Дупилумаб (Dupilumabum) описание

Рекомбинантное человеческое моноклональное антитело (IgG4), производимое с помощью технологии рекомбинантной ДНК в суспензионной культуре клеток яичника китайского хомячка.

Молекулярная масса составляет приблизительно 147 кДа.

Механизм действия

Дупилумаб блокирует передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 путем специфического связывания с IL-4Rα-субъединицей, общей для рецепторных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-13. Дупилумаб блокирует передачу сигналов ИЛ-4 через рецепторы I типа (IL-4Rα/γc) и общую передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 через рецепторы II типа (IL-4Rα/IL-13Rα). ИЛ-4 и ИЛ-13 являются ключевыми цитокинами воспаления 2-го типа (в т.ч. продуцируемые и Тh2-лимфоцитами), вовлеченными в патогенез атопических заболеваний.

Воспаление 2-го типа играет важную роль в патогенезе многих атопических заболеваний, включая бронхиальную астму, способствует ограничению воздушного потока и увеличивает риск обострений. ИЛ-4 и ИЛ-13 выступают в качестве основных факторов воспаления 2-го типа, активируя множественные типы клеток (например, тучные клетки, лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги) и индуцируя множественные медиаторы (например, IgЕ, гистамин, эйкозаноиды, ЛТ, хемокины и цитокины, включая эотаксин/CCL11, TARC/CCL17 и ИЛ-5), участвующие в воспалении этого типа. Блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом у пациентов снижает концентрацию многих из этих маркеров воспаления 2-го типа, включая IgЕ, периостин и множественные провоспалительные цитокины и хемокины (например, эотаксин, TARC), а также уровень фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) — маркер воспаления в легких. Было показано, что блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом в гуманизированных моделях животных предотвращает последующие действия этих цитокинов и хемокинов, в т.ч. гиперплазию бокаловидных клеток, гиперреактивность гладкомышечных клеток дыхательных путей, эозинофильное воспаление в легких, другие воспалительные процессы в легких, а также предотвращает нарушение функции легких; при этом снижение выраженности эозинофильного воспаления в легких происходит независимо от нормального или повышенного уровня эозинофилов в крови.

Фармакодинамика

Атопический дерматит

В клинических исследованиях лечение дупилумабом приводило к снижению в сыворотке крови концентрации биомаркеров, связанных с цитокинами воспаления 2-го типа, таких как тимусассоциированный регуляторный хемокин (TARC/CCL17), общий сывороточный IgЕ и аллергенспецифический IgЕ. Также наблюдалось снижение активности ЛДГ, биомаркера, связанного со степенью тяжести атопического дерматита и его активностью.

Дупилумаб уже в начале 2-й нед лечения вызывал супрессию хемокина TARC по сравнению с плацебо с тенденцией продолжения его снижения до максимальной и устойчивой супрессии к 12-й нед лечения.

У пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед и 300 мг 1 раз в неделю, общий сывороточный IgЕ к 52-й нед терапии снизился на −74,8 и −73,9% (медиана изменения по сравнению с исходным уровнем) соответственно по сравнению с −0% в группе плацебо. Аналогичная тенденция наблюдалась в отношении антигенспецифических IgЕ, в т.ч. энтеротоксина А, специфического для золотистого стафилококка (S. aureus), аллергенов трав и деревьев.

Бронхиальная астма

В соответствии с ингибированием передачи сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13, лечение дупилумабом заметно уменьшало уровень FeNO и концентрацию эотаксина-3, общего IgЕ, аллергенспецифического IgЕ, TARC и периостина у пациентов с бронхиальной астмой по сравнению с плацебо. Снижение уровня биомаркеров воспаления было сопоставимо для режимов дозирования 200 мг 1 раз в 2 нед и 300 мг 1 раз в 2 нед и близко к максимальному подавлению через 2 нед лечения, за исключением IgЕ, уровень которого снижался медленнее. Описанные эффекты были устойчивыми во время лечения.

Клиническая эффективность

Атопический дерматит

Эффективность и безопасность дупилумаба в монотерапии или в сочетании с местными ГКС оценивали в трех основных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (SOLO 1, SOLO 2 и CHRONOS) с участием 2119 пациентов в возрасте 18 лет и старше со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматита.

