Сипонимод (Siponimodum) описание

Сипонимод — модулятор рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P), в виде сокристалла 2:1 сипонимода и фумаровой кислоты. Порошок от белого до почти белого цвета. Молекулярная масса 1149,29 г/моль.

Механизм действия

Сипонимод является модулятором рецепторов S1P. Он с высокой аффинностью связывается с рецепторами S1P₁ и S1P₅. Сипонимод блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, уменьшая количество лимфоцитов в периферической крови. Механизм, с помощью которого сипонимод оказывает терапевтическое действие при рассеянном склерозе, неизвестен, но может включать снижение миграции лимфоцитов в ЦНС.

Фармакодинамика

Иммунная система

Сипонимод вызывает дозозависимое снижение числа лимфоцитов в периферической крови в течение 6 ч после приема первой дозы, что обусловлено обратимой секвестрацией лимфоцитов в лимфоидных тканях.

При продолжении ежедневного приема количество лимфоцитов продолжает снижаться, достигая наименьшего медианного (90% ДИ) значения, приблизительно равного 0,56 (0,271–1,08) клеток/нл у типичного пациента неяпонского происхождения с генотипом CYP2C9*1/*1 или *1/*2, что составляет от 20 до 30% от исходного уровня. Низкое количество лимфоцитов сохраняется при продолжительном ежедневном приеме (см. «Меры предосторожности»).

Количество лимфоцитов нормализовалось у 90% пациентов в течение 10 дней после прекращения терапии. После прекращения лечения сипонимодом остаточное снижение количества периферических лимфоцитов может сохраняться в течение 3–4 нед после приема последней дозы (см. «Меры предосторожности»).

ЧСС и ритм

Сипонимод вызывает транзиторное снижение ЧСС и AV-проводимости в начале лечения (см. «Меры предосторожности»). Максимальное снижение ЧСС наблюдается в первые 6 ч после приема дозы. На вегетативные реакции со стороны сердца, включая суточные  колебания ЧСС и реакцию на физическую нагрузку, лечение сипонимодом не влияет.

Транзиторное дозозависимое снижение ЧСС наблюдалось во время начальной фазы лечения сипонимодом, и брадиаритмические явления (AV-блокады и паузы синусового ритма) с большей частотой выявлялись при приеме сипонимода по сравнению с приемом плацебо.

Не наблюдалось AV-блокад второй степени Мобитц типа II или более высокой степени. Большинство случаев AV-блокад и пауз синусового ритма возникали при превышении рекомендуемой дозы 2 мг, с заметно более высокой частотой в условиях без титрования дозы по сравнению с условиями титрования дозы.

Снижение ЧСС, вызванное сипонимодом, может быть устранено атропином или изопреналином.

Бета-адреноблокаторы

Отрицательный хронотропный эффект при сочетанном применении сипонимода и пропранолола оценивали в специальном исследовании фармакодинамики/безопасности. Добавление пропранолола на фоне приема сипонимода в равновесном состоянии имело менее выраженный отрицательный хронотропный эффект (меньше, чем аддитивный эффект), чем добавление сипонимода к пропранололу в равновесном состоянии (аддитивный эффект на ЧСС) (см. «Взаимодействие»).

Электрофизиология сердца

Во всестороннем исследовании интервала QT при дозах сипонимода 2 мг (рекомендуемая доза) и 10 мг (в пять раз больше рекомендуемой дозы) в равновесном состоянии лечение приводило к удлинению интервала QTc с максимальным средним (верхняя граница двустороннего 90% ДИ) 7,8 (9,93) мс при дозе 2 мг и 7,2 (9,72) мс при дозе 10 мг. Отсутствовала взаимосвязь доза- и экспозиция-ответ QTc эффектов при 5-кратной дозе и экспозициях, достигаемых при сверхтерапевтической дозе. Ни у одного пациента не было абсолютного значения QTcF более 480 мс или ΔQTcF более 60 мс при лечении сипонимодом.

