Эвоглиптин (Evogliptinum) описание

Селективный ингибитор сериновой протеазы — ДПП-4.

Фармакодинамика

Эвоглиптин при приеме внутрь селективно ингибирует ДПП-4, участвующую в инактивации инкретиновых гормонов (инкретинов) ГПП-1 и ГИП. Оба инкретина участвуют в поддержании гомеостаза глюкозы. ГПП-1 и ГИП секретируются в кишечнике, низкие в течение суток базальные концентрации инкретинов повышаются в ответ на прием пищи. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4 (ГПП-1 и ГИП быстро гидролизуются под действием ДПП-4 с образованием неактивных форм). При низкой концентрации глюкозы в крови инкретины не влияют на выброс инсулина и секрецию глюкагона. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, связанных с цАМФ. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы в печени, что в свою очередь приводит к снижению содержания глюкозы в крови.

Эвоглиптин обратимо связывается с ферментом ДПП-4, предотвращая гидролиз инкретинов и вызывая устойчивое повышение концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 с гипергликемией изменение секреции инсулина и глюкагона приводит к значительному снижению концентрации HbA1_c и глюкозы в плазме крови.

Применение эвоглиптина связано с меньшим риском развития гипогликемии в сравнении с другими пероральными гипогликемическими ЛС других групп. В отличие от производных сульфонилмочевины и тиазолидиндионов (глитазонов), для которых частой нежелательной реакцией на фоне терапии является увеличение массы тела, прием эвоглиптина не оказывает влияния на массу тела пациента.

Фармакокинетика

Всасывание

Биодоступность эвоглиптина при однократном приеме внутрь составляет более 50%. Совместный прием эвоглиптина и пищи не оказывает влияния на абсорбцию. У здоровых пациентов после однократного перорального приема эвоглиптина в дозах от 1,25 до 60 мг T_mах составляет от 3 до 5,5 ч. При однократном приеме эвоглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами С_mах в плазме крови составляла (5,6±1,3) мкг/л. При увеличении дозы наблюдается повышение С_mах в плазме крови и AUC_last.

При многократном пероральном приеме эвоглиптина в дозах 5, 10 и 20 мг 1 раз в сутки равновесное состояние достигается к третьим суткам. При достижении равновесного состояния С_mах эвоглиптина наблюдалась через 4–5 ч после приема.

Распределение

Эвоглиптин примерно одинаково распределяется между цельной кровью и плазмой, около 46% эвоглиптина связывается с белками плазмы.

В доклинических исследованиях установлено, что эвоглиптин быстро распределяется по всем тканям организма (за исключением тканей сердца и мезентерия), проникает в систему кровообращения плода и молоко лактирующих крыс.

Метаболизм

Основная часть эвоглиптина циркулирует в крови в неизмененном виде (более 80%). В процессе биотрансформации у человека образуется 5 метаболитов, не обладающих ДПП-4-ингибирующей активностью, обнаруживаемых преимущественно в плазме и моче.

Эвоглиптин метаболизируется преимущественно CYP3A4. В исследованиях in vitro эвоглиптин не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4 и не индуцировал ферменты CYP1A2, CYP2В6 и CYP3А4.

Выведение

После однократного приема эвоглиптина в дозах от 1,25 до 60 мг, средний T_1/2 составляет от 32,5 до 39,8 ч. При многократном приеме — от 32,9 до 38,8 ч.

У здоровых взрослых людей примерно 46,1% полученной дозы выводится почками и 42,8% — через кишечник (включая и метаболиты).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Увеличение AUC_last и С_mах при однократном приеме эвоглиптина пациентами со сниженной функцией почек было пропорционально степени ее снижения. Экспозиция эвоглиптина, определяемая через AUC_last, повышалась в 1,32 раза у пациентов с расчетной СКФ от 30 до 59 мл/мин и в 1,52 раза у пациентов с расчетной СКФ от 15 до 29 мл/мин по сравнению с данными у здоровых добровольцев. С_mах была выше в 1,8 раза при расчетной СКФ от 30 до 59 мл/мин и в 1,98 раза при расчетной СКФ от 15 до 29 мл/мин по сравнению с данными у здоровых добровольцев.