16-недельные исследования монотерапии (SOLO 1 и SOLO 2)

Показатели общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 («чистая» или «почти чистая кожа») к 16-й нед лечения в клиническом исследовании SOLO 1 достигались у 37,9% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед, и у 37,2% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в неделю, по сравнению с 10,3% в группе пациентов, получавших плацебо. Аналогичные показатели в исследовании SOLO 2 составили 36,1, 36,4 и 8,5% соответственно.

Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й нед лечения в исследовании SOLO 1 отмечалось у 51,3% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед, и 52,5% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в неделю, по сравнению с этими данными у 14,7% в группе пациентов, получавших плацебо. В исследовании SOLO 2 аналогичное улучшение составило 44,2, 48,1 и 11,9% соответственно.

Не менее чем 4-бальное уменьшение зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16-й нед лечения в исследовании SOLO 1 наблюдалось у 40,8% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед, и 40,3% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в неделю, по сравнению с этими показателями у 12,3% в группе пациентов, получавших плацебо. В исследовании SOLO 2 аналогичное уменьшение зуда составило 36, 39 и 9,5% соответственно. Быстрое уменьшение тяжести зуда, оцениваемое по шкале NRS (>4-балльное улучшение на 2-й нед), отмечалось у значительно большего числа пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с группой плацебо, при этом доля пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжала увеличиваться в течение всего периода лечения.

Эффекты лечения в подгруппах, распределенных по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в т.ч. с применением иммунодепрессантов, в исследованиях SOLO 1 и SOLO 2 в целом согласуются с результатами, полученными в общей популяции.

52-недельное клиническое исследование с одновременным применением местных ГКС (CHRONOS)

IgA 0 или 1 к 16-й нед лечения достигались у 38,7% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед в сочетании с местными ГКС, и 39,2% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в неделю в сочетании с местными ГКС, по сравнению с этими данными у 12,4% пациентов, получавших плацебо, а к 52-й нед эти показатели составили 36, 40 и 12,5% соответственно.

Показатель EASI-75 к 16-й нед лечения отмечался у 68,9% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед в сочетании с местными ГКС, и 63,9% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в неделю в сочетании с местными ГКС, по сравнению с этими данными у 23,2% пациентов, получавших плацебо в сочетании с местными ГКС, а к 52-й нед этот показатель составил 65,2, 64,1 и 21,6% соответственно.

Не менее чем 4-бальное уменьшение тяжести зуда по шкале NRS к 16-й нед лечения наблюдалось у 58,8% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед в сочетании с местными ГКС, и 50,8% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в неделю в сочетании с местными ГКС, по сравнению с этими данными у 19,7% пациентов, получавших плацебо в сочетании с местными ГКС, а к 52-й нед этот показатель составил 51,2, 39 и 12,9% соответственно. Быстрое уменьшение тяжести зуда, оцениваемое по шкале NRS (>4-балльное улучшение на 2-й нед, p<0,05), отмечалось у значительно большего числа пациентов, получавших дупилумаб в сочетании с местными ГКС, чем в группе плацебо, при этом доля пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжала увеличиваться в течение всего периода лечения.

Эффекты лечения в подгруппах, распределенных по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в т.ч. с применением иммунодепрессантов, в исследовании CHRONOS в целом согласуются с результатами, полученными в общей популяции.

Клиническая эффективность у пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином

У пациентов, которым не рекомендовалось применение циклоспорина или оно было неэффективно, монотерапия дупилумабом в обеих группах лечения, приводила к значительному улучшению признаков и симптомов атопического дерматита по сравнению с группой плацебо. Показатель IgA 0 или 1 и снижение по сравнению с исходным значением на >2 балла к 16-й нед (29,5 против 6,8%), EASI-75 к 16-й нед (38 против 11,4%), а также снижение не менее чем на 4 балла конечных точек достигались у большего числа пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с группой плацебо. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов, получавших дупилумаб одновременно с местными ГКС. Эффективность сочетания дупилумаба с местными ГКС сохранялась до 52-й нед терапии.

Подростки

Эффективность и безопасность применения дупилумаба в монотерапии у пациентов оценивалась в мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (AD-1536) с участием 251 пациента в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения. Пациенты, включенные в данное исследование, продемонстрировали неадекватный ответ на предварительную терапию местными ЛС.

