Глекапревир + Пибрентасвир (Glecaprevirum + Pilbrentasvirum) описание

Комбинация пангенотипных противовирусных ЛС прямого действия.

Фармакодинамика

Механизм действия

Глекапревир (ингибитор протеазы NS3/4A) и пибрентасвир (ингибитор NS5A) воздействуют на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С (ВГС).

Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего ВГС полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз ВГС NS3/4A из клинических изолятов генотипов la, lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями IC₅₀ от 3,5 до 11,3 нМ.

Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.

Противовирусная активность

Значения ЕС₅₀ глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены в табл. 1.

Таблица 1

Активность глекапревира и пибрентасвира против клеточных линий репликона генотипов ВГС 1-6

Н/П  — неприменимо.

Значения ЕС₅₀ глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, представлены в табл. 2.

Таблица 2

Активность глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1–6

Н/П  — неприменимо.

Активность in vitro

Оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС-1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности.

Резистентность

В культуре клеток. Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A, выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов.

Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1–4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе 3а, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз.

Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1–6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3а аминокислотные замены А30К или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и 3а (включая A30K+Y93H в генотипе 3а) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. В репликоне генотипа 3b присутствие встречающихся в природе полиморфизмов К30 и М31 в белке NS5A снижало чувствительность к пибрентасвиру в 24 раза по сравнению с активностью пибрентасвира в репликоне генотипа 3а.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства компонентов комбинации глекапревир + пибрентасвир представлены в табл. 3

Таблица 3

Фармакокинетические свойства компонентов комбинации глекапревир + пибрентасвир у здоровых добровольцев

¹ Медиана Т_mах у здоровых добровольцев после приема однократной дозы глекапревира и пибрентасвира.

² Среднее системное воздействие при приеме с пищей со средним и высоким содержанием жиров.

³ Прием однократной дозы [¹⁴С] глекапревира или [¹⁴С] пибрентасвира в исследованиях массового баланса.

⁴ Окислительные метаболиты или их продукты обмена составляли 26% радиоактивной дозы. Метаболиты глекапревира в плазме не наблюдались.

У пациентов с хроническим гепатитом С без цирроза после 3 дней монотерапии глекапревиром 300 мг в день (N=6) или пибрентасвиром 120 мг в день (N=8) геометрическое среднее значение AUC₂₄ составило 13600 для глекапревира и 459 нг·ч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей имеет присущую им неопределенность из-за нелинейности дозы и перекрестного взаимодействия глекапревира и пибрентасвира. Основываясь на популяционной фармакокинетической модели для комбинации глекапревир + пибрентасвир при хроническом гепатите С, установившиеся значения AUC₂₄ для глекапревира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нг·ч/мл у пациентов без цирроза (N=1804) и 10500 и 1530 нг·ч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280) соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N=230), популяционные оценки AUC_24ss были аналогичны (разница в 10%) для глекапревира и на 34% ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных ВГС, без цирроза.

Линейность

AUC глекапревира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная увеличению дозы (при приеме 1200 мг 1 раз в день наблюдалась экспозиция в 516 раз больше, чем при приеме 200 мг 1 раз в день). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков.

AUC пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная увеличению дозы до 120 мг (при дозе 120 мг 1 раз в день наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приемом 30 мг 1 раз в день), но установлена линейная фармакокинетика в дозах ≥120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции в дозах <120 мг может быть связано с насыщением эффлюксных переносчиков.

Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром в 3 раза выше по сравнению с применением пибрентасвира в монотерапии. У глекапревира наблюдалось меньшее влияние пибрентасвира.

Особые группы пациентов

Раса/этническая принадлежность. Не требуется коррекция дозы комбинации глекапревир + пибрентасвир в зависимости от расы или этнической принадлежности.

Пол/масса тела. Не требуется коррекция дозы комбинации глекапревир + пибрентасвир в зависимости от пола или массы тела.

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста коррекция дозы комбинации глекапревир + пибрентасвир не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ пациентов, инфицированных ВГС, в возрасте от 12 до 88 лет показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на действие глекапревира и пибрентасвира.

Дети. У детей в возрасте 12 лет и старше коррекция дозы комбинации глекапревир + пибрентасвир не требуется. Содержание глекапревира и пибрентасвира в плазме крови у детей было сопоставимо с таковым у взрослых в исследованиях II/III фазы. Фармакокинетика глекапревира и пибрентасвира не изучалась у детей в возрасте до 12 лет.

Нарушение функции почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира повышалось не более чем на 56% у пациентов без ВГС с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с показателями пациентов с нормальной функцией почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница ≤18%). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапревира на 86% выше, а пибрентасвира на 54% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При оценке концентрации глекапревира и пибрентасвира, не связанных с белками плазмы, может наблюдаться более выраженный рост AUC. В целом, изменения воздействия комбинации глекапревир + пибрентасвир у ВГС-инфицированных пациентов с нарушением функции почек, на диализе или без него, не были клинически значимыми.

