Цефтазидим + [Авибактам] (Ceftazidimum + avibactamum) описание

Комбинация цефалоспоринового антибиотика и ингибитора бета-лактамаз.

Фармакодинамика

Механизм действия

Авибактам является ингибитором бета-лактамаз не бета-лактамной структуры. Авибактам образует ковалентную связь с ферментом, которая не подвергается гидролизу. Он ингибирует бета-лактамазы классов А и С и некоторые бета-лактамазы класса D по Ambler, включая бета-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазы класса КРС и ОХА-48, а также ферменты AmpC. Авибактам не ингибирует бета-лактамазы класса В (металло-бета-лактамазы) и не способен ингибировать многие бета-лактамазы класса D. Авибактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью in vitro. Авибактам не индуцирует транскрипцию blaAmpC у Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii или Pseudomonas aeruginosa in vitro в концентрациях, использовавшихся для лечения пациентов.

Цефтазидим — антибиотик широкого спектра действия класса цефалоспоринов, активность которого в отношении многих значимых грамотрицательных и грамположительных патогенных бактерий показана in vitro. Цефтазидим нарушает синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий в результате взаимодействия с ПСБ, что приводит к разрушению клеточной стенки и гибели бактерий.

Резистентность

Механизм резистентности. Комбинация цефтазидим + [авибактам] неактивна в отношении бактерий, продуцирующих металло-бета-лактамазы. Механизмы бактериальной резистентности, которые потенциально могут повлиять на активность этой комбинации, включают мутантные или приобретенные ПСБ, снижение проницаемости внешней мембраны для авибактама или цефтазидима, активное выведение (эффлюкс) авибактама или цефтазидима, а также бета-лактамазы, устойчивые к ингибированию авибактамом и способные гидролизировать цефтазидим.

Перекрестная резистентность. Отсутствие перекрестной резистентности между комбинацией цефтазидим + [авибактам] и фторхинолонами или аминогликозидами продемонстрировано in vitro с использованием клинических изолятов, описанных на молекулярном уровне. Некоторые изоляты, резистентные к цефтазидиму (или другим цефалоспоринам) или карбапенемам, чувствительны к комбинации цефтазидим + [авибактам]. Отмечена перекрестная резистентность с антибактериальными ЛС из группы бета-лактамов, включая карбапенемы, когда механизмом резистентности является продукция металло-бета-лактамаз, таких как VIМ-2.

Взаимодействие с другими антибактериальными препаратами

В исследованиях in vitro при совместном применении комбинации цефтазидим + [авибактам] с метронидазолом, тобрамицином, левофлоксацином, ванкомицином, линезолидом, колистином и тигециклином ни синергизма, ни антагонизма отмечено не было.

Чувствительность

Распространенность приобретенной резистентности определенных видов микроорганизмов может варьировать в разных регионах и в зависимости от времени. Желательно получить местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Чувствительность к комбинации цефтазидим + [авибактам] для конкретных клинических изолятов должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретацию результатов микробиологических исследований следует проводить в соответствии с локальными руководствами.

Пороговые значения для определения чувствительности бактерии

Пороговые значения МПК комбинации цефтазидим + [авибактам] приведены ниже.

Связь фармакокинетики/фармакодинамики

Антибактериальная активность в отношении определенных микроорганизмов наилучшим образом коррелировала с интервалом времени (%), на протяжении которого концентрация цефтазидима была выше МПК комбинации цефтазидим + [авибактам] в течение периода между введениями (%ƒT >МПК). Для авибактама индекс фармакокинетики/фармакодинамики представляет собой интервал времени (%), на протяжении которого концентрация авибактама была выше пороговой в течение периода между введениями (%ƒT >С_T).

Клиническая эффективность в отношении отдельных патогенных микроорганизмов

В ходе клинических исследований продемонстрирована эффективность комбинации цефтазидим + [авибактам] в отношении бактерий, перечисленных под каждым клиническим показанием, которые были чувствительны к этой комбинации in vitro.

Осложненные интраабдоминальные инфекции

Грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Осложненные инфекции мочевыводищих путей

Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa.

Госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ

Грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa.