Пациенты получали начальную дозу 400 мг дупилумаба (2 инъекции по 200 мг) с последующим введением 200 мг каждые 2 нед для пациентов с базовой массой тела менее 60 кг или начальную дозу 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 300 мг каждые 2 нед для пациентов с базовой массой тела более 60 кг, либо начальную дозу 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 300 мг каждые 4 нед независимо от массы тела, либо плацебо. Дупилумаб применялся п/к. При необходимости контролировать недопустимые симптомы пациенты, по решению исследователя, получали скоропомощное лечение. Пациенты, которые получали такое лечение, были оценены как неотвечающие на терапию дупиламабом.

В данном исследовании средний возраст пациентов составлял 14,5 года, средний вес 59,4 кг; 41% пациентов были женского пола, 62,5% — белокожие, 15,1% — азиаты и 12% — темнокожие. В целом 92% пациентов имели как минимум одно коморбидное аллергическое состояние, у 65,5% пациентов наблюдался аллергический ринит; у 53,6% пациентов была бронхиальная астма и у 68% пациентов наблюдалась пищевая аллергия.

Клинический ответ. Значительно большее число пациентов, получавших терапию дупилумабом, достигли быстрого улучшения по шкале оценки выраженности зуда (NRS) по сравнению с группой плацебо (улучшение более чем в 4 раза уже на 4-й нед; номинальное значение р<0,001), и у пациентов, ответивших на терапию по шкале NRS, наблюдалось соответствующее улучшение объективных признаков атопического дерматита.

Долгосрочные исследования эффективности терапии дупилумабом у пациентов подросткового возраста с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения, которые принимали участие в предыдущих клинических иеследованиях дупилумаба, были оценены в открытом продолженном исследовании (AD-1434). Данные в отношении эффективности, полученные в данном исследовании, предполагают, что клиническое преимущество, полученное на 16-й нед терапии, является стабильным в течение 52 нед терапии.

Бронхиальная астма

Было проведено три рандомизированных двойных слепых плацебо- контролируемых, многоцентровых исследования в параллельных группах (DRI12544, QUEST и VENTURE) продолжительностью от 24 до 52 нед с участием 2888 пациентов в возрасте 12 лет и старше. Во все три исследования пациенты были включены независимо от минимального исходного уровня эозинофилов или другого биомаркера воспаления 2-го типа (например, уровень FeNO или IgЕ).

Обострение бронхиальной астмы

В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE оценивали частоту тяжелых обострений астмы независимо от минимального количества эозинофилов или любых других биомаркеров воспаления 2-го типа (например, FeNO или IgЕ) в начале исследования. В общей популяции, независимо от содержания эозинофилов и других биомаркеров воспаления 2-го типа, у пациентов, получавших 200 или 300 мг дупилумаба 1 раз в 2 нед, произошло значительное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с группой плацебо. В исследованиях DRI12544 и QUEST частота тяжелых обострений при применении дупилумаба в дозе 200 мг 1 раз в 2 нед снижалась на 70 и 48%, а при применении в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед — на 70 и 46% соответственно и на 59% — в исследовании VENTURE.

В объединенном анализе исследований DR112544 и QUEST частота тяжелых обострений, приводящих к госпитализации и/или посещениям отделений неотложной помощи, снизилась на 25,5 и 46,9% при применении дупилумаба в дозе 200 или 300 мг 1 раз в 2 нед соответственно.

Кумулятивное среднее число тяжелых обострений было более низкое у пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с группой плацебо в исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE (в общей популяции и популяции с исходным числом эозинофилов ≥150 клеток/мкл или FeNO ≥25·10⁻⁹) в течение 24- или 52-недельного периода лечения в обеих группах режимов дозирования.

В исследовании QUEST у пациентов, получавших ингаляционные ГКС в средней дозе, наблюдалось сходное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с пациентами, получавшими ингаляционные ГКС в высокой дозе.

Функция легких

Клинически значимое увеличение предбронходилатационного значения ОФВ за 1-ю секунду (ОФВ-1) наблюдалось на 12-й нед в общей популяции независимо от уровня эозинофилов или других биомаркеров воспаления 2-го типа (например, FeNO или IgЕ). В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE, по сравнению с плацебо, большее увеличение ОФВ-1 наблюдалось также у пациентов с FeNO ≥25·10⁻⁹.

Улучшение ОФВ-1 было одинаковым, независимо от того получали ли пациенты ингаляционные ГКС в средней дозе, в высокой дозе или пероральные ГКС.

