Авелумаб (Avelumabum) описание

Человеческое моноклональное антитело IgG1.

Фармакодинамика

Действие авелумаба направлено против лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1). Авелумаб непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и В7.1. Таким образом, авелумаб устраняет подавляющие эффекты PD-L1 в отношении цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, что приводит к восстановлению противоопухолевого Т-клеточного ответа. Авелумаб индуцирует опосредуемый натуральными клетками киллерами прямой лизис клетки опухоли с помощью активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

Фармакокинетика

Распределение

Авелумаб распределяется в общем кровотоке и в меньшей степени — во внеклеточном пространстве. В связи с ограниченным внесосудистым распределением V_ss является небольшим и составляет 4,72 л. Как и для других антител, для авелумаба не характерно специфическое связывание с белками плазмы.

Выведение

Общий системный клиренс составляет 0,59 л/день. Согласно результатам анализа, общий системный клиренс авелумаба снижается с течением времени, наиболее выраженное среднее максимальное снижение по сравнению с исходным состоянием среди разных типов опухолей составляло приблизительно 32,1% (коэффициент вариации 36,2%).

C_ss авелумаба достигалась приблизительно через 4–6 нед (2–3 цикла) повторного применения в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед с системным накоплением примерно в 1,25 раза. Т_1/2 при рекомендуемой дозе составляет 6,1 дня, по данным популяционного фармакокинетического анализа

Особые группы пациентов

Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии различий в общем системном клиренсе авелумаба в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, статуса PD-L1, опухолевой нагрузки, нарушения функции почек и наличия печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести.

Общий системный клиренс повышался по мере увеличения массы тела. Экспозиция в равновесном состоянии была практически одинаковой в широком диапазоне показателей массы тела (30–204 кг) при нормализации дозы в соответствии с массой тела.

Нарушение функции почек. В ходе исследований не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с легкой (СКФ 60–89 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта, n=623), умеренной (СКФ 30–59 мл/мин, n=320) почечной недостаточностью и нормальной (СКФ >90 мл/мин, n=671) функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15–29 мл/мин) применение авелумаба не изучалось.

Нарушение функции печени. В популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой (билирубин ≥ВГН или ACT >ВГН, или билирубин в 1–1,5 раза выше ВГН, n=217) степени и пациентами с нормальной функцией печени (билирубин и ACT ≥ВГН, n= 1388). Печеночная недостаточность устанавливалась в соответствии с критериями нарушения функции печени Национального института рака (NCI). У пациентов с печеночной недостаточностью средней (уровень билирубина в 1,5–3 раза выше ВГН) и тяжелой (уровень билирубина в >3 раза выше ВГН) степени применение авелумаба не изучалось.

Монотерапия метастатической карциномы Меркеля у взрослых ранее леченных пациентов.

Гиперчувствительность к авелумабу; нарушение функции почек и печени тяжелой степени тяжести; детский возраст до 18 лет.

Данные относительно применения авелумаба у беременных женщин ограничены или отсутствуют.

Исследования по влиянию авелумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились. Тем не менее в моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей. Известно, что IgG1 человека проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения.

Отсутствуют данные по секреции авелумаба в грудное молоко. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 мес после введения последней дозы в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста.

Применение авелумаба чаще всего сопровождается развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, в т.ч. выраженной степени тяжести, разрешались после назначения соответствующей медикаментозной терапии или отмены авелумаба.

Безопасность авелумаба оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с сóлидными опухолями, в т.ч. метастатической карциномой Меркеля (МКМ), которые получали его в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями на фоне применения авелумаба были утомляемость, тошнота, диарея, снижение аппетита, запор, инфузионные реакции, снижение массы тела и рвота. Наиболее частыми нежелательными реакциями ≥3-й степени тяжести были анемия, одышка и боль в животе. Серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные и инфузионные реакции.

Ниже представлены объединенные данные о нежелательных реакциях. Частота нежелательных реакций классифицирована как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто — лимфопения; нечасто — тромбоцитопения, эозинофилия¹.

Со стороны иммунной системы: нечасто — лекарственная реакция гиперчувствительности, анафилактическая реакция гиперчувствительности, реакция гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз²; нечасто — надпочечниковая недостаточность², гипертиреоз², аутоиммунный гипотиреоз², тиреоидит², аутоиммунный тиреоидит, острая недостаточность коры надпочечников², недостаточность функции гипофиза² сахарный диабет², сахарный диабет типа 1².

