Нонаког гамма (Nonacogum gamma) описание

Рекомбинантный фактор свертывания крови IX, представляющий собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой около 68 кДа. Является витамин-К-зависимым фактором свертывания крови.

Фармакодинамика

Фактор IX активируется фактором ХIа при внутреннем пути свертывания и комплексом фактор VII/тканевой фактор при внешнем пути. Активированный фактор IX в комбинации с активированным фактором VIII активирует фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем посредством тромбина фибриноген превращается в фибрин с формированием сгустка.

Гемофилия В — наследственное, сцепленное с полом, нарушение свертываемости крови со снижением уровня фактора IX, что приводит к профузным кровотечениям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанным, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. При заместительной терапии происходит повышение уровня фактора IX в плазме, что позволяет временно восполнить дефицит фактора свертываемости и остановить кровотечение.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика и контроль кровотечений у пациентов в возрасте 12 лет и старше, ранее получавших лечение

Эффективность оценивалась в открытой части комбинированного исследования I/III фазы без группы контроля, в которой 73 ранее леченых пациента в возрасте от 12 до 59 лет получали по требованию нонаког гамма для профилактики и/или лечения кровотечений. У всех пациентов была тяжелая (уровень фактора IX <1%) или умеренно тяжелая (уровень фактора IX <2%) гемофилия В. В профилактическом режиме терапию нонакогом гамма получали 59 ранее леченых пациентов, 56 из них — в течение как минимум 3 мес, включенных в анализ эффективности профилактики кровотечений. Кроме того 14 пациентов получали нонаког гамма только по требованию. У пациентов на терапии по требованию до начала исследования годовая частота кровотечений составляла 12 и более.

Средняя длительность терапии в когорте лечения по требованию составила (3,5±1) мес (медиана 3,4; диапазон 1,2–5,1 мес), а средняя годовая частота кровотечений — 33,9±17,37, при этом медиана составила 27 (диапазон 12,9–73,1).

Медиана среднегодовой частоты кровотечений при профилактической терапии нонакогом гамма составила 2, для спонтанных кровотечений и гемартрозов — 0. У 24 пациентов (42,9%) не было ни одного кровотечения.

Всего зарегистрировано 249 кровотечений при терапии нонакогом гамма, из них 197 гемартрозов и 52 внесуставных кровоизлияния (в т.ч. в мягкие ткани, мышцы, внутричерепное). Из 249 кровотечений 163 были умеренными, 71 — малыми и 15 — большими. Лечение проводилось индивидуально, в зависимости от тяжести, причины и локализации кровотечения.

В большинстве случаев (211 из 249; 84,7%) кровотечение купировалось 1–2 инфузиями нонакога гамма. Гемостатическая эффективность была расценена как отличная или хорошая в 95,4% всех случаев кровотечений.

Профилактика и контроль кровотечений у пациентов в возрасте младше 12 лет, ранее получавших лечение

Эффективность оценивалась в комбинированном исследовании II/III фазы, в котором 23 ранее получавших лечение пациента в возрасте от 1,8 до 11,8 года (медиана возраста 7,1 года, 11 пациентов <6 лет) получали нонаког гамма для профилактики и лечения кровотечений. У всех пациентов была тяжелая (уровень фактора IX <1%) или умеренно тяжелая (уровень фактора IX <2%) гемофилия В. Все 23 пациента получали профилактическое лечение нонакогом гамма в течение как минимум 3 мес и были включены в оценку эффективности профилактической терапии.

Медиана среднегодовой частоты кровообращений составила 2, для спонтанных кровотечений и гемартрозов — 0. У 9 пациентов (39,1%) не было ни одного кровотечения.

Всего зарегистрировано 26 кровотечений, из которых 23 были связаны с травмой, 2 были спонтанными, а 1 — неизвестного происхождения. Всего развилось 19 внесуставных кровоизлияний (в т.ч. мягкие ткани, мышцы, внутричерепное) и 7 гемартрозов, из которых 1 был в целевой сустав.

Из 26 кровотечений 15 были малыми, 9 — умеренными и 2 — большими. Лечение проводилось индивидуально, в зависимости от тяжести, причины и локализации кровотечения. В большинстве случаев (23; 88,5%) кровотечение купировалось 1–2 инфузиями нонакога гамма. Гемостатическая эффективность расценена как отличная или хорошая в 96,2% случаев всех кровотечений.