Значительное увеличение ОФВ-1 наблюдалось уже в течение 2-й нед (DRI12544, QUEST и VENTURE) после первой инъекции дупилумаба в дозе как 200, так и 300 мг и сохранялось в течение 24 нед (DRI12544 и VENTURE) и 52 нед (QUEST).

Скорректированная средняя разность абсолютных значений ОФВ-1 была 0,2 и 0,14 л в группах, получавших дупилумаб 200 мг 1 раз в 2 нед, по сравнению с этими данными в группе плацебо; 0,16 и 0,13 л в группах, получавших 300 мг 1 раз в 2 нед, по сравнению с этими данными в группе плацебо соответственно в исследованиях DRI12544 и QUEST. Соответствующее изменение ОФВ-1 составляло от 9,2 до 11,9% для дозы 200 мг 1 раз в 2 нед и от 9,4 до 11,7% для дозы 300 мг 1 раз в 2 нед. Скорректированная средняя разность абсолютных значений предбронходилатационного ОФВ-1 от исходного уровня к 24-й нед (достаточное время для достижения максимального снижения дозы пероральных ГКС) в исследовании VENTURE — 0,22 л в группе пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с этими данными в группе плацебо, что соответствовало улучшению на 15,1% по сравнению с исходным уровнем.

Кроме того, у пациентов, получавших дупилумаб, значительно улучшился постбронходилатационный показатель ОФВ-1 по сравнению с исходным уровнем на 12-й и 52-й нед в группе плацебо, что указывает на то, что дупилумаб улучшает фиксированную обструкцию дыхательных путей. В группе пациентов, получавших дупилумаб в течение года наблюдения, не было зарегистрировано снижения функции легких с учетом значения постбронходилатационного значения ОФВ-1.

Снижение дозы пероральных ГКС

В исследовании VENTURE оценивалось влияние применения дупилумаба на снижение дозы поддерживающих пероральных ГКС. Исходная средняя доза пероральных ГКС составляла 11,75 мг в группе плацебо и 10,75 мг у пациентов, получавших дупилумаб. По сравнению с группой плацебо, у пациентов, получавших дупилумаб, отмечалось большее снижение ежедневной дозы пероральных ГКС при сохранении контроля над астмой. Среднее общее снижение ежедневной дозы пероральных ГКС при сохранении контроля над астмой составляло 70,1% по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дупилумаб, и 41,9% в группе плацебо.

Исходы, сообщаемые пациентами

Во всех трех исследованиях дупилумаб обеспечил клинически значимое улучшение показателей контроля бронхиальной астмы в общей популяции по сравнению с группой плацебо, о чем свидетельствуют показатели ACQ-5 и соответствующее улучшение качества жизни, измеренное по шкале AQLQ(S). Улучшение показателей ACQ-5 и AQLQ(S) было зарегистрировано уже через 2 нед и сохранялось на протяжении 24 нед в исследовании DRI12544 и 52-нед в исследовании QUEST. В общей популяции исследования QUEST доля пациентов, ответивших на лечение, что выражалось в достижении минимального клинически значимого различия показателей ACQ-5 и AQLQ(S), была существенно выше к 52-й нед в группе пациентов, получавших обе дозы дупилумаба.

Фармакокинетика

Фармакокинетика дупилумаба аналогична у пациентов с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой.

Абсорбция

После однократного п/к введения 75–600 мг дупилумаба, медиана T_max в сыворотке крови составляла 3–7 дней. Абсолютная биодоступность дупилумаба после введения п/к дозы сходна у пациентов с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой и составляет 61–64% (установлена по данным популяционного фармакокинетического анализа).

Введение однократной нагрузочной дозы в первый день приводит к быстрому достижению клинически эффективных концентраций в течение 2 нед.

При схеме лечения 200 или 300 мг 1 раз в 2 нед, начиная с нагрузочной дозы 400 или 600 мг, C_ss дупилумаба обычно достигается в среднем к 16-й нед лечения. В состоянии достижения C_ss средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 39 мг/л при применении 200 мг 1 раз в 2 нед и 70–74 мг/л при применении 300 мг 1 раз в 2 нед.

При еженедельном п/к введении 300 мг дупилумаба, начиная с нагрузочной дозы 600 мг, C_ss обычно достигается в среднем после 13 нед лечения. В состоянии достижения C_ss средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 189 мг/л.

