Линаглиптин + Эмпаглифлозин (Linagliptinum + Empagliflozinum) описание

Линаглиптин — негигроскопичное или слегка гигроскопичное твердое вещество от белого до желтоватого цвета. Очень слабо растворим в воде (0,9 мг/мл), растворим в метаноле (около 60 мг/мл), умеренно растворим в этаноле (около 10 мг/мл), очень слабо растворим в изопропаноле (<1<мг/мл) и ацетоне (около 1 мг/мл). Молекулярная масса 472,54.

Эмпаглифлозин — порошок от белого до желтоватого цвета, негигроскопичен. Очень слабо растворим в воде, трудно растворим в метаноле, незначительно растворим в этаноле и ацетонитриле, растворим в 50% растворе ацетонитрил/вода, практически нерастворим в толуоле. Молекулярная масса — 450,91.

Фармакодинамика

Комбинация эмпаглифлозин + линаглиптин

Механизм действия эмпаглифлозина, независимый от метаболизма инсулина и функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы, отличается от механизмов действия ЛС, применяющихся в настоящее время для лечения сахарного диабета типа 2 (СД2), и дополняет их. Было установлено, что эмпаглифлозин потенцирует действие всех гипогликемических ЛС с другими механизмами действия, в т.ч. ингибиторов ДПП-4. Длительное применение комбинации эмпаглифлозин + линаглиптин приводило к значительному повышению чувствительности к инсулину по сравнению с применением линаглиптина и эмпаглифлозина в виде монотерапии.

Эмпаглифлозин

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа с величиной IС₅₀, равной 1,3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы 1-го типа, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Фильтрующаяся в почках глюкоза почти полностью (до 90%) реабсорбируется с помощью натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (SGLT-2) и в меньшей степени с помощью натрийзависимого переносчика глюкозы 1-го типа (SGLT-1), которые расположены соответственно в проксимальных сегментах (S1 и S3) почечных канальцев. Эмпаглифлозин, ингибируя реабсорбцию глюкозы в почках, приводит к увеличению ее экскреции почками, что вызывает снижение концентрации глюкозы в крови как после однократного приема эмпаглифлозина внутрь, так и при длительном применении. Кроме того, экскреция глюкозы почками, вызывает потерю калорий и приводит к снижению массы тела.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с СД2 путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа у пациентов с СД2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

Инсулинонезависимый механизм действия эмпаглифлозина способствует низкому риску возможного развития гипогликемии.

Глюкозурия, наблюдаемая во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать устойчивому и умеренному снижению АД.

Линаглиптин

Линаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов — ГПП-1 и ГИП. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10000 раз большей селективностью по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9 in vitro. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы крови.

Данные клинических исследований

В клинических исследованиях у пациентов с впервые выявленным СД2 было доказано, что применение комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин приводит к статистически значимому снижению гликозилированного Hb (HbA_lc), уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших метформин, с недостаточным гликемическим контролем было доказано, что применение комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин приводит к более выраженному снижению HbA_lc, уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела по сравнению с монотерапией линаглиптином и монотерапией эмпаглифлозином.

Также в клинических исследованиях было показано, что применение комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин приводит к более выраженному снижению HbA_lc, уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела по сравнению с применением комбинированной терапии линаглиптин (5 мг) + метформин и комбинированной терапии эмпаглифлозин (10 или 25 мг) + метформин.

Фармакокинетика

Комбинация линаглиптин + эмпаглифлозин биоэквивалентна отдельно применяемым линаглиптину и эмпаглифлозину.

Фармакокинетика линаглиптина и эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и пациентов с СД2. Клинически значимых различий фармакокинетики между здоровыми добровольцами и пациентами с СД2 выявлено не было.

Эмпаглифлозин

Всасывание. Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, C_max в плазме крови достигалась через 1,5 ч. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы: с быстрой фазой распределения и относительно медленной терминальной фазой. После приема внутрь плазменная C_ss эмпаглифлозина достигалась на пятый день (при приеме один раз в день).

Прием эмпаглифлозина в дозе 25 мг вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывал клинически существенное влияние на фармакокинетику эмпаглифлозина. Эмпаглифлозин может применяться независимо от приема пищи.

Распределение. V_ss составлял примерно 73,8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого [¹⁴С]-эмпаглифлозина пропорция связывавшегося с эритроцитами меченого ЛС составляла примерно 36,8%, с белками плазмы связывалось 86,2%.