Легочная функция

Дозозависимое снижение абсолютного ОФВ за первую секунду (ОФВ₁) наблюдалось у пациентов, получавших сипонимод, и было больше, чем у пациентов, принимавших плацебо (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика

Концентрация сипонимода увеличивается пропорционально дозе после многократного приема 1 раз в сутки в дозах от 0,3 до 20 мг. C_ss в плазме достигается примерно через 6 дней приема 1 раз в сутки, и C_ss примерно в 2–3 раза выше, чем при начальной дозе. Для достижения клинической терапевтической дозы сипонимода 2 мг через 6 дней используется режим повышения дозы, а для достижения C_ss в плазме требуется 4 дополнительных дня приема.

Абсорбция

После приема внутрь сипонимода в виде ЛФ с немедленным высвобождением T_max в плазме составляет около 4 ч (диапазон 3–8 ч). Сипонимод экстенсивно абсорбируется (≥70%, исходя из количества радиоактивности, выводимой с мочой, и количества метаболитов в фекалиях при экстраполяции до бесконечности). Абсолютная биодоступность сипонимода при приеме внутрь составляет примерно 84%. После приема сипонимода в дозе 2 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней на 10-й день наблюдались средняя C_max 30,4 нг/мл и средняя AUC_tau 558 нг·ч/мл. Равновесное состояние достигалось примерно через 6 дней при приеме сипонимода 1 раз в сутки.

Влияние пищи. Прием пищи приводил к замедлению всасывания (медиана T_max увеличивалась примерно на 2–3 ч). Прием пищи не влиял на системную экспозицию сипонимода (C_max и AUC). Поэтому сипонимод можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Сипонимод распределяется в тканях организма с умеренным средним V_d 124 л. Фракция сипонимода, обнаруживаемая в плазме у человека, составляет 68%. Исследования на животных показывают, что сипонимод легко проникает через ГЭБ.  Связывание сипонимода с белками составляет более 99,9% у здоровых добровольцев, а также у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью.

Элиминация

Метаболизм. Сипонимод экстенсивно метаболизируется, главным образом с участием CYP2C9 (79,3%), затем — CYP3A4 (18,5%). Не ожидается, что фармакологическая активность основных метаболитов М3 и М17 будет вность вклад в клинический эффект и безопасность сипонимода у человека.

Выведение. У пациентов с рассеянным склерозом Cl/F составляет 3,11 л/ч. Кажущийся T_1/2 составляет примерно 30 ч.

Сипонимод выводится из системного кровотока в основном за счет метаболизма и последующей билиарно/фекальной экскреции. Неизмененный сипонимод не детектировался в моче.

Особые группы пациентов

Пациенты мужского и женского пола. Пол не влияет на фармакокинетику сипонимода.

Расовые или этнические группы. Параметры фармакокинетики однократной дозы не различались у здоровых людей — японцев и представителей европеоидной расы, что указывает на отсутствие этнической чувствительности фармакокинетики сипонимода.

Пациенты с нарушением функции почек. Корректировка дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Средний T_1/2 сипонимода и C_max (общая и несвязанная) были сопоставимы у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и здоровых людей. Значения несвязанной AUC были лишь незначительно увеличены (на 33%) по сравнению с таковыми у здоровых людей, и не ожидается, что это будет клинически значимым. Влияние терминальной стадии почечной недостаточности или гемодиализа на фармакокинетику сипонимода не изучалось. Из-за высокой степени связывания сипонимода с белками плазмы (более 99,9 %) гемодиализ не изменяет концентрацию общего и несвязанного сипонимода, и на основании этих соображений не ожидается необходимости корректировки дозы.

Пациенты с нарушением функции печени. Корректировка дозы сипонимода у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. Параметры AUC несвязанного сипонимода на 15 и 50% выше у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно, по сравнению со здоровыми субъектами для исследуемой однократной дозы 0,25 мг. Не ожидается, что увеличение AUC несвязанного сипонимода у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью будет клинически значимым. Средний T_1/2 сипонимода не изменялся при печеночной недостаточности.