Линейность дозы. Из-за нелинейности клиренса системная экспозиция дупилумаба, определяемая по AUC, увеличивается быстрее, непропорционально увеличению дозы после однократного п/к введения в дозе от 75 до 600 мг.

Распределение

V_d дупилумаба составляет приблизительно 4,6 л, что указывает на его распределение главным образом в сосудистой системе.

Метаболизм

Поскольку дупилумаб является белком, специальных исследований его метаболизма не проводилось. Предполагается, что дупилумаб расщепляется до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот.

Выведение

Выведение дупилумаба осуществляется параллельно линейными и нелинейными путями. При более высоких концентрациях выведение дупилумаба осуществляется главным образом через ненасыщаемый протеолитический путь, в то время как при более низких концентрациях выведение преимущественно осуществляется через нелинейное насыщаемое связывание с мишенью IL-4Rα.

После введения последней дозы в состоянии C_ss медиана времени до неопределяемых концентраций дупилумаба составляет 9 нед при введении 200 мг 1 раз в 2 нед, 10–11 нед при введении 300 мг 1 раз в 2 нед и 13 нед при введении 300 мг 1 раз в неделю.

Особые группы пациентов

Пол. Пол пациента не влиял на фармакокинетические показатели дупилумаба.

Возраст. Возраст пациента не влиял на фармакокинетические показатели дупилумаба.

Пожилой возраст. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, возраст пациента не влиял на эффективность и безопасность дупилумаба.

Детский возраст. Фармакокинетика дупилумаба у детей и подростков до 18 лет с атопическим дерматитом и у детей с бронхиальной астмой младше 12 лет не изучалась. Эффективность и профиль нежелательных реакций у подростков с бронхиальной астмой старше 12 лет были схожи с таковыми у взрослых.

Раса. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, расовая принадлежность не влияла на фармакокинетические показатели дупилумаба.

Печеночная недостаточность. Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому не ожидается, что он подвергается значительной печеночной элиминации. Клинические исследования для оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику дупилумаба не проводились.

Почечная недостаточность. Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому не ожидается, что он подвергается значительной почечной элиминации. Клинические исследования для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику дупилумаба не проводились. Результаты популяционных фармакокинетических анализов показали, что нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести существенным образом не влияет на системную экспозицию дупилумаба. Нет данных о применении дупилумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Масса тела. Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела для пациентов с бронхиальной астмой старше 12 лет и взрослых пациентов с атопическим дерматитом. Для пациентов 12–17 лет с атопическим дерматитом рекомендованная доза 200 мг каждые 2 нед (масса тела менее 60 кг) или 300 мг (масса тела более 60 кг).

Атопический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше при недостаточном ответе на терапию местными ГКС или когда такие ЛС не рекомендованы к применению (в монотерапии или в сочетании с местными ЛС).

Бронхиальная астма — дополнительная поддерживающая терапия бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или с гормонозависимой бронхиальной астмой, получающих пероральные ГКС.

Повышенная чувствительность к дупилумабу; детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Беременность (только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода).

Имеются ограниченные данные по применению дупилумаба у беременных женщин. В исследованиях, проведенных на животных, прямых и косвенных неблагоприятных эффектов в отношении репродуктивной токсичности не обнаружено. Дупилумаб можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируется ли дупилумаб в грудное молоко человека. Следует с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества дальнейшего применения дупилумаба для матери принять решение о прекращении кормления грудью или отмене дупилумаба в течение периода грудного вскармливания.

Для описания частоты встречаемости нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0,1%, <1%); редко (≥0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным частоту встречаемости нежелательной реакции).

Атопический дерматит

Ниже указана частота нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитом, по системно-органным классам¹.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — конъюнктивит (4%), герпес ротовой полости (3,8%), бактериальный конъюнктивит (1,9%), простой герпес (Herpes simplex)².

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — эозинофилия (1,7%).

Со стороны органа зрения: часто — аллергический конъюнктивит (7%), зуд в глазах (2,9%), блефарит (4,5%), синдром сухого глаза (1,8%).

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: очень часто — реакции в месте инъекции (15,9%).

