Эфмороктоког альфа ( Efmorococogum alpha) описание

Рекомбинантный фактор свертывания крови VIII с удаленным В-доменом, ковалентно связанный с Fc-доменом человеческого IgG1.

Фармакодинамика

Эфмороктоког альфа посредством Fc домена IgGl связывается с неонатальным Fc-рецептором. Данный рецептор экспрессируется в течение всей жизни и представляет собой часть естественного пути защиты Ig от лизосомной деградации путем повторного включения данных белков в циркуляцию, что приводит к удлинению их периода полувыведения в плазме крови. Эфмороктоког альфа связывается с неонатальным Fc-рецептором, таким образом увеличивается его T_1/2 в плазме по сравнению с эндогенным фактором VIII.

Рекомбинантный фактор свертывания крови VIII, так же как и эндогенный, участвует во внутреннем механизме свертывания крови. После введения больным гемофилией фактор свертывания крови VIII связывается с фактором Виллебранда, имеющимся в крови пациентов. Активированный фактор свертывания крови VIII выступает в качестве ко-фактора, активирующего фактор свертывания крови IX, который, в свою очередь, ускоряет превращение фактора свертывания крови X в активированный фактор свертывания крови X. Активированный фактор свертывания крови X обеспечивает превращение протромбина в тромбин, который, в свою очередь, превращает фибриноген в фибрин, что приводит к образованию кровяного сгустка.

Эфмороктоког альфа применяется с целью заместительной терапии для повышения активности плазменного фактора свертывания крови VIII, чтобы обеспечить временную коррекцию его дефицита и геморрагического синдрома.

Фармакокинетика

Оценку фармакокинетических параметров эфмороктокога альфа проводили у 28 пациентов (≥15 лет), получавших это ЛС. После отмывочного периода продолжительностью не менее 96 ч (4 дня) пациенты получали единичную дозу эфмороктокога альфа 50 МЕ/кг. Забор материала для оценки фармакокинетических параметров проводили до введения эфмороктокога альфа и затем в 7 временных точках до 120 ч (5 дней) после введения.

Фармакокинетические параметры, рассчитанные после введения 50 МЕ/кг эфмороктокога альфа, представлены в приведенных ниже табл. 1 и 2.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры эфмороктокога альфа при использовании одностадийного метода анализа коагуляционной активности

Таблица 2

Фармакокинетические параметры эфмороктокога альфа при использовании хроматогенного метода анализа коагуляционной активности

Фармакокинетические данные демонстрируют, что эфмороктоког альфа имеет пролонгированный T_1/2.

Применение в педиатрии

Определение фармакокинетических параметров эфмороктокога альфа у подростков проводилось в рамках исследования 1 (забор материала для определения фармакокинетических параметров проводили до введения и в нескольких временных точках до 120 ч (5 дней) после введения) и у детей в исследовании 2 (забор материала для определения фармакокинетических параметров проводили до введения и в нескольких временных точках до 72 ч (3 дня). В табл. 3 и 4 представлены фармакокинетические параметры, рассчитанные на основании данных исследований в педиатрической популяции (младше 18 лет).

Таблица 3

Фармакокинетические параметры препарата эфмороктокога альфа при использовании одностадийного метода анализа коагуляционной активности

Таблица 4

Фармакокинетические параметры эфмороктокога альфа с использованием хроматогенного анализа коагуляционной активности

По сравнению с подростками и взрослыми у детей в возрасте до 12 лет может быть более высокий клиренс и более короткий T_1/2, что согласуется с данными по другим факторам свертывания. Следует принимать во внимание эти различия при дозировании эфмороктокога альфа.

Лечение и профилактика кровотечений при гемофилии А (врожденная недостаточность фактора свертывания крови VIII) у пациентов всех возрастных групп.

Повышенная чувствительность к эфмороктокогу альфа.

Исследования влияния эфмороктокога альфа на репродуктивную систему на животных не проводились. Учитывая редкость возникновения гемофилии А у женщин, данные о применении факторов свертывания крови VIII при беременности и в период кормления грудью отсутствуют. В связи с этим факторы свертывания крови VIII следует использовать при беременности или в период грудного вскармливания только при наличии строгих показаний.

Повышенная чувствительность или аллергические реакции (отечность лица, сыпь, крапивница, чувство стеснения в груди и затрудненное дыхание, жжение и покалывание в месте инфузии, озноб, генерализованное покраснение кожи, генерализованная крапивница, головная боль, артериальная гипотензия, вялость, тошнота, беспокойство, тахикардия) наблюдаются редко и в некоторых случаях могут прогрессировать до тяжелой анафилактической реакции (включая шок).

