Элсульфавирин (Elsulfavirinum) описание

Антиретровирусное ЛС — ННИОТ.

Фармакодинамика

Элсульфавирин быстро метаболизируегся в печени с образованием активного метаболита, который является ННИОТ вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Активный метаболит ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу (α, β, γ и δ) клеток человека.

Противовирусная активность in vitro

Концентрация активного метаболита, при которой in vitro наблюдается IC₅₀ рекомбинантного фермента обратной транскриптазы ВИЧ-1 (ВИЧ-ОТ) дикого типа (штамм НХВ2), составляет 1,2 нмоль. Основные мутации рекомбинантной ВИЧ-ОТ (L100I, K103N, V106A, Е138К, Y181C, G190A, M230L, L101I/K103N, K103N/Y181C, V179F/Y181C), резистентные к другим ННИОТ, были чувствительны к элсульфавирину. В экспериментах in vitro на культурах клеток МТ-4, зараженных ВИЧ-1, для четырех мутантных вирусов с мутациями в кодирующей части гена ВИЧ-ОТ (V106A, G190A) и двойных мутантов (L100I/K103N и K103N/Y181C) соответствующие значения IC₅₀ были близки к полученным для ВИЧ-1 дикого типа (штамм НХВ2). Средний показатель кратности сдвигов от НХВ2 для ингибирования репликации мутантов V106A, G190A, L100I/K103N и К103N/Y181С не превышал 1.

Влияние белков человеческой сыворотки на противовирусную активность активного метаболита определяли на культуре клеток МТ-4 в присутствии 40% человеческой сыворотки. Репликация ВИЧ-1 дикого типа (штамм НХВ2) подавлялась под действием активного метаболита, при этом среднее значение IC₅₀ в стандартной культуральной среде составило 1,3 нмоль, в среде, содержащей 40% человеческой сыворотки, среднее значение IC₅₀ составило 13,8 нмоль, что соответствует его увеличению в 10,6 раза.

Резистентность

В экспериментах in vitro на культурах клеток МТ-4, зараженных ВИЧ-1 дикого типа (штамм HXB2D), были отобраны варианты вируса с пониженной чувствительностью к элсульфавирину. Наиболее часто встречающейся была двойная мутация V106I/A + F227C, которая также сильно понижала жизнеспособность вируса (на 94%). Данная комбинация часто сопровождалась одной или несколькими дополнительными мутациями: A98G, VI081, Е138К, M230L, P236L. Другой часто встречающейся комбинацией была двойная мутация V106I + Y188L, часто с одной или несколькими дополнительными мутациями: L100I, Е138К, Y181C.

Эксперименты in vitro показали, что элсульфавирин обладает более высоким генетическим барьером к появлению резистентности по сравнению с другими ННИОТ. Для появления значительной резистентности к элсульфавирину требуется не одна мутация, а комбинация как минимум двух, часто трех или более мутаций.

Перекрестная резистентность

Противовирусная активность элсульфавирина была определена на панели из 50 рекомбинантных вирусов, полученных из образцов плазмы пациентов, инфицированных ВИЧ-инфекцией и прошедших ранее курсы антиретровирусной терапии на основе ННИОТ. Частота встречаемости мутаций в кодирующей последовательности гена ВИЧ-ОТ, связанных с возникновением резистентности к применяемым ННИОТ, в изучавшейся панели из 50 вирусов была схожа со значениями, зафиксированными в текущих версиях баз данных по гену ВИЧ-ОТ. Наиболее часто встречающимися в этой панели были мутации K103N (54%), Y181C (41%), G190A (41%), К101Е (17%), A98G/S (37%), V108I (24%), L100I (9%), Р225Н (9%), V179I (15%), K103R (11%), K103S, G190S, V179D, V106A, V106I, Y188L (4–7%) и M230L (2%). Все 50 вирусов обладали высокой устойчивостью к ингибирующему действию эфавиренза. Элсульфавирин ингибировал репликацию 46 из 50 вирусов, устойчивых к действию эфавиренза, со значениями IC₅₀ ниже 10 нмоль. С учетом поправок на связывание с белками в присутствии 40% человеческой сыворотки элсульфавирин ингибировал репликацию 92% протестированных вирусов со значениями IC₅₀ ниже 100 нмоль. Напротив, референсные соединения эфавиренз и этравирин ингибировали репликацию у 0 и 62% протестированных вирусов соответственно со значениями IC₅₀ ниже 10 нмоль.

Элсульфавирин обладает широким спектром антивирусной активности к различным штаммам и клиническим изолятам ВИЧ-инфекции, в т.ч. устойчивым к другим ННИОТ.