Лечение в периоперационном периоде

Безопасность и эффективность применения нонакога гамма в периоперационном периоде оценивалась в продолжающемся проспективном открытом многоцентровом исследовании III фазы без группы контроля у пациентов с тяжелой или умеренно тяжелой гемофилией В, ранее получавших лечение. В анализ эффективности было включено 13 хирургических вмешательств, проведенных у 13 пациентов от 19 до 54 лет. Из них 10 операций были большими, включая 6 ортопедических и 1 стоматологическую операцию; 3 процедуры, включая 2 экстракции зуба, были расценены как малые. У пациентов, которым проводились большие операции, выполнялась оценка фармакокинетических показателей. Дозу нонакога гамма определяли с учетом показателя восстановления фактора IX у каждого пациента. Рекомендуемая начальная нагрузочная доза должна была обеспечивать в ходе операции поддержание уровня активности фактора IX, равного 80–100% при больших операциях и 30–60% при малых. Нонаког гамма вводили в виде болюсной инъекции. Гемостаз достигался в ходе всего исследования.

Фармакокинетика

Пациенты в возрасте 12 лет и старше, ранее получавшие лечение

В рамках комбинированного пилотного исследования I/III фазы было проведено рандомизированное слепое контролируемое перекрестное фармакокинетическое исследование нонакога гамма и препарата сравнения у пациентов с гемофилией В в возрасте ?15 лет вне кровотечений. Пациенты получали оба ЛС в виде однократных в/в инфузий. Среднее значение ± стандартное отклонение и медиана дозы нонакога гамма в выборке для анализа согласно протоколу (N=25) составили (74,69±2,37) и 74,25 МЕ/кг соответственно, диапазон 71,27–79,38 МЕ/кг. Фармакокинетические показатели были рассчитаны на основе измерения активности фактора IX в образцах крови, полученных за период 72 ч после каждой инфузии.

Повторная оценка фармакокинетических показателей нонакога гамма проводилась в открытом исследовании без группы контроля у пациентов, которые участвовали в исходном перекрестном исследовании и получали профилактическую терапию нонакогом гамма в течение (26±1) нед и у которых было как минимум 30 дней введения. Доза нонакога гамма в повторном фармакокинетическом исследовании варьировала в пределах 64,48–79,18 МЕ/кг (N=23).

Фармакокинетические показатели у пациентов в исходном перекрестном исследовании (N=25) и при повторной оценке (N=23), в отношении которых имелись сведения для включения в анализ (анализ согласно протоколу), представлены ниже.

АUС_0–72 (ME·ч/дл). Исходное исследование: среднее значение ± стандартное отклонение — 1067,81±238,42; медиана (диапазон) — 1108,35 (696,07–1571,16), повторная оценка: среднее значение ± стандартное отклонение — 1156,15±259,44; медиана (диапазон) 1170,26 (753,85–1626,81).

Показатель восстановления, скорригированный по С_mах (МЕ/дл:МЕ/кг, рассчитывается как С_mах минус базовый уровень фактора IX, разделенный на дозу). Исходное исследование: среднее значение ± стандартное отклонение — 0,87±0,22; медиана (диапазон) — 0,88 (0,53–1,35), повторная оценка: среднее значение ± стандартное отклонение — 0,95±0,25; медиана (диапазон) — 0,93 (0,52–1,38).

T_1/2 (ч). Исходное исследование: среднее значение ± стандартное отклонение — 26,7±9,55; медиана (диапазон) — 24,58 (15,83–52,34), повторная оценка: 25,36±6,86; медиана (диапазон) — 24,59 (16,24–42,2).

С_mах (МЕ/дл). Исходное исследование: среднее значение ± стандартное отклонение — 66,22±15,8; медиана (диапазон) — 68,1 (41,7–100,3), повторная оценка: среднее значение ± стандартное отклонение — 72,75±19,73; медиана (диапазон) — 72,4 (38,5–106,3).

Среднее время циркуляции (ч). Исходное исследование: среднее значение ± стандартное отклонение — 30,82±7,26; медиана (диапазон) — 28,93 (22,25–47,78), повторная оценка: среднее значение ± стандартное отклонение — 29,88±4,16; медиана (диапазон) — 29,04 (21,32—37,52).

V_ss (дл/кг). Исходное исследование: среднее значение ± стандартное отклонение — 2,02±0,77; медиана (диапазон) — 1,72 (1,1–3,94), повторная оценка: среднее значение ± стандартное отклонение — 1,79±0,45; медиана (диапазон) — 1,74 (1,12–2,72).