При снижении функции почек также было зарегистрировано повышение ингибирования активности ДПП-4: период >80% ингибирования ДПП-4 в плазме крови был тем продолжительнее, чем больше было выражено снижение функции почек.

Пол. Пол пациента не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию эвоглиптина в плазме крови.

Сахарный диабет типа 2 в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля (в качестве монотерапии и в комбинированной терапии с метформином).

Гиперчувствительность к эвоглиптину и/или другим ингибиторам ДПП-4; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз; хроническая сердечная недостаточность II–IV функционального класса по NYHA; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности отсутствуют).

Хроническая сердечная недостаточность I функционального класса по NYHA; почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести; печеночная недостаточность; наличие острого панкреатита в анамнезе; пожилой возраст.

Применение эвоглиптина во время беременности противопоказано. Контролируемых рандомизированных исследований эффективности и безопасности эвоглиптина у беременных не проводилось. Результаты исследования на животных показали, что эвоглиптин проникает через плацентарный барьер и определяется в крови плода.

Данные о проникновении эвоглиптина в грудное молоко человека отсутствуют. Результаты доклинических исследований показали, что эвоглиптин проникает в молоко лактирующих крыс. Применение эвоглиптина в период грудного вскармливания противопоказано.

Монотерапия

В клинических исследованиях II–III фазы частота развития и степень тяжести нежелательных явлений была сопоставимой в группах пациентов, получавших эвоглиптин и плацебо. Также при проведении клинических исследований не было отмечено каких-либо рисков, ассоциированных с длительным (52 нед) применением эвоглиптина.

При применении эвоглиптина в дозе 5 мг в качестве монотерапии (в течение 12, 24 и 52 нед) наблюдались следующие нежелательные реакции.

Со стороны ЖКТ: гастрит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: контактный дерматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: зубная боль.

Комбинированная терапия

Нежелательные реакции, отмеченные в ходе двух контролируемых клинических исследований с применением эвоглиптина в дозе 5 мг в комбинации с метформином в течение 24 и 52 нед, частота которых превысила 3%, приведены ниже.

Со стороны ЖКТ: расстройство пищеварения, диарея, гастрит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: ринофарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд.

Гипогликемия

Все случаи гипогликемии, зарегистрированные в 24-недельном исследовании с применением моно- и комбинированной терапии, были слабо выраженными и разрешились самостоятельно.

Клинически значимых изменений жизненно важных показателей у пациентов, получавших эвоглиптин, не выявлено.

Таким образом, во время клинических исследований не было отмечено каких-либо достоверно подтвержденных рисков по безопасности, ассоциированных с применением эвоглиптина.

В доклинических исследованиях показано, что эвоглиптин главным образом метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. По данным доклинических исследований, эвоглиптин не ингибирует CYP1А2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4, также он не является индуктором CYP1A2, CYP2В6 и CYP3А4. Таким образом, взаимодействие эвоглиптина с другими ЛС, являющимися субстратом для этих изоферментов, маловероятно.

Исследования in vitro показали, что эвоглиптин является субстратом P-gp и слабым субстратом BCRP, но не ингибирует перенос, в котором участвуют эти транспортеры. Кроме того, эвоглиптин не являлся субстратом ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, ОАТР1B1 и ОАТР1B3 и не ингибировал их. Таким образом, маловероятно, что эвоглиптин в терапевтической дозе может взаимодействовать с ЛС, являющимися субстратами вышеуказанных транспортеров.