¹ Объединенные данные плацебо-контролируемых клинических исследований с проведением монотерапии (SOLO 1, SOLO 2 и исследования по подбору доз II фазы) и плацебо-контролируемого исследования CHRONOS с одновременным применением местных ГКС для лечения атопического дерматита; пациенты получали дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед и 300 мг 1 раз в неделю в течение 16 нед.

² В клинических исследованиях случаи с герпетическими инфекциями (Herpes simplex) проявлялись поражениями кожи и слизистых оболочек, обычно были легкой или средней степени тяжести и не включали герпетическую экзему. О случаях герпетической экземы сообщалось отдельно, частота таких случаев была ниже у пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с группой плацебо.

Подростки

Безопасность применения дупилумаба была оценена в исследовании с участием 250 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения (AD-1526). Профиль безопасности в течение 16 нед был сравним с профилем безопасности взрослых пациентов, принимавших участие в исследованиях.

Безопасность при длительном применении дупилумаба была оценена в долгосрочном открытом продолжении исследования с участием пациентов 12–17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения (AD-1434). Профиль безопасности в течение 52 нед был сравним с профилем безопасности у пациентов, принимавших участие в 16-нед исследовании (AD-1526). Профиль безопасности при длительном применении дупилумаба у подростков соответствовал таковому у взрослых пациентов. Профиль безопасности лечения дупилумабом совместно с местными ГКС в течение 52 нед соответствует профилю его безопасности в монотерапии, наблюдавшемуся к 16-й нед.

Бронхиальная астма

Ниже перечислены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: очень часто — эритема в месте инъекции (14,6%); часто — отек в месте инъекции (4,8%), зуд в месте инъекции (4,7%); очень редко — анафилаксия (0,04%).

Описание отдельных нежелательных реакций

Конъюнктивит. За время 52-нед периода лечения в клиническом исследовании с одновременным применением местных ГКС (CHRONOS) конъюнктивит был зарегистрирован в 16% случаев в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед совместно с местными ГКС (20 на 100 пациенто-лет), и в 9% случаев в группе плацебо совместно с местными ГКС (10 на 100 пациенто-лет). В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой частота конъюнктивита была схожей в группах, получающих препарат дупилумаб или плацебо.

Герпетическая экзема и Herpes zoster. В клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитом частота герпетической экземы была схожей в группах пациентов, получавших дупилумаб, и в группе плацебо.

По данным 16-нед исследований с применением монотерапии, Herpes zoster был зарегистрирован в 0,1% случаев в группе пациентов, получавших дупилумаб (1 на 100 пациенто-лет), и в 1% случаев в группе плацебо (1 на 100 пациенто-лет). В 52-недельном клиническом исследовании с одновременным применением местных ГКС (CHRONOS) Herpes zoster был зарегистрирован в 1% случаев в группе пациентов, получавших дупилумаб совместно с местными ГКС (1 на 100 пациенто-лет), и в 2% случаев в группе плацебо (2 на 100 пациенто-лет). В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой частота развития Herpes zoster была схожей в группах пациентов, получавших дупилумаб или плацебо.

Гиперчувствительность. В клинических исследованиях при атопическом дерматите сообщалось об одном случае развития сывороточной болезни и одном случае реакции, подобной сывороточной болезни, после введения дупилумаба (оба нежелательных явления оценивались как серьезные). В исследовании с применением дупилумаба при бронхиальной астме сообщалось об одном серьезном случае развития анафилаксии после введения дупилумаба (см. «Меры предосторожности»).

Эозинофилы. У пациентов, получавших дупилумаб, наблюдалось более высокое среднее начальное увеличение количества эозинофилов от исходного уровня по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Количество эозинофилов снижалось почти до базовых уровней во время исследования.

Частота развития эозинофилии (>500 клеток/мкл), вызванной лечением, была сходной в группах пациентов, получавших дупилумаб и плацебо. Эозинофилия, вызванная лечением (>5000 клеток/мкл), была зарегистрирована менее чем у 2% пациентов, получавших дупилумаб, и менее чем у 0,5% пациентов, получавших плацебо.

Инфекции. В клинических исследованиях не наблюдалось увеличения общей частоты развития инфекций или серьезных инфекций во время лечения дупилумабом по сравнению с плацебо.