Клиренс (дл/кг·ч). Исходное исследование: среднее значение ± стандартное отклонение — 0,0644±0,0133; медиана — 0,0622 (0,0426–0,0912), повторная оценка: среднее значение ± стандартное отклонение — 0,0602±0,0146; медиана (диапазон) — 0,0576 (0,0413–0,0945).

Показатель восстановления через 30 мин после инфузии определялся у всех пациентов в комбинированном исследовании I/III фазы в 1-й день экспозиции и во время визитов на 5, 13 и 26-й нед, а также на момент завершения исследования, если это не совпадало с визитом на 26-й нед. Данные демонстрируют, что показатель восстановления с течением времени не меняется.

Дети в возрасте младше 12 лет, ранее получавшие лечение

У 23 пациентов была выполнена исходная оценка фармакокинетических показателей нонакога гамма вне кровотечений в рамках комбинированного исследования II/III фазы у детей. Пациенты были рандомизированы на 2 группы, отбор крови выполнялся в одной из двух последовательностей с целью снижения частоты отбора крови. Среднее значение ± стандартное отклонение и медиана дозы нонакога гамма в выборке для полного анализа (N=23) составили (75,5±3,016) и 75,25 МЕ/кг соответственно, диапазон — 70–-83,6 МЕ/кг. Фармакокинетические показатели были рассчитаны на основе измерений активности фактора IX в образцах крови, полученных за период 72 ч после инфузии. Фармакокинетические показатели для всех пациентов (выборка для полного анализа) представлены ниже.

Показатель восстановления через 30 мин после инфузии определялся у всех пациентов в комбинированном исследовании II/III фазы при исходной оценке фармакокинетических показателей (1-й день экспозиции) и во время визитов на 5, 13 и 26-й нед, а также во время окончания исследования, если это не совпадало с визитом на 26-й нед. Данные демонстрируют, что показатель восстановления с течением времени не меняется у детей всех возрастных групп.

Доклинические данные по безопасности

Нонаког гамма не обладал тромбогенным потенциалом в дозе 750 МЕ/кг на модели стаза у кроликов (тест Весслера). Нонаког гамма не оказывал какое-либо нежелательное клиническое, респираторное или сердечно-сосудистое влияние в дозе до 450 МЕ/кг у яванских макак.

Исследования канцерогенности, влияния на фертильность и развитие плода не проводились. Нонаког гамма хорошо переносился в исследованиях токсичности однократных и многократных доз, проведенных на мышах, крысах и яванских макаках, в дозах до 7500 МЕ/кг (однократная доза) и 750 МЕ/кг (повторное применение).

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов всех возрастных групп, страдающих гемофилией В.

Повышенная чувствительность к нонакогу гамма; аллергия на белки хомячков в анамнезе.

Исследования влияния фактора IX на репродуктивную функцию у животных не проводились. Учитывая, что гемофилия В у женщин возникает редко, нет данных о применении фактора IX при беременности и кормлении грудью. Перед назначением нонакога гамма необходимо тщательно взвесить потенциальные риски и ожидаемую пользу для каждого конкретного пациента.

Информация о влиянии нонакога гамма на фертильность отсутствует.

Нечасто у пациентов, получавших лечение ЛС, содержащими фактор IX, наблюдались реакции гиперчувствительности или аллергические реакции (в т.ч. ангионевротический отек, жжение и покалывание в месте введения, озноб, приливы, генерализованная крапивница, головная боль, крапивница, снижение АД, сонливость (вялость), тошнота, беспокойство, тахикардия, чувство стеснения в груди, ощущение покалывания в теле, рвота, свистящее дыхание). В некоторых случаях эти реакции прогрессировали до тяжелой анафилаксии (включая шок) и возникали в тесной временной связи с развитием ингибиторов к фактору IX (см. также «Меры предосторожности»).

Имеются сообщения о развитии нефротического синдрома при попытке проведения программы индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией В с ингибиторами к фактору IX и аллергическими реакциям в анамнезе.

В редких случаях может наблюдаться развитие антител к белкам хомячка, проявляющееся реакциями гиперчувствительности.

У пациентов с гемофилией В могут появиться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору IX. Клинически появление ингибиторов проявляется недостаточным эффектом терапии. В таких случаях рекомендуется проконсультироваться со специалистами центра по лечению гемофилии.

Существует потенциальный риск развития тромбоэмболических эпизодов в ответ на введение фактора IX, причем этот риск выше при терапии ЛС с низкой степенью очистки. При применении фактора IX низкой степени очистки были отмечены случаи развития инфаркта миокарда, ДВС, венозного тромбоза и легочной эмболии. Применение фактора свертывания IX высокой степени очистки редко приводит к таким побочным эффектам.