Взаимодействие эвоглиптина с метформином

Совместное применение эвоглиптина в дозе 5 мг и метформина в дозе 1000 мг 2 раза в сутки до достижения равновесной концентрации не выявило клинически значимых изменений параметров фармакокинетики эвоглиптина и метформина. Определяемые в равновесном состоянии значения AUC не различались после одновременного применения эвоглиптина и метформина (Т) и только эвоглиптина (R) — соотношение AUC(T/R) 1,02 (90% ДИ: 0,99–1,06), так и после одновременного применения эвоглиптина и метформина (Т) и только метформина (R) — соотношение AUC(T/R) 0,94 (90% ДИ: 0,89–0,98). Определяемые в равновесном состоянии значения C_max также клинически не различались как после одновременного применения эвоглиптина и метформина (Т) и только эвоглиптина (R) — C_max(T/R) 1,06 (90% ДИ: 1,01–1,12), так и после одновременного применения эвоглиптина и метформина (Т) и только метформина (R) — соотношение AUC(T/R) 0,84 (90% ДИ: 0,79–0,89).

Степень ингибирования ДПП-4 была сопоставима при совместном применении эвоглиптина и метформина и применении только эвоглиптина в дозе 5 мг. При этом совместное применение эвоглиптина и метформина показало тенденцию к увеличению концентрации активного ГПП-1 по сравнению с применением только эвоглиптина или только метформина.

Взаимодействие эвоглиптина с кларитромицином

Многократный прием потенциального ингибитора CYP3A4 кларитромицина в суточной дозе 1000 мг до достижения равновесной концентрации и однократный прием эвоглиптина в дозе 5 мг показал увеличение С_mах эвоглиптина в 2,17 раза и AUC — в 2,02 раза. Необходимо соблюдать осторожность, т.к. фармакокинетические показатели эвоглиптина могут возрастать при его совместном применении с ингибиторами CYP3A4.

Взаимодействие эвоглиптина с рифампицином

Многократный прием потенциального индуктора CYP3A4 рифампицина в суточной дозе 600 мг до достижения равновесной концентрации и однократный прием эвоглиптина в дозе 5 мг не показал значимых изменений С_mах эвоглиптина. однако показал уменьшение AUC на 63% по сравнению с монотерапией эвоглиптином.

В клинических исследованиях здоровые добровольцы получали эвоглиптин в дозе до 60 мг/сут.

В случае передозировки необходимо удаление неабсорбированного вещества из ЖКТ, проведение клинического мониторинга состояния пациента, включая ЭКГ, симптоматическая и поддерживающая терапия в зависимости от состояния пациента.

Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки.

ХСН

При лечении пациентов с ХСН I функционального класса по классификации NYHA следует соблюдать осторожность ввиду ограниченности практического опыта применения эвоглиптина у таких пациентов. Применение эвоглиптина противопоказано у пациентов с ХСН II–IV функционального класса по классификации NYHA ввиду отсутствия клинического опыта.

Почечная недостаточность

Подтверждено, что у здоровых взрослых людей примерно 46,1% полученной дозы эвоглиптина выводится почками и примерно 42,8% — через кишечник (включая и метаболиты). У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени существует опасность повышенного содержания неизмененного эвоглиптина в крови, поэтому при применении эвоглиптина следует соблюдать осторожность и контролировать функцию почек.

Поскольку не имеется клинического опыта применения эвоглиптина у пациентов с терминальным нарушением функции почек, требующим проведения диализа, применение эвоглиптина у таких пациентов не рекомендуется.

Печеночная недостаточность

Исследование применения эвоглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Данных по корректированию дозы эвоглиптина у таких пациентов нет. Поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Острый панкреатит

Не имеется сообщений о развитии острого панкреатита у пациентов, получавших эвоглиптин. Тем не менее, острый панкреатит наблюдался у пациентов, получавших другие ингибиторы ДПП-4. Поэтому пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита, таких как продолжительная и сильная боль в животе. При подозрении на панкреатит после применения эвоглиптина необходимо прекратить и не возобновлять его применение. При лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне приема эвоглиптина возможно головокружение, оказывающее влияние на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами).

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.