Элсульфавирин специфически ингибирует ДНК-полимеразную активность ВИЧ-ОТ in vitro, в т.ч. с мутациями V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C. Перекрестная резистентность элсульфавирина с другими ННИОТ в экспериментах in vitro не наблюдалась.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь элсульфавирин быстро всасывается в системный кровоток. С_mах активного метаболита при однократном приеме в дозе 20 мг составляет в среднем 98 нг/мл и достигается в течение 3,5 ч. При многократном приеме в дозе 20 мг/сут С_mах активного метаболита в плазме крови составляет 164 нг/мл и достигается за 7–8 дней.

Прием пищи снижает степень абсорбции элсульфавирина, что приводит к уменьшению С_mах активного метаболита в 4–5 раз и коэффициента вариации для показателя AUC в 1,5–2 раза. При этом увеличение Т_mах в 2 раза свидетельствует о замедлении всасывания. В связи с этим элсульфавирин рекомендовано принимать натощак за 15 мин до еды.

Распределение. Активный метаболит депонируется в форменных элементах крови, где его содержание значительно выше, чем в плазме. Значение С_mах активного метаболита в форменных элементах крови составляет 1041 нг/мл и достигается через 6 дней приема элсульфавирина в дозе 20 мг/сут.

Метаболизм. Метаболическая стабильность элсульфавирина в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно низкая, во фракции S9 элсульфавирин быстро превращался в активный метаболит.

Метаболическая стабильность активного метаболита в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно высокая, что свидетельствует о незначительном его уровне метаболизма. Основными его метаболитами в гепатоцитах были продукты гидроксилирования с последующим глюкуронированием, а также кислота и аминосульфонамид.

Элсульфавирин практически не оказывает ингибирующего действия на изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) в концентрациях >50 мкмоль в микросомах печени человека.

Элсульфавирин является индуктором экспрессии мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, а также сильно индуцирует активность CYP3A4. Степень индукции фермента CYP3A4 и экспрессии мРНК активным метаболитом существенно превышает индуцирующее действие эфавиренза и рифампицина. Максимальный индуцирующий эффект активного метаболита элсульфавирина на CYP3A4 в концентрации 0,1 мкмоль был сопоставим с эфавирензом и рифампицином в концентрации 10 мкмоль.

В связи с этим его следует применять с осторожностью совместно с ЛС, метаболизм которых происходит с участием изоформ CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450 (см. «Взаимодействие»).

Выведение. Элсульфавирин выводится преимущественно с желчью в виде глюкуронидов метаболитов. Т_1/2 активного метаболита из плазмы крови составляет 7–9 дней.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. Фармакокинетика элсульфавирина у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика элсульфавирина у пациентов с СКФ <60 мл/мин не изучалась.

Пол и расовая принадлежность. У мужчин и женщин, а также пациентов различной расовой принадлежности наблюдались сходные фармакокинетические параметры.

Пожилые пациенты. Фармакокинетика элсульфавирина у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Дети. Фармакокинетика элсульфавирина у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Повышенная чувствительность к элсульфавирину; детский возраст до 18 лет; беременность и период грудного вскармливания; нарушение функции почек средней и тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин); нарушение функции печени умеренной и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты с тяжелой анемией и панцитопенией; одновременное применение с ЛС, метаболизм которых происходит с участием изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450 (см. «Взаимодействие»); пациенты с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) (см. «Меры предосторожности»).

Применение элсульфавирина при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

В настоящее время данных по применению элсульфавирина у беременных женщин нет. В доклинических исследованиях признаков эмбриотоксичности и тератогенного действия не обнаружено. При лечении элсульфавирином следует избегать наступления беременности. Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами. Поскольку элсульфавирин имеет длительный T_1/2, необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 нед после прекращения его применения. Перед началом лечения элсульфавирином женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность. Элсульфавирин не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода и нет других альтернативных методов лечения. При применении элсульфавирина во время первого триместра беременности или наступлении беременности во время его применения пациентку следует предупредить о потенциальном вреде для плода.

Неизвестно, выделяется ли элсульфавирин с грудным молоком. Женщинам, получающим элсульфавирин в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. При любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Частота нежелательных лекарственных реакций по органам и системам приведена согласно классификации ВОЗ и с учетом размера общей популяции пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших лечение элсульфавирином в рамках проведенных клинических исследований: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — простой герпес; нечасто — генитальный герпес, герпес ротовой полости, грибковая инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, нейтропения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — аутоиммунный тиреоидит.