Клиническая эффективность комбинации цефтазидим + [авибактам] в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов, актуальных для одобренных показаний к применению, не была установлена, однако результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к данной комбинации в отсутствие приобретенных механизмов резистентности.

Грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

В условиях in vitro перечисленные следующие виды микроорганизмов резистентны к комбинации цефтазидим + [авибактам]: Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный и метициллинрезистентный), анаэробы Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp.

Фармакокинетика

Распределение

Степень связывания цефтазидима и авибактама с белками плазмы низкая, примерно 10 и 8% соответственно. V_ss цефтазидима и авибактама сопоставимы, примерно 22 и 18 л соответственно у здоровых взрослых добровольцев после многократного введения комбинации цефтазидим + [авибактам] в дозе 2000 + 500 мг в виде инфузии в течение 2 ч каждые 8 ч. Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама после однократного и многократного введения комбинации были схожими с таковыми, определенными после введения цефтазидима или авибактама по отдельности.

Цефтазидим и авибактам проникают в жидкость эпителиальной выстилки бронхов в концентрациях, составляющих 30% от концентраций в плазме, при этом профиль зависимости концентрации от времени в жидкости эпителиальной выстилки и плазме крови сходный.

Плазменные экспозиции цефтазидима и авибактама были сопоставимы у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями, осложненными инфекциями мочевыводящих путей и госпитальной пневмонией.

Цефтазидим плохо проникает через неповрежденный ГЭБ, поэтому концентрация цефтазидима в спинномозговой жидкости при отсутствии воспаления низкая. Однако при возникновении менингита концентрация в спинномозговой жидкости достигает 4–20 мг/л или больше. Клинические исследования по изучению проникновения авибактама через ГЭБ не проводились, однако у кроликов с менингитом экспозиции цефтазидима и авибактама в спинномозговой жидкости составили 43 и 38% от значения AUC в плазме соответственно. Концентрация цефтазидима, превышающая МПК для большинства распространенных патогенных микроорганизмов, может быть достигнута в костной ткани, тканях сердца, желчи, мокроте, в синовиальной, внутриглазной, плевральной и перитонеальной жидкостях. Цефтазидим хорошо проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко. Авибактам проникает в мягкие ткани в области инфекций кожи, при этом концентрация его в ткани примерно равна концентрации свободного авибактама в плазме.

Метаболизм

Цефтазидим не подвергается метаболизму. Не наблюдалось метаболизма авибактама на препаратах печени человека (микросомы и гепатоциты). Неизмененный авибактам был основным лекарственным компонентом в плазме и моче человека после введения ¹⁴C-авибактама.

Выведение

T_1/2 цефтазидима и авибактама после в/в введения составляет 2 ч. Цефтазидим выделяется почками в неизмененном виде посредством КФ; примерно 80–90% дозы выводится почками в течение 24 ч. Менее 1% цефтазидима выводится печенью и менее 0,25% авибактама выводится через кишечник. Авибактам выделяется почками в неизмененном виде, почечный клиренс составляет примерно 158 мл/мин, что свидетельствует об активной секреции в почечных канальцах, помимо КФ; примерно 97% дозы авибактама выводится почками, 95% — в течение 12 ч.

Линейность/нелинейность

Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама при однократном в/в введении носят примерно линейный характер в диапазоне изучаемых доз (от 50 до 2000 мг). После многократных в/в инфузий комбинации цефтазидим + авибактам в дозе 2000 + 500 мг каждые 8 ч в течение 11 сут у здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек не наблюдалось заметной кумуляции цефтазидима и авибактама.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе, выведение цефтазидима и авибактама снижается. У пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин следует корректировать дозу цефтазидима и авибактама.

Нарушение функции печени. Нарушение функции печени от легкой до средней степени тяжести не влияло на параметры фармакокинетики цефтазидима у пациентов, получавших его в/в в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 5 сут, при условии, что функция почек не была нарушена. Параметры фармакокинетики цефтазидима у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не исследовались. Так как цефтазидим и авибактам не подвергаются значительному метаболизму в печени, системный клиренс любого из активных веществ комбинации существенно не ухудшается при нарушении функции печени. Параметры фармакокинетики авибактама у пациентов с нарушением функции печени любой степени тяжести не исследовались.