В 16-недельных клинических исследованиях, в которых проводилась монотерапия дупилумабом, были зарегистрированы серьезные инфекции у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 0,5% пациентов, получавших дупилумаб. В 52-недельном исследовании CHRONOS серьезные инфекции были зарегистрированы у 0,6% пациентов, получавших плацебо, и у 0,2% пациентов, получавших дупилумаб.

В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой не наблюдалось увеличения общей частоты развития инфекций или серьезных инфекций во время лечения дупилумабом по сравнению с плацебо.

В 24-недельном клиническом исследовании были зарегистрированы серьезные инфекции у 1% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо. В 52-недельном исследовании QUEST серьезные инфекции были зарегистрированы у 1,3% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1,4% пациентов, получавших плацебо.

Сердечно-сосудистые события. В 1-летнем плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с бронхиальной астмой (QUEST) сердечно-сосудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт) были зарегистрированы в 1 случае (0,2%) в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 200 мг 1 раз в 2 нед, в 4 случаях (0,6%) в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед, и в 2 случаях (0,3%) в группе плацебо. В 1-летнем плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с атопическим дерматитом (CHRONOS) сердечно-сосудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт) были зарегистрированы в 1 случае (0,9%) в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед совместно с местными ГКС, в 0 случаев (0%) в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в неделю совместно с местными ГКС, и в 1 случае (0,3%) в группе плацебо совместно с местными ГКС.

Иммуногенность. Как и все белковые ЛС, дупилумаб может вызывать аллергические реакции. Примерно у 6% пациентов с атопическим дерматитом или бронхиальной астмой, которые получали дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед в течение 52 нед, отмечалось образование антител (АТ) против дупилумаба; приблизительно у 2% пациентов АТ стойко сохранялись, и приблизительно 2% пациентов имели нейтрализующие АТ.

Примерно у 9% пациентов с бронхиальной астмой, которые получали дупилумаб в дозе 200 мг 1 раз в 2 нед в течение 52 нед, отмечалось образование АТ к дупилумабу; приблизительно у 4% пациентов АТ стойко сохранялись, и приблизительно 4% пациентов имели нейтрализующие АТ.

Приблизительно 5% пациентов с атопическим дерматитом или бронхиальной астмой в группах плацебо в 52-нед исследованиях имели положительные АТ к дупилумабу; приблизительно у 2% пациентов АТ стойко сохранялись, и приблизительно 1% пациентов имел нейтрализующие АТ.

Реакция образования АТ обычно не влияла на системную экспозицию дупилумаба, его безопасность или эффективность. Менее чем у 0,4% пациентов, которые получали дупилумаб в дозе 300 мг каждые 2 нед, и менее чем у 1% пациентов, которые получали дупилумаб в дозе 200 мг каждые 2 нед, были выявлены высокие титры АТ к дупилумабу, ассоциирующиеся со снижением его системной экспозиции и эффективности. Кроме того, у одного пациента была обнаружена сывороточная болезнь, а у другого — реакция, подобная сывороточной болезни (0,1%), ассоциировавшиеся с высокими титрами АТ (см. «Меры предосторожности»).

Наблюдаемая частота стойкого сохранения АТ и нейтрализующей активности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемого аналитического метода. Кроме того, наблюдаемая частота АТ-положительного статуса в анализе может зависеть от нескольких факторов, в т.ч. методики анализа, способа обработки проб, времени сбора проб, сопутствующих ЛС, а также статуса основного заболевания в каждом отдельном случае. По этим причинам сравнение частоты образования АТ к дупилумабу с частотой выработки АТ к другим ЛС может ввести в заблуждение.

Живые вакцины

Применение дупилумаба с живыми вакцинами не изучалось.

Во время лечения дупилумабом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Неживые (инактивированные) вакцины

Иммунные реакции на вакцинацию изучались в исследовании, в котором пациенты с атопическим дерматитом получали еженедельно дупилумаб в дозе 300 мг в течение 16 нед. После 12 нед терапии дупилумабом пациентов вакцинировали вакциной Tdap (Т-клеточнозависимая) и менингококковой полисахаридной вакциной (Т-клеточнонезависимая) и оценивали иммунные реакции по истечении 4 нед. У пациентов, получавших как дупилумаб, так и плацебо, реакции с образованием антител к противостолбнячной и менингококковой полисахаридной вакцинам были сходными. В этом исследовании не было обнаружено нежелательного взаимодействия любой из этих неживых вакцин и дупилумаба.