У пациентов с гемофилией А, получающих лечение фактором VIII, в т.ч. эфмороктокогом альфа, возможно образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII. При появлении ингибиторов на фоне лечения отмечается развитие недостаточного клинического ответа. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный стационар по лечению гемофилии.

В клинических исследованиях эфмороктокога альфа у пациентов с тяжелой формой гемофилии А были выявлены перечисленные ниже нежелательные реакции, классифицированные по классам систем и органов согласно MedDRA.Частота этих реакций определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой категории по частоте встречаемости нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени их серьезности.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто (пациенты, ранее получавшие терапию фактором VIII)¹ — появление ингибиторов к фактору VIII.

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, изменение вкусового восприятия.

Со стороны сердца: нечасто — брадикардия.

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД, приливы, ангиопатия².

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель.

Со стороны ЖКТ: нечасто — боль в нижней части живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия, миалгия, боль в спине, отек сустава.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — слабость, боль в груди, озноб, ощущение жара.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — артериальная гипотензия, как осложнение медицинской процедуры.

¹ Частота встречаемости реакции представлена на основе результатов всех исследований фактора VIII, которые включили в себя пациентов с тяжелой формой гемофилии А. ППТ — пациенты, ранее получавшие терапию фактором VIII.

² Терминология исследователя: боль по ходу сосуда после инъекции эфмороктокога альфа.

Связанных с возрастом различий в проявлении нежелательных реакций между взрослыми и детьми не наблюдалось.

Сообщений о взаимодействии рекомбинантных факторов свертывания VIII с другими ЛС не поступало. Исследования по изучению взаимодействия эфмороктокога альфа с другими ЛС не проводились.

Случаи передозировки не описаны.

В/в, в течение нескольких минут, скорость введения не должна превышать 10 мл/мин. Дозировка и продолжительность заместительной терапии зависят от степени выраженности дефицита фактора VIII, выраженности и локализации кровотечения и клинического состояния пациента.

У пациентов, получающих факторы свертывания VIII, возможно развитие такого осложнения, как образование активных нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII, относящихся к классу IgG. Клинически это может проявляться в виде недостаточного ответа на терапию. Титр ингибиторов измеряется в единицах Бетеcда (БЕ) на 1 мл плазмы крови. Риск образования ингибиторов коррелирует со степенью тяжести заболевания, а также продолжительностью введения фактора VIII, этот риск выше в течение первых 20 дней введения. Реже ингибиторы могут появляться после первых 100 дней введения фактора VIII.

Случаи повторного появления ингибиторов (в низком титре) наблюдались при переходе с одного препарата фактора VIII на другой у пациентов, получавших предшествующее лечение продолжительностью более 100 дней, у которых в анамнезе было такое осложнение. Рекомендуется проводить мониторинг у всех пациентов на предмет образования ингибиторов после перевода на другой препарат.

Клинические проявления действия ингибитора будут напрямую зависеть от его количества. Чем выше уровень ингибитора в крови, тем выраженнее проявление снижения клинического эффекта проводимой заместительной терапии. Невысокий титр ингибитора, кратковременно появляющийся или неизменно низкий, в меньшей степени приводит к снижению клинического ответа, чем высокий.

В целом у всех пациентов, получающих терапию факторами свертывания крови VIII, необходимо проводить тщательный мониторинг, направленный на выявление ингибиторов, путем соответствующих клинических наблюдений и проведения лабораторных анализов. Если требуемый уровень активности фактора VIII в плазме не достигнут или кровотечение невозможно контролировать при введении соответствующей дозы эфмороктокога альфа, следует провести анализ на наличие ингибиторов фактора VIII. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов терапия препаратами фактора VIII может быть неэффективной, в таком случае лучше рассмотреть возможность проведения других вариантов лечения.

Лечение таких пациентов должны проводить врачи, имеющие опыт ведения гемофилии, в т.ч. ингибиторной формы гемофилии А.

У пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний заместительная терапия фактором VIII может увеличить этот риск.

У пациентов с установленными устройствами центрального венозного доступа нужно учитывать риск развития осложнений, связанных с наличием этих устройств, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз на участке установки катетера.

В/в введение эфмороктокога альфа может сопровождаться развитием реакции гиперчувствительпости. При развитии любых аллергических и анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить введение эфмороктокога альфа и начать соответствующее лечение. Пациенты должны быть проинформированы о возможных симптомах реакции гиперчувствительности, таких как крапивница, генерализованная крапивница, ощущение сдавления в груди, свистящие хрипы, снижение АД и анафилаксия.

Опыт применения эфмороктокога альфа у пожилых пациентов недостаточен, дозу у пациентов старше 65 лет следует подбирать индивидуально.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Эфмороктоког альфа не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.