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, периферическая нейропатия; нечасто — синдром Гийена-Барре².

Со стороны органа зрения: нечасто — увеит².

Со стороны ССС: редко — миокардит²; часто — гипертензия, гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, одышка; часто — пневмонит².

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, снижение аппетита, диарея, запор, рвота, боль в животе; часто — сухость во рту; нечасто — колит², аутоиммунный колит², энтероколит², кишечная непроходимость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — аутоиммунный гепатит², острая печеночная недостаточность², печеночная недостаточность², гепатит².

Со стороны кожи подкожных тканей: часто — сыпь², зуд², пятнисто-папулезная сыпь², сухость кожи; нечасто — зудящая сыпь²,  гиперемия кожи, эритема², генерализованная сыпь², псориаз², эритематозная сыпь², пятнистая сыпь², папулезная сыпь², эксфолиативный дерматит², полиморфная эритема², пемфигоид², генерализованный зуд², экзема, дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в спине, артралгия; часто — миалгия; нечасто — миозит².

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — тубулоинтерстициальный нефрит².

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, повышение температуры тела, периферический отек; часто — астения, озноб, гриппоподобное заболевание; нечасто — синдром системной воспалительной реакции².

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто — снижение массы тела; часто — повышение уровня ГГТ, ЩФ, амилазы, липазы, креатинина крови; нечасто — повышение уровня ACT², АЛТ², КФК², трансаминаз².

Травмы. интоксикации и осложнения манипуляции: очень часто — инфузионные реакции.

¹ Частота нежелательных реакций была установлена в клиническом исследовании EMR 100070-003 (часть В) после завершения сбора данных для объединенного анализа.

² Иммуноопосредованные нежелательные реакции на основании медицинского анализа.

Описание отдельных нежелательных реакций

Данные относительно описанных ниже иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на результатах клинических исследований, полученных у пациентов с другими сóлидными опухолями, получавших авелумаб.

Иммуноопосредованный пневмонит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 1,2% пациентов. Из этих пациентов у одного (0,1%) зарегистрирован летальный исход. У одного пациента (0,1%) развился пневмонит 4-й и у 5 пациентов (0,3%) 3-й степени тяжести.

Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составляла 2,5 мес (диапазон 3 дня—11 мес). Медиана длительности течения пневмонита составила 7 нед (диапазон от 4 дней до более 4 мес).

У 0,3% пациентов пневмонит стал причиной отмены авелумаба. Все 21 пациент с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение ГКС, 17 (81%) из них получали высокие дозы ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 8 дней (диапазон 1 день—2,3 мес). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 12 (57%) из 21 пациента на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный гепатит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 0,9% пациентов. Из них у 2 (0,1%) пациентов был зарегистрирован летальный исход. У 11 (0,6%) развился иммуноопосредованный гепатит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков гепатита составляла 3,2 мес (диапазон 1 нед—15 мес). Медиана длительности течения гепатита составила 2,5 мес (диапазон от 1 дня до более 7,4 мес). У 0,5% пациентов гепатит стал причиной отмены авелумаба. Все 16 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом получали лечение ГКС, 15 (94%) из них получали высокие дозы ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 14 дней (диапазон 1 день—2,5 мес). Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 9 (56%) из 16 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный колит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 1,5% пациентов. Из них у 7 (0,4%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 2,1 мес (диапазон 2 дня—11 мес). Медиана длительности течения колита составила 6 нед (диапазон от 1 дня до более 14 мес). У 0,5% пациентов колит стал причиной отмены авелумаба. Все 26 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение ГКС, 15 (58%) из них получали высокие дозы ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 19 дней (диапазон 1 день—2,3 мес). Иммуноопосредованный колит разрешился у 18 (70%) из 26 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Заболевания щитовидной железы. В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 6% пациентов. Из них у 90 (5%) пациентов развился гипотиреоз, у 7 (0,4%) — гипертиреоз, у 4 (0,2%) — тиреоидит. Из этих пациентов у 3 (0,2%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2,8 мес (диапазон 2 нед—13 мес). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон от 1 дня до более 26 мес). У 0,1% пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены авелумаба. Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 7 (7%) из 98 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Надпочечниковая недостаточность. В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 0,5% пациентов. Из них у 1 (0,1%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков недостаточности надпочечников составляла 2,5 мес (диапазон 1 день— 8 мес). Медиана длительности течения была неопределяемой (диапазон от 2 дней до более 6 мес). У 0,1% пациентов, недостаточность надпочечников стала причиной отмены авелумаба. Все 8 пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали ГКС, 4 из 8 пациентов (50%) получали высокие дозы системных ГКС (>40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого ЛС) с последующим снижением с медианой времени 1 день (диапазон 1 день—24 дня). У 1 пациента недостаточность надпочечников разрешилась на фоне терапии ГКС на момент завершения сбора данных.