Взаимодействие с субстратами изоферментов CYP450

В клиническом исследовании, проведенном с участием пациентов с атопическим дерматитом, оценивались эффекты дупилумаба на фармакокинетику субстратов изоферментов CYP. Данные, полученные в этом исследовании, не указывают на клинически значимое влияние дупилумаба на активность изоферментов CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2C9.

Взаимодействие с другими ЛС для лечения бронхиальной астмы

Влияние дупилумаба на фармакокинетику одновременно назначаемых ЛС не ожидается. Данные, полученные на основании популяционного анализа, не указывают на влияние одновременно назначаемых ЛС на фармакокинетику дупилумаба у пациентов со среднетяжелым или тяжелым течением бронхиальной астмы.

В клинических исследованиях не было выявлено проблем, связанных с безопасностью, при однократном в/в введении дозы до 12 мг/кг.

Специфического антидота при передозировке дупилумаба не существует. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков и симптомов нежелательных явлений и незамедлительно назначать соответствующее симптоматическое лечение.

П/к, доза и режим дозирования зависят от заболевания и возраста пациента.

Гиперчувствительность

При возникновении системной реакции гиперчувствительности лечение дупилумабом должно быть немедленно прекращено и начата соответствующая терапия. В клинических исследованиях при применении дупилумаба при атопическом дерматите сообщалось об одном случае развития реакции, подобной сывороточной болезни, и одном случае развития сывороточной болезни после введения дупилумаба (обе нежелательные реакции расценивались как серьезные). В исследовании при применении дупилумаба при бронхиальной астме сообщалось об одном случае развития анафилаксии после введения (см. «Побочные действия»).

Конъюнктивит

Конъюнктивит чаще встречался у пациентов с атопическим дерматитом, получавших дупилумаб. Большинство пациентов с конъюнктивитом выздоровели или выздоравливали в течение периода лечения. Среди пациентов с бронхиальной астмой частота развития конъюнктивита была низкой и сходной в группах, получавших дупилумаб и плацебо. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о первом появлении или ухудшении симптомов со стороны глаз лечащему врачу.

Эозинофильные состояния

У пациентов с бронхиальной астмой может развиться серьезная системная эозинофилия, иногда в виде клинических признаков эозинофильной пневмонии или васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, которые часто лечатся системными ГКС. Эти события, как правило, но не всегда, могут быть связаны с сокращением приема пероральных ГКС. Следует проявлять внимательность к развитию васкулитной сыпи, ухудшающимся легочным симптомам, сердечным осложнениям и/или нейропатии, возникающим у пациентов с эозинофилией. Сообщалось о случаях развития эозинофильной пневмонии и васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, при применении дупилумаба у взрослых пациентов, которые участвовали в клиническом исследовании при бронхиальной астме. Связь между применением дупилумаба и этими состояниями не установлена.

Симптомы обострения бронхиальной астмы или ухудшение состояния

Дупилумаб не следует назначать для лечения симптомов остро возникшего ухудшения или обострений астмы. Дупилумаб не применяется для лечения острого бронхоспазма или астматического статуса.

Снижение дозы сопутствующего ГКС

Не следует резко прерывать применение системных, местных или ингаляционных ГКС после начала терапии дупилумабом. Уменьшение дозы ГКС при необходимости должно быть постепенным и выполняться под непосредственным наблюдением врача. Уменьшение дозы ГКС может сопровождаться системными симптомами отмены и/или манифестацией состояний, которые ранее не проявлялись из-за системной терапии ГКС.

Гельминтозы (глистные инвазии)

Пациенты с обнаруженным гельминтозом не включались в клинические исследования. Неизвестно, может ли дупилумаб повлиять на иммунный ответ при гельминтозах. Необходимо провести лечение пациентов с имеющимся гельминтозом перед тем, как начинать лечение дупилумабом. Если во время лечения дупилумабом пациент заражается гельминтозом, а антигельминтные ЛС оказываются неэффективными, следует прекратить лечение дупиламабом до излечения паразитарного заболевания.

Сопутствующие атопические заболевания

Пациентам с атопическим дерматитом и сопутствующей бронхиальной астмой следует рекомендовать не изменять своего лечения без консультации с лечащим врачом. При прекращении лечения дупилумабом следует принимать во внимание возможные эффекты на течение других атопических заболеваний.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Дупилумаб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.