Нарушения психики: часто — расстройство сна, депрессивные состояния (подавленное настроение), тревожность, апатия, раздражительность; нечасто — агрессия, изменение настроения, нарушение внимания, навязчивые мысли, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, необычные сновидения, сонливость; нечасто — снижение концентрации внимания, нарушение памяти, бессонница, снижение качества сна, нарушение вкусовой чувствительности, парестезия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — гиперакузия, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея, расстройство обоняния.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея, сухость во рту, рвота; нечасто — дискомфорт в животе, боль в животе, отрыжка, глоссалгия, колит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд; нечасто — выпадение волос, фурункулез.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия легкой степени, полиурия; нечасто — уролитиаз, лейкоцитурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — задержка менструации, полименорея, сексуальная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения, слабость, снижение аппетита, повышение температуры тела; нечасто — боль в груди.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ГГТ; часто — повышение активности АЛТ, КФК, повышение уровня глюкозы крови; нечасто —  повышение активности ACT, повышение АД, снижение веса.

Антиретровирусные ЛС

В рамках клинического исследования 3-й фазы элсульфавирин применялся в составе комплексной антиретровирусной терапии с фиксированной комбинацией тенофовир + эмтрицитабин. Данное сочетание ЛС хорошо переносилось пациентами.

В клиническом исследовании по оценке взаимодействия изучено применение элсульфавирина в сочетании с ингибиторами ВИЧ-протеазы дарунавиром и ритонавиром, а также ингибитором интегразы ралтегравиром. В целом совместное применение переносилось хорошо. Изменения фармакокинетических параметров и экспозиции ЛС незначительны и не требуют изменения стандартного режима дозирования. Назначение атазанавира после завершения терапии элсульфавирином в другом клиническом исследовании приводило к развитию тяжелых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (тошнота, рвота), характерных для атазанавира.

Другие ЛС

Элсульфавирин индуцирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 и может снижать концентрацию в плазме и, следовательно, уменьшать активность ЛС, являющихся субстратами данных изоферментов. Совместный прием данных ЛС должен проводиться с осторожностью.

Субстраты изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, чья активность может быть снижена при совместном применении с элсульфавирином

Субстраты CYP2B6 и CYP3A4:

- иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус);

- химиотерапевтические ЛС (доцетаксел, тамоксифен, паклитаксел, циклофосфамид, доксорубицин, эрлотиниб, этопозид, ифосфамид, тенипозид, винбластин, винкристин, виндезин, иматиниб, сорафениб, сунитиниб, вемурафениб, темсиролимус, анастрозол, генфатиниб);

- азольные противогрибковые ЛС (кетоконазол, итраконазол);

- макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин; кроме азитромицина);

- трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин);

- циклобензаприн;

- СИОЗС (циталопрам, норфлуоксетин, сертралин);

- другие антидепрессанты (миртазапин, нефазодон, ребоксетин, венлафаксин, тразодон);

- нейролептики (галоперидол, арипипразол, рисперидон, зипрасидон, пимозид);

- опиодные анальгетики (алфентанил, бупренорфин, кодеин, фентанил, гидрокодон, метадон, левацетилметадол, трамадол);

- бензодиазепины (алпразолам, мидазолам, триазолам, диазепам);

- снотворные ЛС (зопиклон, залеплон, золпидем);

- статины (аторвастатин, ловастатин, симвастатин, церивастатин, кроме правастатина и розувастатина);

- БКК (дилтиазем, фелодипин, нифедипин, верапамил, амлодипин, лерканидипин, нитрендипин, нисолдипин, бепридил);

- антиаритмические ЛС (амиодарон, дронедарон, хинидин);

- ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил);

- половые гормоны и их антагонисты (финастерид, эстрадиол, прогестерон, этинилэстрадиол, тестостерон, торемифен, бикалутамид);

- Н₁-антигистаминные ЛС (терфенадин, астемизол, хлорфенамин);

- ингибиторы ВИЧ-протеазы (индинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир);

- некоторые ГКС (будесонид, гидрокортизон, дексаметазон).

Другие субстраты CYP2B6:

- бупропион, вальпроевая кислота, метоксетамин, пропофол, эфавиренз.

Другие субстраты CYP3A4:

- апрепитант, буспирон, варфарин, дапсон, домперидон, донепезил, кофеин, клопидогрел, лидокаин, монтелукаст, натеглинид, невирапин, омепразол, ондансетрон, пропранолол, салметерол, цизаприд, эплеренон, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин).

В рамках клинических исследований пациенты получали элсульфавирин однократно в дозе до 80 мг и многократно (не менее 12 нед) в дозе 40 мг. Прием элсульфавирина в дозе 40 мг/сут приводил к более частому (по сравнению с рекомендованной дозой) развитию нежелательных реакций со стороны нервной системы и психики, а также появлению реакций со стороны кожи (сыпь).