Сахарный диабет типа 1. Сахарный диабет типа 1 альтернативной этиологии развился у 0,1% пациентов, включая 2 реакции 3-й степени, которые стали причиной отмены авелумаба.

Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек

У 0,1% пациентов иммуноопосредованный нефрит стал причиной отмены авелумаба.

Иммуногенность

Из 1738 пациентов, получавших авелумаб в дозе 10 мг/кг в виде в/в инфузий каждые 2 нед, 1627 были обследованы на наличие антител. У 96 (5,9%) из них были получены положительные результаты. У положительных пациентов возможно повышение риска развития инфузионных реакций (около 40% и 25% у пациентов, у которых хоть раз были выявлены или никогда не выявлялись антитела к авелумабу соответственно). На основании имеющихся данных, включая низкую частоту иммуногенности, влияние антител к авелумабу на фармакокинетику, эффективность и безопасность не определено, при этом воздействие нейтрализующих антител неизвестно.

Отдельных исследований взаимодействия авелумаба с другими ЛС не проводилось. Поскольку авелумаб выводится посредством катаболизма, ФКВ с другими ЛС не ожидается.

У троих пациентов было зарегистрировано увеличение дозы авелумаба на 5 и 10%. У пациентов отсутствовали симптомы, не требовалось лечения передозировки, и они продолжили терапию.

Лечение: в случае передозировки следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления симптомов развития нежелательных реакций. Лечение направлено на устранение симптомов.

В/в, в виде инфузии в течение 60 мин, каждые 2 нед.

Инфузионные реакции

У пациентов, получавших авелумаб, были зарегистрированы инфузионные реакции, часть из которых были тяжелыми. У пациентов следует контролировать появление симптомов и признаков развития инфузионных реакций, в т.ч. повышение температуры тела, озноб, покраснение кожи, снижение АД, появление одышки, свистящего дыхания, боль в спине, боль в животе и сыпь. При развитии инфузионных реакций 3-й и 4-й степени тяжести следует прекратить инфузию и отменить авелумаб.

При развитии инфузионных реакций 1-й степени тяжести необходимо уменьшить скорость инфузии на 50%. У пациентов с инфузионными реакциями 2-й степени тяжести инфузию следует временно приостановить до снижения выраженности реакции до 1-й степени тяжести или ее разрешения. После этого инфузию следует возобновить, но скорость ее уменьшить на 50%.

В случае рецидива инфузионных реакций 1-й или 2-й степени тяжести пациент может продолжать получать авелумаб под тщательным наблюдением после коррекции скорости инфузии и проведения премедикации с помощью антигистаминных ЛС и парацетамола.

В клинических исследованиях у 98,6% пациентов с инфузионными реакциями первая реакция развилась в течение первых 4 инфузий, из них 2,7% реакций были ≥3-й степени тяжести. У остальных 1,4% пациентов инфузионные реакции возникали после первых 4 инфузий и были 1-й или 2-й степени тяжести.

Иммуноопосредованные реакции

Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций на фоне применения авелумаба были обратимыми и прекращались после кратковременного или длительного прерывания терапии, применения ГКС и/или поддерживающей терапии.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести нежелательной реакции следует отменить авелумаб и назначить ГКС. Если для лечения нежелательной реакции применяются ГКС, дозу гормонов следует снижать в течение минимум 1 мес после улучшения. Если иммуноопосредованные реакции невозможно контролировать с помощью ГКС, необходимо рассмотреть возможность назначения других системных иммунодепрессантов.

Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов, получавших авелумаб, наблюдались случаи развития пневмонита, в т.ч. один с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита и исключить другие причины, кроме пневмонита. При подозрении на пневмонит диагноз следует подтвердить с помощью рентгенографии. В случае развития пневмонита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или другого ЛС в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение авелумаба следует временно прекратить при развитии пневмонита 2-й степени тяжести до устранения симптомов и полностью отменить при развитии пневмонита 3-й и 4-й степени тяжести или рецидиве пневмонита 2-й степени тяжести.