В клинических исследованиях, включавших 99 пациентов, которым как минимум один раз применяли нонаког гамма, сообщалось о 5 нежелательных лекарственных реакциях.

Приведенные ниже нежелательные реакции были отмечены при использовании нонакога гамма. Их частота оценивалась исходя из следующих критериев: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: редко — дисгевзия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко — боль в конечностях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперчувствительность. Реакции аллергического типа проявлялись одышкой, кожным зудом, генерализованной крапивницей и кожной сыпью.

Дети

Предполагается, что частота, тип и степень выраженности нежелательных реакций у детей должны быть такими же, как у взрослых. Однако данные для пациентов, ранее не получавших лечение, отсутствуют, поскольку в исследовании принимали участие только пациенты, ранее получавшие лечение.

О случаях взаимодействия нонакога гамма с другими ЛС не сообщалось.

Эффекты от доз, превышающих рекомендованные, для нонакога гамма не описаны.

В/в, со скоростью, не превышающей 10 мл/мин. Дозу рассчитывают в зависимости от массы тела и желаемого повышения уровня фактора IX в плазме.

Реакции гиперчувствительности

При применении нонакога гамма сообщалось о возникновении аллергических реакций гиперчувствительности. Нонаког гамма содержит следовые количества белков хомячка. При возникновении признаков гиперчувствительности пациентам или лицам, осуществляющим уход, рекомендуется немедленно прекратить использование нонакога гамма и обратиться к врачу. Пациенты должны быть информированы о ранних признаках реакций гиперчувствительности, включая крапивницу, генерализованную крапивницу, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, снижение АД и анафилаксию. Риск возникновения реакций гиперчувствительности наиболее высок у пациентов, ранее не получавших лечение, которым впервые вводится фактор свертывания крови IX. Существуют опубликованные данные, показывающие связь между возникновением ингибиторов к фактору IX и возникновением аллергических реакций, в особенности у пациентов с высоким риском генетических мутаций. Поэтому пациенты, у которых развивается аллергическая реакция, должны проверяться на наличие ингибиторов.

В случае возникновения анафилактического шока необходимо провести общепринятые противошоковые мероприятия.

Развитие ингибиторов к фактору IX

При лечении рекомбинантным фактором свертывания крови IX пациенты должны проверяться на наличие нейтрализующих антител (ингибиторов), титр которых измеряется в единицах Бетесда с использованием соответствующих биологических тестов.

В литературе имеются сообщения о взаимосвязи между развитием ингибиторов к фактора IX и возникновением аллергических реакций. Поэтому пациенты, у которых наблюдаются аллергические реакции, должны проверяться на наличие ингибиторов.

Необходимо отметить, что пациенты с ингибиторами к фактору IX могут иметь повышенный риск развития анафилаксии при последующих введениях фактора IX.

Ввиду наличия риска возникновения аллергических реакций при применении фактора IX первые введения следует проводить по назначению лечащего врача под медицинским наблюдением для оказания надлежащей медицинской помощи в случае развития аллергических реакций.

Нефротический синдром

Сообщалось о возникновении нефротического синдрома при попытке проведения индукции иммунной толерантности у пациентов с ингибиторной формой гемофилии В.

Тромбоэмболия

В связи с наличием потенциального риска тромбоэмболических осложнений при введении нонакога гамма пациентам с заболеваниями печени, в послеоперационном периоде, новорожденным или пациентам с риском тромботических явлений или ДВС-синдромом следует проводить клиническое наблюдение с целью выявления ранних признаков тромбоза и коагулопатии потребления с проведением соответствующего лабораторного обследования. В таких случаях необходимо соотнести пользу при применении нонакога гамма с возможным риском развития вышеуказанных осложнений.

Влияние на ССС

У пациентов, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, заместительная терапия фактором IX может их усугубить.

Катетерассоциированные осложнения

Если требуется применение устройства для центрального венозного доступа, то существует риск развития катетерассоциированных осложнений, таких как локальные инфекции, бактериемия, тромбоз в месте установки катетера.

Особые группы пациентов

Дети. Указанные в данном разделе меры предосторожности относятся к детям и взрослым.

Пожилой возраст. Клинические исследования нонакога гамма не включали лиц в возрасте 65 лет и старше. Неизвестно, отличается ли у таких лиц ответ на терапию в сравнении с пациентами более молодого возраста. Как и для всех пациентов, выбор дозы для пациентов пожилого возраста должен проводиться в индивидуальном порядке.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Нонаког гамма не оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.