Лечение: должно состоять из принятия мер по уменьшению всасывания (промывание желудка, прием адсорбентов), контролю жизненных показателей и состояния основных органов и систем. Для ускорения выведения неабсорбированного элсульфавирина можно использовать активированный уголь.

Специфического антидота не существует.

Внутрь, натощак за 15 мин до еды, в комбинации с другими антиретровирусными ЛС, в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

Пациентов необходимо предупредить о том, что современные антиретровирусные ЛС не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ-инфекции другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения элсульфавирином пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Элсульфавирин не применяют в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-инфекции (возможно развитие устойчивости вируса) или в качестве единственного ЛС, добавленного к неэффективному лечению. Лечение должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.

Учитывая тропность активного метаболита к форменным элементам крови, необходимо с осторожностью назначать элсульфавирин пациентам с тяжелой анемией и панцитопенией.

Сопутствующая антиретровирусная терапия

Если прием какого-либо антиретровирусного ЛС в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных ЛС. Прием всех отмененных антиретровирусных ЛС должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Не рекомендуется прерываемая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных ЛС из-за повышения вероятности появления резистентного к терапии вируса.

Влияние пищи

Прием пищи влияет на кинетику всасывания элсульфавирина, значительно снижая степень его абсорбции, поэтому рекомендован прием натощак.

Аллергические реакции

В проведенных клинических исследованиях при приеме элсульфавирина аллергических реакций зарегистрировано не было.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может привести к серьезным клиническим состояниям или усилению симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала комплексной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует обследования и при необходимости лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Масса тела и метаболические параметры

На фоне проводимой антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентрации глюкозы и липидов в крови. Данные изменения частично могут быть связаны с самим заболеванием и образом жизни. В некоторых случаях доказано влияние проводимой терапии на повышение концентрации липидов, но нет убедительных данных, свидетельствующих о влиянии терапии на увеличение массы тела. Мониторинг концентрации глюкозы и липидов в крови следует проводить, руководствуясь рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в случае клинической необходимости.

Липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны, и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь висцерального липоматоза с применением ингибиторов ВИЧ-протеазы и липоатрофии с применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом ЛС, такими как продолжительность терапии и ассоциированные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови и глюкозы в плазме крови натощак. Нарушения должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями.

Остеонекроз

Хотя этиология данного заболевания признана многофакторной (включая применение ГКС, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, повышенный ИМТ), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ-инфекцией и/или длительно получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе. В клинических исследованиях элсульфавирина данных реакций зарегистрировано не было.

Особые группы пациентов

Заболевания печени. Фармакокинетика элсульфавирина у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Элсульфавирин противопоказан пациентам с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) (см. «Противопоказания», «Фармакология»). Вследствие метаболизма элсульфавирина системой цитохрома Р450 и ограниченного опыта клинического применения у пациентов с хроническими заболеваниями печени, следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с заболеваниями печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью). При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы. Также через определенные интервалы времени следует проводить лабораторные анализы для оценки состояния печени.

Безопасность и эффективность элсульфавирина не подтверждены у пациентов с циррозом печени любой этиологии. Исследования элсульфавирина у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и вирусами гепатита В и/или С не проводились. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, входят в группу риска развития тяжелых нежелательных реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной терапии, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой. У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или устойчивым увеличением активности сывороточных аминотрансфераз, превышающим более чем в 5 раз ВГН, польза от продолжения терапии элсульфавирином должна сопоставляться с возможным риском возникновения гепатотоксичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены антиретровирусной терапии. При одновременном применении других ЛС с известной гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности сывороточных аминотрансфераз.

Почечная недостаточность. В исследованиях элсульфавирина не участвовали пациенты с СКФ <60 мл/мин. Фармакокинетика элсульфавирина у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на его выведение. Опыт применения элсульфавирина у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, в связи с чем его применение у таких пациентов противопоказано (см. «Противопоказания»).

Коинфекции. Исследования элсульфавирина у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и вирусами гепатита В, С и/или туберкулезом не проводились.

Пожилые пациенты. Исследования элсульфавирина у пожилых пациентов не проводились.

Дети. Исследования элсульфавирина у детей в возрасте до 18 лет не проводились (см. «Противопоказания»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Не проводилось исследований элсульфавирина для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентов необходимо предупредить, что если у них появится бессонница, головокружение и другие нежелательные реакции со стороны ЦНС, им следует избегать управления транспортными средствами, механизмами.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2017.