Иммуноопосредованный гепатит

У пациентов, получавших авелумаб, наблюдались случаи гепатита, в т.ч. два с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов изменения функции печени, появления симптомов гепатита и исключить другие причины кроме гепатита. В случае развития гепатита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или другого ЛС в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением).

Применение авелумаба следует временно прекратить при развитии гепатита 2-й степени тяжести до его разрешения и полностью отменить при развитии гепатита 3-й и 4-й степени тяжести.

Иммуноопосредованный колит

У пациентов, получавших авелумаб, наблюдались случаи развития колита. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов развития колита и исключить другие причины кроме колита. В случае развития колита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или другого ЛС в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение авелумаба следует временно прекратить при развитии колита 2-й или 3-й степени тяжести до разрешения состояния и полностью отменить при развитии колита 4-й степени или рецидиве колита 3-й степени тяжести.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У пациентов, получавших авелумаб, наблюдались случаи нарушения функции щитовидной железы, недостаточности надпочечников и сахарного диабета типа 1.

У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов развития эндокринопатии. Авелумаб следует временно отменить при развитии эндокринопатии 3-й и 4-й степени тяжести до устранения симптомов.

Нарушение функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз). Нарушения функции щитовидной железы могут возникнуть в любое время в ходе лечения. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии и периодически в ходе лечения (на основании данных клинического обследования), а также выявление симптомов и признаков заболеваний. При гипотиреозе применяют заместительную терапию, при гипертиреозе — антитиреоидные ЛС по мере необходимости.

Применение авелумаба следует временно прекратить при развитии нарушений функции щитовидной железы 3-й или 4-й степени тяжести.

Надпочечниковая недостаточность. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности в процессе терапии и после ее завершения. При развитии надпочечниковой недостаточности ≥3-й степени тяжести следует назначить ГКС (1–2 мг/кг/сут преднизона в/в или эквивалентную дозу внутрь) с последующим постепенным снижением до достижения дозы 10 мг/сут или менее. При развитии надпочечниковой недостаточности 3-й или 4-й степени тяжести авелумаб следует временно отменить.

Сахарный диабет типа 1. Авелумаб может вызвать развитие сахарного диабета типа 1, включая диабетический кетоацидоз. У пациентов следует контролировать появление гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. При развитии сахарного диабета типа 1 следует назначить инсулин. У пациентов с гипергликемией ≥3-й степени тяжести следует временно прервать терапию авелумабом и назначить гипогликемические ЛС. После достижения контроля гликемии на фоне применения заместительной терапии инсулином лечение авелумабом следует возобновить.

Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек

Авелумаб может вызвать развитие нефрита. У пациентов следует контролировать повышение уровня креатинина в сыворотке крови до начала терапии и периодически в ходе лечения. При нефрите ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или другого ЛС в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При развитии нефрита 2-й или 3-й степени тяжести терапию авелумабом следует временно прекратить до разрешения нефрита до ≥1-й степени, а при развитии нефрита 4-й степени тяжести авелумаб следует отменить.

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

Другие клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов и включали миокардит, в т.ч. с летальным исходом, миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит и синдром Гийена-Барре. При подозрении на другие нежелательные реакции следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести других нежелательной реакций авелумаб следует отменить и назначить ГКС. При уменьшении выраженности других нежелательных реакций до 1-й степени тяжести или менее после снижения дозы ГКС следует возобновить терапию авелумабом. При развитии рецидивов других нежелательных реакций 3-й степени тяжести или развитии реакций 4-й степени тяжести авелумаб следует полностью отменить.

Пациенты, исключенные из клинических исследований

Пациенты, имеющие метастазы в ЦНС (активные или в анамнезе), аутоиммунные заболевания (активные или в анамнезе), другие злокачественные образования в течение предшествовавших 5 лет, состояния, требующие терапевтической иммуносупрессии, или активные инфекции ВИЧ, гепатит В или С и перенесшие трансплантацию органов, исключались из исследования.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Авелумаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне применения авелумаба была зарегистрирована утомляемость. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами, пока они не убедятся, что авелумаб не вызывает нежелательной реакции.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.