Пожилой возраст (>65 лет). У пациентов пожилого возраста было отмечено уменьшение клиренса цефтазидима, главным образом обусловленное возрастным уменьшением почечного клиренса цефтазидима. После в/в болюсного введения цефтазидима в дозе 2 г каждые 12 ч пациентам в возрасте >80 лет среднее значение T_1/2 составило от 3,5 до 4 ч. После однократного в/в введения 500 мг авибактама в виде инфузии в течение 30 мин T_1/2 авибактама у пожилых пациентов увеличивалось, что могло быть связано с возрастным снижением почечного клиренса.

Дети и подростки. Безопасность и эффективность комбинации цефтазидим + [авибактам] у детей и подростков (возраст <18 лет) не установлены.

Пол. Параметры фармакокинетики цефтазидима были схожими у мужчин и женщин. Не требуется корректировать дозу цефтазидима и авибактама в зависимости от пола.

Расовая принадлежность. Исходя из результатов анализа популяционной фармакокинетики, не требуется корректировать дозу комбинации цефтазидим + [авибактам] в зависимости от расовой принадлежности пациентов.

Лечение следующих инфекций у взрослых пациентов:

- осложненные интраабдоминальные инфекции;

- осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;

- госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ;

- инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии.

Следует учитывать официальные рекомендации по применению антибактериальных ЛС.

Гиперчувствительность к авибактаму, цефтазидиму; гиперчувствительность к цефалоспоринам; тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины, монобактамы или карбапенемы); детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: пациенты с нетяжелыми реакциями гиперчувствительности на другие ЛС, имеющие бета-лактамную структуру.

В исследованиях на животных не было выявлено прямого или непрямого неблагоприятного влияния цефтазидима на беременность, эмбриофетальное развитие, роды и постнатальное развитие. Репродуктивная токсичность авибактама была показана в исследованиях на животных, при этом тератогенное действие выявлено не было. Применение комбинации цефтазидим + [авибактам] при беременности возможно, только если потенциальная польза превышает возможный риск.

Цефтазидим выделяется в грудное молоко в небольших количествах. Не установлено, выделяется ли авибактам в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении/отказе от терапии комбинацией цефтазидим + [авибактам] с учетом возможной пользы от терапии для женщины и пользы грудного вскармливания для младенца.

Фертильность. Влияние комбинации цефтазидим + [авибактам] на фертильность людей не изучалось. Отсутствуют данные исследований о влиянии цефтазидима на фертильность животных. В исследованиях на животных авибактам не оказывал неблагоприятного влияния на фертильность.

Обзор профиля безопасности

В семи клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 комбинацию цефтазидим + [авибактам] получали 2024 взрослых пациента. Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными у ≥5% пациентов, получавших эту комбинацию, были положительная прямая проба Кумбса, тошнота и диарея. Тошнота и диарея обычно были слабой или средней степени выраженности.

Ниже представлены нежелательные реакции, отмеченные при применении цефтазидима в монотерапии и/или клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 комбинации цефтазидим + [авибактам] с указанием классов систем органов и частоты. Частота нежелательных реакций и/или потенциально клинически значимых отклонений лабораторных показателей представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто — кандидоз (включая вульвовагинальный кандидоз и кандидоз ротовой полости); нечасто — колит, ассоциированный с Clostridium difficile, псевдомембранозный колит.

Со стороны лимфатической системы и крови: очень часто — положительная прямая проба Кумбса; часто — эозинофилия, тромбоцитоз, тромбоцитопения; нечасто — нейтропения, лейкопения, лимфоцитоз; неуточненной частоты — агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: неуточненной частоты — анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — парестезия.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, боль в животе, тошнота, рвота; нечасто — извращение вкуса.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, ЛДГ; неуточненной частоты — желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — макулопапулярная сыпь, крапивница, зуд; неуточненной частоты — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, ангионевротический отек, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — увеличение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови, острая почечная недостаточность; очень редко —  тубулоинтерстициальный нефрит.

Системные нарушения и реакции в месте введения: часто — тромбоз в месте инфузии, флебит в месте инфузии, повышение температуры тела.

