симптоматическое. Маловероятно выведение с помощью гемодиализа из-за высокого связывания с белками.

Внутрь. Целевая (максимальная суточная) доза комплекса валсартан + сакубитрил — 200 мг (102,8 + 97,2 мг) 2 раза в сутки; рекомендуемая начальная доза — 100 мг (51,4 + 48,6 мг) 2 раза в сутки.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Общее. Комплекс валсартан + сакубитрил противопоказан при одновременном приеме ингибиторов АПФ. При переходе с ингибитора АПФ на прием комплекса валсартан + сакубитрил допускается период вымывания продолжительностью 36 ч между приемом двух ЛС (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Внутрь. Рекомендуемая начальная доза у взрослых — 51 + 49 мг 2 раза в день. Через 2–4 нед дозу удваивают до целевой поддерживающей — 103 + 97 мг 2 раза в день, в зависимости от переносимости пациента.

Дозу для педиатрических пациентов в возрасте от 1 года и старше подбирают в зависимости от массы тела, принимают 2 раза в день; дозу корректируют каждые 2 нед, в зависимости от переносимости пациента.

У пациентов, которые в настоящее время не принимают ингибитор АПФ или АРА, а также у пациентов, ранее принимавших низкие дозы этих ЛС, начинают прием комплекса валсартан + сакубитрил с половины обычно рекомендуемой начальной дозы, затем дозу увеличивают.

Корректировка дозы при тяжелой почечной недостаточности. У взрослых и детей с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) начинают прием с половины обычно рекомендуемой начальной дозы, затем дозу увеличивают.

При легкой или умеренной почечной недостаточности коррекции начальной дозы не требуется.

Корректировка дозы при печеночной недостаточности. У взрослых и педиатрических пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд-Пью) прием комплекса валсартан + сакубитрил следует начинать с половины обычно рекомендуемой начальной дозы, затем дозу увеличивают.

При легкой печеночной недостаточности коррекции начальной дозы не требуется.

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Выраженное снижение АД. У пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При возникновении выраженного снижения АД следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин возникновения выраженного снижения АД (например гиповолемия). Если, несмотря на эти меры, выраженное снижение АД сохраняется, следует уменьшить дозу или на время отменить комплекс валсартан + сакубитрил. Окончательная отмена обычно не требуется. Вероятность возникновения выраженного снижения АД, как правило, выше у пациентов с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой. Перед началом применения комплекса валсартан + сакубитрил следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или восполнить ОЦК.

RxList.com (2016 г.)

Гипотензия. Комплекс валсартан + сакубитрил понижает кровяное давление и может привести к симптоматической гипотензии. Пациенты с активированной РААС, в т.ч. при гиповолемии или нарушении электролитного баланса (например вследствие приема высоких доз диуретиков), подвергаются большему риску. В двойном слепом периоде испытания PARADIGM-HF у 18% пациентов, получавших валсартан + сакубитрил, и 12% пациентов, получавших эналаприл, отмечалась гипотензия как побочный эффект (см. «Побочные действия»), о гипотензии как серьезном неблагоприятном событии сообщалось приблизительно у 1,5% пациентов в обеих группах лечения.

Нарушение функции почек. Как и любой другой препарат, действующий на РААС, комплекс валсартан + сакубитрил может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а комплекс валсартан + сакубитрил в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0,65%), чем эналаприл (1,28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы. При применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.

Гиперкалиемия. Как и любой другой препарат, действующий на РААС, комплекс валсартан + сакубитрил может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; комплекс валсартан + сакубитрил в связи с гиперкалиемией был отменен у 0,26% пациентов, а эналаприл — у 0,35% пациентов. ЛС, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например калийсберегающие диуретики, препараты калия), одновременно с комплексом валсартан + сакубитрил следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих ЛС. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия.

Ангионевротический отек. На фоне применения комплекса валсартан + сакубитрил отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека ЛС следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат не следует. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например п/к ввести раствор эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов, в анамнезе которых имеется ангионевротический отек, вызванный применением ингибитора АПФ или АРА II, комплекс валсартан + сакубитрил применять не следует.

Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Ангионевротический отек

В двойном слепом периоде исследования PARADIGM-HF у 0,5% пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, и 0,2% пациентов, получавших эналаприл, развился ангионевротический отек (см. «Побочные действия»).