Печеночная недостаточность. При приеме рекомендованнной дозы значение AUC глекапревира у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью было на 33% выше, класса В — на 100 % выше, а класса С — в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени.

Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью и было на 26% выше у пациентов с печеночной недостаточностью класса В и на 114% — класса С. При оценке концетрации несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приема комбинации глекапревир + пибрентасвир пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени воздействие глекапревира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира — аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревира у пациентов с хроническим гепатитом С с циррозом или без цирроза неизвестен.

Взаимодействие с другими ЛС. Были проведены исследования взаимодействия глекапревира и пибрентасвира с другими ЛС, которые могут вступать с ними во взаимодействие или часто применяются в исследованиях ФКВ. В таблицах ниже показаны фармакокинетические эффекты при взаимодействии глекапревира и пибрентасвира с другими ЛС, которые показали потенциально клинически значимые изменения.

Таблица 4

Изменения фармакокинетических параметров глекапревира (ГЛЕ) или пибрентасвира (ПИБ) в присутствии одновременно назначаемого ЛС

↔ Без изменений (соотношение центральных значений от 0,8 до 1,25).

¹ Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.

² У пациентов после трансплантации печени, инфицированных ВГС, которые получали лечение циклоспорином в дозе 100 мг или менее в день, экспозиция глекапревира была в 2,4 раза выше по сравнению с пациентами, которые не принимали циклоспорин.

³ Было отмечено влияние атазанавира и ритонавира на концентрацию глекапревира и пибрентасвира после приема первой дозы глекапревира и пибрентасвира.

Таблица 5

Фармакокинетические параметры совместно применяемых ЛС

↔ Без изменений (соотношение центральных значений от 0,8 до 1,25).

Лечение хронического гепатита С у взрослых и детей с 12 лет.

Повышенная чувствительность к любому действующему веществу комбинации; тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью); совместное применение со следующими ЛС: атазанавир, аторвастатин, симвастатин, дабигатрана этексилат, содержащими эстрадиол, сильными индукторами Р-gp и CYP3A, например рифампицин, карбамазепин, ЛС, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин, примидон (см. «Взаимодействие»); детский возраст до 12 лет.

Комбинацию глекапревир + пибрентасвир не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг), дарунавиром/ритонавиром, эфавирензом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг в день). Следует применять с осторожностью со следующими ЛС: дигоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус.

Данные о применении глекапревира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности.

Исследования глекапревира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапревира, что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, комбинацию глекапревир + пибрентасвир не рекомендуется применять во время беременности.

Неизвестно, выделяется ли глекапревир или пибренгасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапревира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию комбинацией глекапревир + пибрентасвир или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Исследования влияния глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приема рекомендованных доз.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности комбинации глекапревир + пибрентасвир у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам регистрационных исследований II и III фазы, в которых участвовали около 2300 пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, получавших комбинацию в течение 8, 12 или 16 нед.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥10%) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0,1% пациентов, получавших комбинацию глекапревир + пибрентасвир, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение комбинацией глекапревир + пибрентасвир по причине развития нежелательных реакций, составила 0,1%. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.

Нежелательные реакции

Ниже приведены нежелательные реакции у пациентов, получавших комбинацию глекапревир + пибрентасвир, сгруппированные по классам систем органов и частоте встречаемости. Частота встречаемости определялась как очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто —  тошнота, диарея.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость; часто — астения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нежелательные реакции у взрослых пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализе. Безопасность комбинации глекапревир + пибрентасвир у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 4 или 5, включая находящихся на диализе) и хронической инфекцией, вызванной ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него), оценивалась у 104 пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек были кожный зуд (17,3%) и повышенная утомляемость (11,5%).

Нежелательные реакции у взрослых пациентов после трансплантации почек или печени. Безопасность комбинации глекапревир + пибрентасвир оценивалась у 100 пациентов после трансплантации печени или почек, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6 без цирроза печени. Общий профиль безопасности у пациентов после трансплантации печени или почек был сопоставим с профилем безопасности у пациентов в исследованиях II и III фазы. Наблюдались следующие нежелательные реакции с частотой, равной или более 5%, у пациентов, получавших комбинацию глекапревир + пибрентасвир в течение 12 нед: головная боль (17%), усталость (16%), тошнота (8%) и зуд (7%). У 81% пациентов, получавших комбинацию глекапревир + пибрентасвир, сообщалось о нежелательных реакциях легкой степени тяжести. У 2% пациентов наблюдались серьезные нежелательные реакции. Не было ни одного случая полной отмены комбинации глекапревир + пибрентасвир из-за нежелательных реакций.

Оценка безопасности у взрослых пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1. Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1 был сравним с таковым у пациентов с моноинфекцией ВГС.