Метаболизм. Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека — глюкуронидация с участием УДФ-ГТ (UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9). Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2–О, 3–О и 6–О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита незначительно (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Выведение. T_1/2 эмпаглифлозина составлял примерно 12,4 ч. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого [¹⁴С]-эмпаглифлозина выводилось примерно 95,6% меченого ЛС (через кишечник 41,2% и почками 54,4 %). Через кишечник бóльшая часть меченого эмпаглифлозина выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого ЛС.

Линаглиптин

Всасывание. После перорального приема здоровыми добровольцами линаглиптин быстро всасывался, C_max линаглиптина в плазме достигалась через 1,5 ч. После перорального приема линаглиптина плазменная C_ss достигалась на третий день (при приеме один раз в день). При приеме линаглиптина в дозе 5 мг значение AUC в период C_ss было примерно на 33% выше, чем после приема первой дозы. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляла примерно 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывал клинически существенное влияние на фармакокинетику. Линаглиптин может применяться независимо от приема пищи.

Распределение. V_d после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составлял примерно 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации ≥30 нмоль/л — 75–89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70–80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20–30% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.

Метаболизм. Метаболизм в выведении линаглиптина играет второстепенную роль. После перорального приема меченого [¹⁴С]-линаглиптина в дозе 10 мг почками выводится только 5% меченого ЛС. Основной метаболит не обладает фармакологической активностью и не вносит вклад в способность линаглиптина ингибировать ДПП-4 в плазме.

Выведение. Концентрация линаглиптина в плазме снижается по крайней мере двухфазно, с длительным терминальным T_1/2 (более 100 ч), что объясняется насыщаемым, прочным связыванием линаглиптина с ДПП-4 и не приводит к накоплению препарата. Эффективный T_1/2 с учетом аккумуляции после многократного приема внутрь линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12 ч.

Через 4 дня после перорального применения меченного [¹⁴С]-линаглиптина у здоровых добровольцев выводится примерно 85% дозы (через кишечник 80% и почками 5%). Почечный клиренс при плазменной C_ss составляет примерно 70 мл/мин.

Применение у особых групп пациентов

Пациентам с СКФ более 45 мл/мин/1,73 м² коррекция дозы не требуется. Пациентам с СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м² применять комбинацию эмпаглифлозин + линаглиптин не рекомендуется.

У пациентов с нарушениями функции печени изменение дозы комбинации эмпаглифлозин + линаглиптин не требуется.

ИМТ, пол, раса и возраст не оказывают клинически значимое влияние на фармакокинетику эмпаглифлозина и линаглиптина.

Комбинация линаглиптин + эмпаглифлозин показана пациентам с сахарным диабетом типа 2 в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля.

Повышенная чувствительность; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз; почечная недостаточность при стойкой СКФ <45 мл/мин/1,73 м²; беременность и период грудного вскармливания; возраст старше 85 лет; детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

Пациенты с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных ЛС со случаями артериальной гипотензии в анамнезе); при заболеваниях ЖКТ, приводящих к потере жидкости; возраст старше 75 лет; применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином; инфекции мочеполовой системы; диета с низким содержанием углеводов; диабетический кетоацидоз в анамнезе; низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы.

Данные об использовании эмпаглифлозина и линаглиптина при беременности ограничены. Результаты доклинических исследований не указывают на наличие отрицательных влияний на течение беременности. Применение комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин во время беременности не рекомендуется, за исключением случаев, когда возможная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данные доклинических исследований свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина и линаглиптина в грудное молоко. Нельзя исключить риск проникновения эмпаглифлозина и линаглиптина в грудное молоко у человека. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время применения комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин.

Наиболее частым побочным эффектом является инфекция мочевыводящих путей. Профиль безопасности комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин сопоставим с профилем безопасности отдельно применяемых линаглиптина и эмпаглифлозина.

Побочные эффекты, представленные ниже, классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами с указанием их абсолютной частоты. Перечисленные побочные эффекты отмечались при монотерапии линаглиптином и эмпаглифлозином, а также во время клинических исследований комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин. Дополнительных побочных эффектов при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин по сравнению с монотерапией линаглиптином и эмпаглифлозином не отмечалось.

Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); выделяются также побочные эффекты, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Побочные эффекты, отмечавшиеся при монотерапии линаглиптином и эмпаглифлозином

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции^1,2; инфекции мочевыводящих путей^1,2, назофарингит³.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность³; нечасто — ангионевротический отек⁴, крапивница⁴.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином)².

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — учащенное мочеиспускание^1,2; нечасто — дизурия¹.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель³.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь⁴; часто — зуд¹.

Со стороны ЖКТ: нечасто — панкреатит³; неизвестно — изъязвление слизистой оболочки полости рта⁴.

Сосудистые нарушения: нечасто — гиповолемия^1,2.

¹Данные получены на основании анализа опыта применения эмпаглифлозина.

²Дополнительная информация приводится в подразделах, приведенных ниже.

³Данные получены на основании анализа опыта применения линаглиптина.

⁴Данные получены на основании постмаркетингового опыта применения линаглиптина.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия. В клинических исследованиях при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин у пациентов с СД2 и недостаточным гликемическим контролем на фоне терапии метформином частота подтвержденных гипогликемических состояний была низкой (менее 1,5%). В ходе клинических исследований у одного пациента, получавшего комбинацию линаглиптин + эмпаглифлозин, был зафиксирован случай тяжелой гипогликемии.

Гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина. Частота развития гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной при применении эмпаглифлозина в виде монотерапии, а также в виде комбинированной терапии с метформином и в виде комбинированной терапии с пиоглитазоном +/− метформин по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях. Частота пациентов с гипогликемией была выше в случае добавления эмпаглифлозина к метформину + производное сульфонилмочевины или в случае добавления к инсулину +/− метформин и +/− производное сульфонилмочевины по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.

Тяжелая гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина (состояние, требующее терапевтического вмешательства). Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в виде монотерапии, а также в виде комбинации с метформином и в виде комбинации с пиоглитазоном +/− метформин была небольшой (<1%) и сходной по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.

Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины, а также в комбинации с инсулином +/− метформин +/− производное сульфонилмочевины была выше по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.

Гипогликемия на фоне применения линаглиптина. Гипогликемия была самым частым нежелательным явлением в клинических исследованиях, где линаглиптин применялся в виде тройной комбинированной терапии (линаглиптин + метформин + производные сульфонилмочевины) и составляла 22,9% по сравнению с плацебо 14,8%.

Инфекции мочевыводящих путей. В клинических исследованиях частота развития инфекций мочевыводящих путей при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина, и составляла 9,2% для ЛФ дозировкой 5 + 25 мг и 8,8% для ЛФ дозировкой 5 + 10 мг. Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо (7 и 7,2% соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8,8%). Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции. В клинических исследованиях частота развития генитальных инфекций при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина, и составляла 3,1% для дозировки 5 + 25 мг и 3,5% для дозировки 5 + 10 мг. Частота развития таких нежелательных явлений как вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 4%, в дозе 25 мг: 3,9%), чем при применении плацебо (1%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Интенсивность генитальных инфекций была слабой или умеренной, тяжелых инфекций не отмечалось.

Учащенное мочеиспускание. В клинических исследованиях частота учащенного мочеиспускания при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 1,7% для дозировки 5 + 25 мг и 0,8% для дозировки 5 + 10 мг. Частота учащенного мочеиспускания (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3,5%, в дозе 25 мг: 3,3%), чем в случае применения плацебо (1,4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин, и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Интенсивность учащенного мочеиспускания была в основном слабой или умеренной.

Гиповолемия. В клинических исследованиях частота развития гиповолемии при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина, и составляла 0,6% дозировки 5 + 25 мг и 0,5% для дозировки 5 + 10 мг. Частота развития гиповолемии была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0,6 %, в дозе 25 мг: 0,4%) и плацебо (0,3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг (2,3%) и плацебо (2,1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3%).

В клинических исследованиях каких-либо взаимодействий между линаглиптином и эмпаглифлозином в данной фиксированной комбинации доз не наблюдалось.

Исследований лекарственных взаимодействий комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин с другими ЛС не проводилось, однако такие исследования были проведены с отдельными активными компонентами комбинации.

При одновременном применении эмпаглифлозина или линаглиптина с другими часто применяемыми ЛС клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и пероральных контрацептивов у здоровых добровольцев.

Совместное применение с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом не влияет на фармакокинетику эмпаглифлозина у здоровых добровольцев.

На основании результатов фармакокинетических исследований в случае совместного применения с часто применяемыми ЛС и изменение дозы комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин не требуется, кроме указанных ниже случаев.

Инсулин и производные сульфонилмочевины. Инсулин и производные сульфонилмочевины могут увеличивать риск развития гипогликемии. Поэтому в случае применения комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин совместно с инсулином или производными сульфонилмочевины для снижения риска гипогликемии могут потребоваться меньшие дозы этих ЛС.

Диуретики. Эмпаглифлозин может увеличивать мочегонный эффект тиазидов и петлевых диуретиков и повышать риск обезвоживания и гипотензии.

Ингибиторы и индукторы УДФ-ГТ. Эмпаглифлозин метаболизируется главным образом с помощью УДФ-ГТ; однако клинически значимое влияние ингибиторов УДФ-ГТ на фармакокинетику эмпаглифлозина не ожидается.

Влияние индукторов УДФ-ГТ на фармакокинетику эмпаглифлозина не изучалось. Совместное применение эмпаглифлозина с известными индукторами УДФ-ГТ не рекомендуется, т.к. при применении данной комбинации эффект эмпаглифлозина может снижаться.

Индукторы P-gp или изоферменты CYP3A4. Совместное применение с рифампицином снижало эффективность линаглиптина на 40%, что указывает на возможность снижения эффективности линаглиптина в случае его комбинации с активными индукторами P-gp или изоферментами CYP3A4 цитохрома Р450, особенно если эти ЛС применяются в течение длительного времени. Совместное применение с другими активными индукторами P-gp или CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, не изучалось.

Симптомы: во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы эмпаглифлозина, достигавшие 800 мг (в 32 раза превышавшие максимальную суточную дозу), переносились хорошо. Опыта применения дозы, превышающей 800 мг эмпаглифлозина, нет.

Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие максимальную суточную дозу), переносились хорошо. Опыта применения дозы, превышающей 600 мг линаглиптина, нет.

Лечение: в случае передозировки целесообразно применять поддерживающую терапию, например удаление неабсорбировавшегося ЛС из ЖКТ, а также мониторировать состояние пациента и принимать необходимые лечебные меры.

Внутрь, независимо от приема пищи, один раз в день, в любое время суток. Дозу подбирают индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг линаглиптина + 10 мг эмпаглифлозина.

Комбинацию линаглиптин + эмпаглифлозин не рекомендуется применять пациентам с сахарным диабетом типа 1 и для лечения диабетического кетоацидоза.

При применении ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, включая эмпаглифлозин, сообщалось о редких случаях диабетического кетоацидоза. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл).

Риск развития диабетического кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость.

Если такие симптомы развиваются, пациенты должны незамедлительно обследоваться в отношении кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы в крови. Применение комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин должно быть прекращено или временно приостановлено до тех пор, пока диагноз не будет установлен.

К числу пациентов, у которых возможен более высокий риск развития диабетического кетоацидоза при приеме ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, относятся пациенты, находящиеся на диете с очень низким содержанием углеводов (т.к. данное сочетание может привести к увеличению продукции кетоновых тел), пациенты с выраженной дегидратацией, пациенты с кетоацидозом в анамнезе или пациенты с низкой секреторной активностью бета-клеток. У таких пациентов комбинация линаглиптин + эмпаглифлозин должна применяться с осторожностью. Требуется соблюдать осторожность при снижении дозы инсулина у инсулинозависимых пациентов.

Гипогликемия. В клинических исследованиях, где линаглиптин или эмпаглифлозин применялся в комбинации с другими ЛС, не вызывающими гипогликемию (например метформин, производные тиазолидиндионов), частота развития гипогликемии была сопоставима с плацебо.

При совместном применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин с производными сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы последних из-за риска развития гипогликемии.

Панкреатит. У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит прием должен быть прекращен.

Мониторирование функции почек. Эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек перед назначением комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин и периодически во время лечения (как минимум 1 раз в год). Пациентам с почечной недостаточностью (стойкая СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м²) прием не рекомендуется.

Применение у пациентов с риском развития гиповолемии. Осмотический диурез, сопровождающийся терапевтической глюкозурией, который может возникать на фоне применения ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует соблюдать осторожность в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные ЛС (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.

В случае если у пациента, принимающего комбинацию линаглиптин + эмпаглифлозин, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например при заболеваниях ЖКТ), следует тщательно мониторировать состояние пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема ЛС.

Инфекции мочевыводящих путей. Частота развития таких побочных эффектов, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо, и выше — при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (такие как пиелонефрит и уросепсис) отмечались со сравнимой частотой у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение приема комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск гиповолемии, поэтому комбинацию линаглиптин + эмпаглифлозин следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.

Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому применение комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин у пациентов старше 85 лет противопоказано.

Лабораторный анализ мочи. Согласно механизму действия, у пациентов, принимающих комбинацию линаглиптин + эмпаглифлозин, определяется глюкоза в моче.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Клинических исследований по влиянию комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, т.к. при применении комбинации линаглиптин + эмпаглифлозин (особенно в сочетании с производными сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2017.