Фармакогеномика

Генотип изофермента CYP2C9 оказывает значительное влияние на метаболизм сипонимода. После однократного приема сипонимода в дозе 0,25 мг значения AUC_inf и AUC_last были примерно в 2 и 4 раза выше у людей с генотипами CYP2C9*2/*3 и CYP2C9*3/*3 соответственно, при этом наблюдалось лишь незначительное увеличение C_max на 21 и 16% соответственно по сравнению с экстенсивными метаболизаторами (CYP2C9*1/*1). Средний T_1/2 был увеличен у носителей генотипов CYP2C9*2/*3 и CYP2C9*3/*3 (51 и 126 ч соответственно).

Значение Cl/F около 3,11 л/ч было установлено у пациентов с рассеянным склерозом с экстенсивным метаболизмом CYP2C9 (CYP2C9*1/*1 и CYP2C9*1/*2) после многократного перорального приема сипонимода. Cl/F составляет 2,5; 1,9; 1,6 и 0,9 л/ч у пациентов с генотипами CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 и CYP2C9*3/*3 соответственно. Результирующее увеличение AUC сипонимода было примерно на 25, 61, 91 и 285% выше у пациентов с генотипами CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 и CYP2C9*3/*3 соответственно, по сравнению с пациентами с генотипом CYP2C9*1/*1. Поскольку кажущийся клиренс, рассчитанный для пациентов с генотипом CYP2C9*1/*2, сравним с таковым для пациентов с CYP2C9*1/*1, для обоих генотипов ожидается одинаковая экспозиция сипонимода.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Исследования канцерогенности при применении сипонимода внутрь проводились у мышей и крыс. У мышей, при применении сипонимода (0, 2, 8 или 25 мг/кг/сут) в течение до 104 нед, наблюдалось увеличение частоты злокачественной лимфомы у самок при всех дозах и гемангиосаркомы и комбинированной гемангиомы и гемангиосаркомы при всех дозах у самцов и самок. Наименьшая испытанная доза была примерно в 5 раз выше рекомендованной дозы у человека 2 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²).

У крыс применение сипонимода (0, 10, 30 или 90 мг/кг/сут у самцов; 0, 3, 10 или 30 мг/кг/сут у самок) до 104 нед приводило к увеличению случаев фолликулярно-клеточной аденомы щитовидной  железы и комбинированной фолликулярно-клеточной аденомы щитовидной железы и карциномы у самцов при наивысшей испытанной дозе. Эти данные считаются вторичными по отношению к индукции печеночных ферментов у крыс и не рассматриваются как значимые для человека. Плазменная экспозиция (AUC) при наивысшей протестированной дозе была примерно в 200 раз выше, чем при рекомендованной дозе у человека.

Мутагенность. Сипонимод был негативным в серии тестов in vitro (Эймса, хромосомные аберрации в клетках млекопитающих) и in vivo (микроядерный у мышей и крыс).

Влияние на фертильность. При пероральном применении сипонимода (0, 2, 20 или 200 мг/кг) у самцов крыс (спаренных с неполучавшими сипонимод самками) до и в течение всего периода спаривания, наблюдалось дозозависимое увеличение прекоитального интервала при всех дозах. При самой высокой испытанной дозе наблюдалось уменьшение количества мест имплантации, увеличение преимплантационных потерь и уменьшение числа  жизнеспособных плодов. Наибольшая доза, не оказывавшая неблагоприятных эффектов на фертильность (20 мг/кг) примерно в 100 раз превышает рекомендованную дозу у человека в пересчете в мг/м².

При пероральном применении сипонимода (0, 0,1, 0,3 или 1 мг/кг) у самок крыс (спаренных с неполучавшими сипонимод самцами) до и во время спаривания, а также до 6-го дня беременности не наблюдалось влияния на фертильность вплоть до максимальной испытанной дозы (1 мг/кг). Плазменная экспозиция сипонимода (AUC) при наивысшей протестированной дозе примерно в 16 раз превышала таковую при рекомендованной дозе у человека.