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме комплекса валсартан + сакубитрил. Комплекс нельзя применять у пациентов с известным ангионевротическим отеком в анамнезе, связанным с предшествующей терапией ингибиторами АПФ или АРА (см. «Противопоказания»). Комплекс не следует применять пациентам с наследственным ангионевротическим отеком.

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования РААС можно ожидать снижения функции почек у восприимчивых людей, принимающих комплекс валсартан + сакубитрил. В двойном слепом периоде иследования PARADIGM-HF 5% пациентов как в группах, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, так и в группах, получавших эналаприл, сообщали о почечной недостаточности как о нежелательном явлении (см. «Побочные действия»). У пациентов, функция почек которых зависит от активности РААС (например, пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ и АРА было связано с олигурией, прогрессирующей азотемией и в редких случаях острой почечной недостаточностью и смертью. Необходим тщательный мониторинг креатинина сыворотки и снижение титра или прерывание приема комплекса у пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек.

Гиперкалиемия

В двойном слепом периоде исследования PARADIGM-HF 12% пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, и 14% пациентов, получавших эналаприл, сообщили о гиперкалиемии как нежелательном явлении (см. «Побочные действия»). Может потребоваться снижение дозы или прерывание приема комплекса.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность комплекса валсартан + сакубитрил у педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью от 1 до 18 лет подтверждается снижением NT-proBNP по сравнению с исходным уровнем при наблюдении до 12 нед в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании. Анализ NT-proBNP включал 90 пациентов в возрасте от 6 до 18 лет и 20 пациентов в возрасте от 1 года до 6 лет.

Безопасность и эффективность у детей младше 1 года не установлены.

Данные у животных. Пероральное введение сакубитрила молодым крысам с 7-го до 35-й или 70-й дни после рождения (возраст, приблизительно эквивалентный периоду неонатального препубертатного развития или зрелости у людей) в дозах ≥400 мг/кг/сут (примерно в 2 раза выше экспозиции AUC активного метаболита сакубитрила, LBQ657, при педиатрической клинической дозе комплекса валсартан + сакубитрил 3,1 мг/кг дважды в день) приводило к снижению массы тела, длины костей и костной массы. Снижение массы тела было временным от PND (постнатальный день жизни) 10 до PND 20, и эффекты для большинства параметров костей были обратимыми после прекращения лечения. Экспозиция при уровне, не вызывающем видимых побочных эффектов, 100 мг/кг/сут примерно в 0,5 раза превышала AUC экспозиции LBQ657 при при приеме комплекса валсартан + сакубитрил в дозе 3,1 мг/кг дважды в день. Механизм, лежащий в основе влияния на кости у крыс, и возможность таких эффектов у педиатрических пациентов неизвестны.

Валсартан, вводимый перорально молодым крысам в возрасте от PND 7 до PND 70 (возраст примерно эквивалентен периоду от новорожденности до взрослого возраста у людей), вызывал стойкое необратимое повреждение почек при всех уровнях доз. Экспозиция при наименьшей испытанной дозе 1 мг/кг/сут примерно в 0,2 раза превышала экспозицию, на основе AUC, при дозе 3,1 мг/кг комплекса валсартан + сакубитрил дважды в день. Эти почечные эффекты у новорожденных крыс представляли собой ожидаемые чрезмерные фармакологические эффекты, которые наблюдались при лечении крыс в течение первых 13 дней жизни.

Применение в гериатрии

У пациентов пожилого (≥65 лет) или старческого возраста (≥75 лет) не наблюдалось существенных фармакокинетических различий по сравнению с общей популяцией.

Печеночная недостаточность

При приеме комплекса валсартан + сакубитрил пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется (класс А по Чайлд-Пью). Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд-Пью)  — 26 + 24 мг 2 раза в сутки. Применение комплекса валсартан + сакубитрил у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не рекомендуется, поскольку у этих пациентов исследования не проводились.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (рСКФ от 60 до 90 мл/мин/1,73 м²) до умеренной (рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м²) коррекции дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) — 26 + 24 мг 2 раза в день.

Пациенты со стенозом почечной артерии. Как и другие препараты, действующие на РААС, комплекс валсартан + сакубитрил может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии комбинацию следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Отсутствуют данные о влиянии на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

www.grls.rosminzdrav.ru, 2016, www.rxlist.com, 2016, www.rxlist.com, 2021.