Дети

Профиль безопасности у детей основан на данных одного клинического исследования с участием 61 пациента детского возраста (с 3 до 18 лет) с осложненными интраабдоминальными инфекциями, получавшими комбинацию цефтазидим + [авибактам]. В целом, профиль безопасности у этих пациентов был схож с профилем безопасности у взрослых пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями.

Авибактам существенно не ингибировал изоферменты цитохрома Р450. Авибактам и цефтазидим в клинически значимом диапазоне экспозиции не индуцировали изоферменты цитохрома Р450 in vitro. Авибактам и цефтазидим в клинически значимом диапазоне экспозиции не ингибируют основные транспортеры в почках и печени, поэтому вероятность возникновения лекарственного взаимодействия с помощью этих механизмов считается низкой.

In vitro авибактам является субстратом транспортеров ОAT1 и ОАТ3, которые могут способствовать активному его захвату из кровотока, и таким образом, его экскреции. Пробенецид (сильный ингибитор ОАТ) подавляет это поглощение на 56–70% in vitro и, следовательно, при комбинированном применении с авибактамом может влиять на выведение последнего. Клинические исследования взаимодействия авибактама и пробенецида не проводились, поэтому не рекомендуется применять авибактам в комбинации с пробенецидом.

Клинические данные подтверждают отсутствие взаимодействия цефтазидима и авибактама, а также комбинации цефтазидим + [авибактам] и метронидазола.

Применение цефалоспоринов в высоких дозах в комбинации с нефротоксичными ЛС, такими как аминогликозиды или сильные диуретики (например, фуросемид), может привести к нарушению функции почек (см. «Особые указания»).

Хлорамфеникол является антагонистом цефтазидима и других цефалоспоринов in vitro. Клиническая значимость этих данных неизвестна, но из-за возможности антагонизма in vivo следует избегать совместного применения этих ЛС.

Передозировка комбинации цефтазидим + [авибактам] может приводить к неврологическим нарушениям, обусловленным цефтазидимом, которые включают энцефалопатию, судороги и кому.

Концентрацию цефтазидима в сыворотке крови можно снизить с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. В течение сеанса гемодиализа длительностью 4 ч выводилось 55% дозы авибактама.

В/в в виде инфузии объемом 100 мл с постоянной скоростью в течение 120 мин каждые 8 ч, если оцениваемый Cl креатинина ≥51 мл/мин. Продолжительность терапии от 5 до 14 сут, в зависимости от тяжести инфекции, возбудителя, клинического и бактериологического ответа на лечение.

Реакции повышенной чувствительности

Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков, возможно развитие серьезных реакций повышенной чувствительности (иногда с летальным исходом). При развитии аллергической реакции необходимо немедленно прекратить введение и незамедлительно начать необходимые медицинские мероприятия.

До начала терапии комбинацией цефтазидим + [авибактам] следует тщательно изучить данные пациента на предмет выявления реакций гиперчувствительности к цефтазидиму, другим цефалоспоринам и бета-лактамным антибиотикам. Комбинация цефтазидим + [авибактам] противопоказана пациентам с гиперчувствительностью к цефтазидиму или цефалоспоринам в анамнезе. Также она противопоказана пациентам, у которых ранее отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины, монобактамы или карбапенемы).

Следует соблюдать осторожность при назначении комбинации цефтазидим + [авибактам] пациентам с нетяжелыми реакциями гиперчувствительности на другие ЛС, имеющие бета-лактамную структуру.

Ограничение данных клинических исследований

Исследования клинической эффективности и безопасности комбинации цефтазидим + [авибактам] проводились для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, осложненных инфекций мочевыводящих путей и госпитальной пневмонии, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ.

Госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ

В единственном исследовании среди пациентов с госпитальной пневмонией у 280/808 (34,7%) наблюдалась пневмония, ассоциированная с ИВЛ, а у 40/808 (5%) — бактериемия при исходной оценке состояния.