Клинические исследования

Эффективность сипонимода была продемонстрирована в исследовании 1, рандомизированном двойном слепом в параллельных группах, плацебо-контролируемом исследовании времени до события у пациентов со вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС), у которых имелись признаки прогрессирования инвалидизации в предыдущие 2 года, отсутствовали признаки рецидива за 3 мес до включения в исследование и оценка по Expanded Disability Status Scale (расширенная шкала оценки степени инвалидизации, EDSS) составляла 3–6,5 при включении в исследование (NCT 01665144).

Пациенты были рандомизированы для получения 1 раз в сутки либо сипонимода 2 мг, либо плацебо, начиная с титрования дозы. Оценка проводилась при скрининге, каждые 3 мес в ходе исследования и при подозрении на рецидив. МРТ оценивали при скрининге и каждые 12 мес.

Первичной конечной точкой исследования было время до 3-месячного подтвержденного прогрессирования инвалидизации, определяемое как увеличение EDSS не менее чем на 1 балл по сравнению с исходным уровнем (увеличение на 0,5 балла для пациентов с исходным уровнем EDSS 5,5 или выше), сохраняющееся в течение 3 мес. Предварительно заданный иерархический анализ состоял из первичной конечной точки и 2 вторичных конечных точек: за время до 3 мес подтвержденное ухудшение не менее чем на 20% по сравнению с исходным уровнем в тесте ходьбы на 25 футов (7,6 м) и изменения объема поражения Т2 по сравнению с исходным уровнем. Дополнительные конечные точки включали годовую частоту рецидивов (рецидивы/год) и показатели активности воспалительного заболевания, оцененные с помощью МРТ.

Продолжительность исследования варьировала для отдельных пациентов (медиана продолжительности исследования составила 21 мес, диапазон от 1 дня до 37 мес).

В исследовании 1 был рандомизирован 1651 пациент в группу сипонимода 2 мг (n=1105) или плацебо (n=546); 82% пациентов, получавших сипонимод, и 78% пациентов, получавших плацебо, завершили исследование. Медиана возраста составила 49 лет, 95% пациентов были белокожими, 60% — женщины. Медиана продолжительности заболевания составила 16 лет, и медиана исходного балла по шкале EDSS — 6 (56% пациентов имели ≥6 балла по шкале EDSS на исходном уровне); 36% пациентов имели один или более рецидивов в течение 2 лет до включения в исследование; 22% пациентов с доступной визуализацией имели один или несколько очагов с усилением гадолиния на исходном МРТ; 78% пациентов ранее получали терапию рассеянного склероза.

Результаты представлены в таблице 1. Сипонимод превосходил плацебо в снижении риска подтвержденного прогрессирования инвалидизации, основываясь на анализе времени до наступления события (отношение рисков 0,79, p <0,0134). Сипонимод существенно не отсрочивал время до 20% ухудшения при ходьбе на время на дистанции 25 футов (7,6 м) по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших сипонимод, наблюдалось относительное снижение частоты рецидивов в годовом исчислении на 55% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (номинальное значение p <0,0001). Абсолютное снижение годовой частоты рецидивов составило 0,089. Хотя сипонимод оказывал значительное влияние на прогрессирование инвалидизации по сравнению с плацебо у пациентов с активным ВПРС (например, у пациентов с ВПРС с рецидивом рассеянного склероза за 2 года до исследования), эффект сипонимода у пациентов с неактивным ВПРС не был статистически достоверным.

Таблица 1

Клинические и МРТ-результаты исследования 1

Все анализы основаны на полной аналитической выборке, которая включает всех рандомизированных пациентов, принявших хотя бы одну дозу исследуемого ЛС. p-значения являются двусторонними.

¹ Определено как увеличение на 1 балл или более по сравнению с исходной оценкой по шкале EDSS для пациентов с исходной оценкой 5,5 или менее или на 0,5 или более, когда исходная оценка превышает 5,5. Прогрессирование подтверждается через 3 мес. Модель пропорциональных рисков Кокса.

² