Далбаванцин (Dalbavancinum) описание

Гликопептидный антибиотик, синтезированный из продукта ферментации видов Nonomuraea.

Фармакодинамика

Механизм действия

Механизм действия далбаванцина заключается в нарушении синтеза клеточной стенки путем связывания с терминальным дипептидом D-аланил-D-аланин стволового пептида пептидогликана образующейся клеточной стенки, далбаванцин предотвращает образование поперечных связей (транспептидация и трансгликозилирование) дисахаридных субъединиц, что приводит к разрушению клеточной стенки.

Резистентность

Все грамотрицательные микроорганизмы изначально резистентны к далбаванцину.

Резистентность к далбаванцину у видов Staphylococcus и Enterococcus обусловлена VanA, генотипом, который приводит к модификации пептида-мишени в образующейся клеточной стенке. На активность далбаванцина не влияют другие классы генов резистентности к ванкомицину.

В клинических исследованиях у пациентов, инфицированных Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes, на исходном уровне (до начала терапии далбаванцином) не было выявлено микроорганизмов с показателем МПК далбаванцина >0,125 мг/л. Также не было выявлено значимых изменений в чувствительности к далбаванцину среди любых других микроорганизмов, выделенных впоследствии в процессе лечения.

МПК далбаванцина выше для стафилококков, обладающих промежуточной чувствительностью к ванкомицину (VISA — vancomycin-intermediate staphylococci aureus), чем для штаммов, полностью чувствительных к ванкомицину. Перекрестная резистентность между далбаванцином и другими классами антибиотиков в исследованиях in vitro не наблюдалась.

Взаимодействие с другими антибактериальными ЛС

В исследованиях in vitro не наблюдался антагонизм между далбаванцином и другими часто применяемыми антибиотиками (например, цефепим, цефтазидим, цефтриаксон, имипенем, меропенем, амикацин, азтреонам, ципрофлоксацин, пиперациллин + тазобактам и ко-тримоксазол) при испытании в отношении 12 видов грамотрицательных микроорганизмов.

Взаимосвязь параметров фармакокинетики/фармакодинамики

Бактерицидная активность далбаванцина в отношении стафилококков in vitro зависит от времени. In vivo взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики далбаванцина для S.aureus определялась с использованием нейтропенической модели инфекции на животных, которая показала, что абсолютное снижение log₁₀ КОЕ было больше при назначении высоких доз с меньшей частотой.

Пограничные значения при тестировании чувствительности

Пограничные значения МПК предложены Европейским комитетом по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST).

Staphylococcus spp.: чувствительные  — ≤0,125 мг/л; резистентные — >0,125 мг/л.

Streptococcus beta-haemolyticus (группы А, В, С, G): чувствительные — ≤0,125 мг/л; резистентные — >0,125 мг/л.

Группа Streptococcus viridans (только Streptococcus anginosus): чувствительные — ≤0,125; резистентные — >0,125 мг/мл.

Клиническая эффективность в отношении отдельных микроорганизмов

В клинических исследованиях была показана эффективность в отношении возбудителей, вызывающих острые бактериальные инфекции кожи и мягких тканей, которые были чувствительны к далбаванцину in vitro: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, группа Streptococcus anginosus (включая S.anginosus, S.intermedius и S.constellatus).

Микроорганизмы с природной резистентностью

Грамотрицательные бактерии, энтерококки с резистентностью к ванкомицину типа VanA.

Фармакокинетика

Фармакокинетика далбаванцина изучалась у здоровых добровольцев, у пациентов, в т.ч. у особых групп пациентов. Системное действие далбаванцина является дозопропорциональным при разовых дозах от 140 до 1120 мг, что указывает на линейную фармакокинетику далбаванцина. Кумуляция далбаванцина после многократных в/в инфузий, проводимых 1 раз в неделю в период до 8 нед (1000 мг в первый день и по 500 мг в период до 7 нед), у здоровых взрослых добровольцев не наблюдалась. Средний T_1/2 в конечной фазе составил 327 ч (от 333 до 405 ч). Фармакокинетику далбаванцина лучше всего описывать с использованием трехкомпонентной модели (α и β фазы распределения с последующей конечной фазой выведения). Таким образом, период полураспределения (T_1/2β), который представляет собой бóльшую часть клинически значимого профиля «концентрация-время», составляет от 5 до 7 дней и стабилен при применении 1 раз в неделю.

Средние фармакокинетические параметры далбаванцина во время фармакокинетического исследования приведены ниже (источник DAL-MS-01).

Распределение

Клиренс и V_ss сопоставимы у здоровых лиц и пациентов с инфекциями. V_ss соотносился с объемом внеклеточной жидкости. Далбаванцин обратимо связывается с белками плазмы человека, в первую очередь с альбуминами. Связывание далбаванцина с белками плазмы составляет 93% и не зависит от его концентрации, наличия почечной или печеночной недостаточности. На 7-й день после однократного в/в введения 1000 мг далбаванцина здоровым добровольцам значение AUC в серозной жидкости кожных волдырей составляло (связанный и несвязанный далбаванцин) около 60% АUC в плазме.

Биотрансформация

Метаболиты в плазме человека выявлялись в незначительном количестве. Метаболиты гидроксидалбаванцин и маннозилагликон обнаруживаются в моче (<25% введенной дозы). Метаболические пути, ответственные за образование этих метаболитов, не установлены, однако в связи с относительно низким вкладом метаболизма в общую элиминацию далбаванцина, лекарственное взаимодействие через ингибирование или индукцию метаболизма далбаванцина не ожидается. Гидроксидалбаванцин и маннозилагликон демонстрируют значительно меньшую антибактериальную активность по сравнению с далбаванцином.

Выведение

После введения разовой дозы 1000 мг далбаванцина здоровым добровольцам в среднем 19–33% введенной дозы выводилось почками в виде далбаванцина и 8–12% в виде метаболита гидроксидалбаванцина. Около 20% введенной дозы выводилось через кишечник.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Фармакокинетика далбаванцина оценивалась у 28 пациентов с различной степенью тяжести почечной недостаточности и 15 добровольцев с нормальной функцией почек из контрольной группы. После разового введения 500 или 1000 мг далбаванцина средний плазменный клиренс (Сl_T) был ниже на 11, 35 и 47% у лиц с легкой (Cl креатинина 50–79 мл/мин), средней (Cl креатинина 30–49 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) степенью почечной недостаточности соответственно в сравнении с этими показателями у лиц с нормальной функцией почек. Средняя AUC для лиц с Cl креатинина <30 мл/мин была почти в 2 раза выше. Клиническое значение снижения Сl_T и связанного увеличения AUC_0–∞, отмеченного в этих исследованиях фармакокинетики далбаванцина у лиц с тяжелой почечной недостаточностью, не установлено. Фармакокинетика далбаванцина у лиц с терминальной стадией почечной недостаточности, проходящих регулярные процедуры гемодиализа (3 раза в неделю), сходна с таковой у лиц с легкой или средней степенью почечной недостаточности. Менее чем 6% введенной дозы удаляется через 3 ч гемодиализа.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика далбаванцина оценивалась у 17 пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности и сравнивалась с фармакокинетикой у 9 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. Средняя AUC у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности в сравнении с лицами с нормальной функцией печени не изменялась; однако AUC уменьшилась на 28 и 31% соответственно у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности. Причина и клиническое значение сниженных показателей у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности неизвестны.

Пол. Клинически значимых различий в фармакокинетике далбаванцина, связанных с полом, не выявлено ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с инфекционными заболеваниями. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Пожилой возраст. В клинические исследования были включены пациенты в возрасте до 93 лет. Фармакокинетика далбаванцина значимо не изменялась с возрастом, поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Лечение острых инфекций кожи и мягких тканей у взрослых пациентов, включая бактериемию, связанную с этими инфекциями.

Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства о правилах применения антибактериальных ЛС.

Гиперчувствительность к далбаванцину; детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность далбаванцина для данной возрастной категории не установлена).

Далбаванцин следует с осторожностью применять у пациентов с гиперчувствительностью к другим гликопептидам, поскольку возможно возникновение перекрестной гиперчувствительности.

Далбаванцин следует с осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести.

Данные о применении далбаванцина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Далбаванцин противопоказан во время беременности.

Не установлено, выделяется ли далбаванцин с грудным молоком женщины. Однако при проведении доклинических исследований установлено, что далбаванцин выделяется с молоком лактирующих крыс и, следовательно, может выделяться с грудным молоком человека. Далбаванцин плохо всасывается перорально, однако нельзя исключать влияние на флору полости рта и ЖКТ ребенка. При принятии решения о необходимости лечения далбаванцином или продолжении грудного вскармливания следует принимать во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу далбаванцина для женщины. При необходимости применения далбаванцина грудное вскармливание следует прекратить.

Характеристики профиля безопасности

Во II и III фазах клинических исследований 2473 пациентам далбаванцин вводили однократно в дозировке 1500 мг или в виде двукратной инфузии, а именно 1000 мг далбаванцина в первый день лечения и 500 мг далбаванцина на восьмой день лечения.

Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями, возникающими у ≥1% пациентов, получающих лечение далбаванцином, были тошнота (2,4%), диарея (1,9%) и головная боль (1,3%), которые в основном были легкой и средней степени тяжести.

Перечень нежелательных побочных реакций

Следующие нежелательные побочные реакции были установлены II и III в фазах клинических исследований далбаванцина. Нежелательные побочные реакции классифицированы в соответствии с системно-органным классом и частотой встречаемости. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000).

Нежелательные побочные реакции класса антибиотиков-гликопептидов

Гликопептиды (особенно ванкомицин) могут вызывать ототоксичность, у пациентов, получающих сочетанное лечение другими ЛС с ототоксическим побочным действием (например, аминогликозиды), повышен риск возникновения ототоксичности.

Результаты скринингового исследования рецепторов in vitro не демонстрируют возможного взаимодействия с другими терапевтическими мишенями или возможности клинически значимого ФДВ. Клинические исследования взаимодействия других ЛС с далбаванцином не проводились.

Доклинические исследования показали, что далбаванцин не ингибирует и не индуцирует ферменты цитохрома Р450. Клинически значимое взаимодействие далбаванцина и веществ, метаболизируемых изоферментами цитохрома Р450, не предполагается. Коррекции дозы далбаванцина при совместном применении с субстратами, ингибиторами или индукторами цитохрома Р450 не требуется.

Специфическая информация по лечению передозировки далбаванцина отсутствует, поскольку дозозависимая токсичность в клинических исследованиях не изучалась. В I фазе исследований здоровые добровольцы принимали разовую дозу до 1500 мг с кумулятивной дозой до 4500 мг за период до 8 нед без признаков токсичности или значимых лабораторных изменений.

При применении повышенных доз далбаванцина требуется наблюдение и общие терапевтические меры. Хотя специфическая информация относительно применения гемодиализа для лечения передозировки отсутствует, стоит отметить, что в I фазе клинического исследования у пациентов с почечной недостаточностью менее 6% рекомендуемой дозы далбаванцина удалялось после 3 ч проведения гемодиализа.

В/в, в виде однократной или двукратной (на 1-й и 8-й дни) инфузии, в дозе 1500 мг.

Реакции гиперчувствительности

Далбаванцин следует с осторожностью применять у пациентов с гиперчувствительностью к другим гликопептидам, поскольку может возникать перекрестная гиперчувствительность. У пациентов, получавших далбаванцин, были зарегистрированы случаи реакций гиперчувствительности (анафилактические реакции) и кожные реакции. В случае развития аллергических реакций необходима отмена далбаванцина и назначение специфической терапии.

Инфузионные реакции

Далбаванцин предназначен для парентерального введения путем в/в инфузии, для минимизации риска инфузионных реакций время введения должно составлять 30 мин. Быстрые в/в инфузии гликопептидных антибиотиков могут вызвать реакции, похожие на синдром «красного человека», которые включают гиперемию верхней половины тела, крапивницу, зуд и/или сыпь. Прекращение или замедление инфузии может привести к прекращению этих реакций.

Почечная недостаточность

Информация по эффективности и безопасности далбаванцина у пациентов с Cl креатинина <30 мл/мин, которые не проходят регулярные процедуры гемодиализа, ограничена. Коррекция дозы необходима у пациентов с ХПН с Cl креатинина <30 мл/мин и не получающих регулярные процедуры гемодиализа. У пациентов с Cl креатинина <30 мл/мин, получающих лечение далбаванцином, частота нежелательных побочных реакций сходна с таковой у пациентов с Cl креатинина >30 мл/мин.

Лабораторные показатели

При применении далбаванцина возможно повышение уровня печеночных ферментов (см. «Побочные действия»).

Резистентные микроорганизмы

Применение антибиотиков может способствовать чрезмерному размножению резистентных микроорганизмов. Если в ходе лечения возникает суперинфекция, следует принять соответствующие меры.

Смешанные инфекции

При лечении пациентов со смешанной грамотрицательной и грамположительной инфекцией необходимо дополнительное применение антибиотиков, активных в отношении соответствующих грамотрицательных микроорганизмов.

Clostridium difficile-ассоциированная диарея

Антибиотикоассоциированный колит и псевдомембранозный колит отмечаются при использовании практически всех антибиотиков и могут варьировать по тяжести от легкого до угрожающего жизни. В связи с этим, важно рассматривать такой диагноз у пациентов с развившейся во время или после применения далбаванцина диареей. В таких случаях необходимо прервать лечение далбаванцином и начать применение общетерапевтических мер совместно с назначением специфического лечения Clostridium difficile. Противопоказано применение ЛС, тормозящих перистальтику кишечника.

Ограниченность клинических данных

Опыт применения далбаванцина в лечении пациентов с некротическим фасциитом, газовой гангреной, гангреной или язвами при синдроме диабетической стопы, периректальным абсцессом, пролежнем или тяжелыми иммунодефицитами ограничен или отсутствует.

Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Исследования влияния на способность к вождению транспортных средств и работу с механизмами не проводились. Возможно возникновение головокружения, которое может влиять на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2017.