Пациенты с ограниченным выбором антибактериальной терапии

Использовать комбинацию цефтазидим + [авибактам] для лечения пациентов с грамотрицательными аэробными инфекциями (данные о клинической эффективности этой комбинации в отношении различных микроорганизмов приведены в разделе «Фармакология») при ограниченном выборе антибактериальной терапии необходимо только после консультации с врачом, имеющим соответствующий опыт лечении инфекционных заболеваний. Использование комбинации цефтазидим + [авибактам] при этих инфекциях основывается на экстраполяции фармакокинетических и фармакодинамических данных; клинические исследования не проводились.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

При применении почти всех антибактериальных ЛС, в т.ч. комбинации цефтазидим + [авибактам], сообщалось о развитии антибиотикоассоциированного и псевдомембранозного колита, которые могут варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Поэтому важно помнить о возможности развития этих заболеваний у пациентов с диареей во время терапии комбинацией цефтазидим + [авибактам] или после ее окончания (см. «Побочные действия»). Следует отменить терапию и рассмотреть назначение специфического лечения инфекции Clostridium difficile. ЛС, угнетающие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Нарушение функции почек

Авибактам и цефтазидим выводятся почками, поэтому у пациентов с нарушением функции почек доза должна быть снижена в соответствии со степенью тяжести этого нарушения. У пациентов с нарушением функции почек следует тщательно контролировать эффективность и безопасность терапии. Иногда у пациентов с нарушением функции почек, получавших лечение цефтазидимом в дозе, не сниженной в соответствии с нарушенной функцией почек, наблюдались неврологические нарушения, включая тремор, миоклонус, бессудорожный эпилептический статус, судороги, энцефалопатию и кому. Применение цефалоспоринов в высоких дозах в комбинации с нефротоксичными ЛС, такими как аминогликозиды или сильные диуретики (например, фуросемид), может привести к нарушению функции почек.

Спектр активности комбинации цефтазидим + [авибактам]

Цефтазидим малоактивен или неактивен в отношении большинства грамположительных микроорганизмов, а также анаэробов (см. «Фармакология»). Следует применять дополнительные антибактериальные ЛС в случае подтвержденного или предполагаемого участия указанных микроорганизмов в инфекционном процессе. Спектр ингибирующего действия авибактама включает многие ферменты, которые могут инактивировать цефтазидим, в т.ч. бета-лактамазы классов А и С по Ambler. Авибактам не ингибирует бета-лактамазы класса В (металло-бета-лактамазы) и не способен ингибировать многие бета-лактамазы класса D (см. «Фармакология)».

Нечувствительные микроорганизмы

Длительное применение может привести к увеличению роста нечувствительных микроорганизмов (например, энтерококки, грибы), при этом может потребоваться прекращение лечения или проведение соответствующей терапии.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Цефтазидим не влияет на результаты тестов на основе ферментов, которые выявляют наличие глюкозы в моче, но незначительное влияние (ложноположительный результат) наблюдается при использовании растворов Бенедикта, Фелинга, набора Clinitest для определения глюкозы в моче.

Цефтазидим не влияет на анализ концентрации креатинина с использованием щелочного раствора пикрата.

Прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) и потенциальный риск развития гемолитической анемии

На фоне применения цефалоспоринов возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ), что может препятствовать проведению пробы крови на совместимость и/или вызвать развитие лекарственноиндуцированной иммунной гемолитической анемии. Хотя сероконверсия по результатам ПАТ у пациентов, получавших комбинацию цефтазидим + [авибактам], часто отмечалась в клинических исследованиях, во время лечения у таких пациентов признаков гемолиза выявлено не было (см. «Побочные действия»). Однако нельзя исключать возможность развития гемолитической анемии, связанной с терапией данной комбинацией. У пациентов с анемией, развившейся во время терапии комбинацией цефтазидим + [авибактам] или после ее окончания, следует исключить гемолитическую анемию.

Диета с ограничением натрия

Содержание натрия в максимальной суточной дозе комбинации цефтазидим + [авибактам] эквивалентно 22,2% максимальной суточной дозы натрия, рекомендованной ВОЗ. Это следует учитывать при назначении данной комбинации пациентам, которые соблюдают диету с ограничением натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Не проводилось исследований влияния комбинации цефтазидим + [авибактам] на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако, нежелательные реакции (например, головокружение) могут повлиять на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.