Повышение уровня билирубина в сыворотке крови. У 1% пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше ВГН, что было связано с глекапревиропосредованным ингибированием белков — переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение уровня билирубина было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения. Повышение уровня билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было ассоциировано с повышением уровня АЛТ.

Дети

Безопасность комбинации глекапревир + пибрентасвир у детей, инфицированных ВГС генотипов 1–6 оценивалась в открытом исследовании II/III фазы с участием 47 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, получавших терапию в течение 8–16 нед. Нежелательные реакции, зафиксированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов.

Возможное влияние комбинации глекапревир + пибрентасвир на другие ЛС

Глекапревир и пибрентасвир — ингибиторы Р-gp, BCRP и полипептида, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В1/3).

Одновременное применение с комбинацией глекапревир + пибрентасвир может привести к повышению концентрации в плазме ЛC, являющихся субстратами Р-gp (дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP (розувастатин) или ОАТР1В1/3 (аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). Для других субстратов Р-gp, BCRP и ОАТР1В1/3 может потребоваться коррекция дозы.

Глекапревир и пибрентасвир — слабые ингибиторы изоферментов CYP3A и уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1 in vivo. Не отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам, фелодипин) и UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном применении с комбинацией глекапревир + пибрентасвир.

Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (BSEP) in vitro.

Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1А2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1А6, UGT1А9, UGT1A4, UGT2B7, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

На фоне комбинации глекапревир + пибрентасвир может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг МНО.

Потенциальное влияние других ЛС на комбинацию глекапревир + пибрентасвир

Совместное применение с сильными индукторами Р-gp/CYP3А. Сильные индукторы Р-gp и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон) могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта и потере вирусологического ответа. Применение таких ЛС одновременно с комбинацией глекапревир + пибрентасвир противопоказано (см. «Противопоказания»).

Применение комбинации глекапревир + пибрентасвир одновременно с ЛС, которые являются умеренными индукторами Р-gp и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор, кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).

Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков Р-gp и/или BCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата ОАТР1В1/3. Применение комбинации глекапревир + пибрентасвир одновременно с ингибиторами Р-gp и BCRP (циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир) может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и увеличить экспозицию противовирусных ЛС в плазме крови. ЛС, являющиеся ингибиторами OATP1B1/3 (элвитегравир, циклоспорин, дарунавир, лопинавир), могут вызвать повышение системной концентрации глекапревира.

Установленные и другие потенциально возможные взаимодействия

В табл. 6 приведены данные (средние значения фармакокинетических параметров, вычисленные методом наименьших квадратов (90% ДИ) о влиянии на концентрацию компонентов комбинации глекапревир + пибрентасвир и сопутствующих ЛС. Направление стрелки указывает изменение воздействия (С_mах и AUC) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего ЛC (↑ — увеличение более чем на 25%, ↓ — снижение более чем на 20%, ↔ — нет изменения (снижение ≤20% или увеличение на ≤25%).

Таблица 6

Взаимодействие комбинации глекапревир + пибрентасвир с другими ЛС

¹ Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.

² Указано влияние атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира.

³ Экспозиция глекапревира у инфицированных ВГС пациентов после трансплантации, получавших циклоспорин в дозе 100 мг/сут или меньше, была в 4 раза выше, чем у неполучавших циклоспорин.

Дополнительные исследования межлекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин, тенофовир алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Наибольшая задокументированная доза, полученная здоровыми добровольцами, составила 1200 мг 1 раз в день в течение 7 дней для глекапревира и 600 мг 1 раз в день в течение 10 дней для пибрентасвира. Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке (>5× ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после приема нескольких доз глекапревира (700 или 800 мг) 1 раз в день в течение ≥7 дней. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсического поражения. Соответствующее симптоматическое лечение должно быть начато немедленно. Гемодиализ в незначительной степени способствует выделению из организма глекапревира и пибрентасвира.

Внутрь, во время еды, 1 раз в сутки.

Реактивация вирусного гепатита В

Во время лечения противовирусными ЛС прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита В, в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие вируса гепатита B. Пациенты с коинфекцией вируса гепатита B и ВГС подвержены риску реактивации вируса гепатита В, поэтому следует проводить мониторинг состояния этих пациентов и ведение с соблюдением современных рекомендаций.

Потенциальные эффекты полной элиминации ВГС из организма ЛС прямого противовирусного действия

У пациентов может наблюдаться улучшение функционирования печени в результате лечения хронического вирусного гепатита С, выражающееся в улучшении метаболизма глюкозы в печени. Для пациентов с диабетом это означает улучшение показателей уровня глюкозы в крови. Редкие случаи симптоматической гипогликемии были зарегистрированы в рамках терапии ЛС прямого противовирусного действия, поэтому у пациентов с диабетом рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови для определения целесообразности коррекции доз гипогликемических ЛС.

Нарушение функции печени

Комбинацию глекапревир + пибрентасвир не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и она противопоказана пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. «Противопоказания»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Комбинация глекапревир + пибрентасвир не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.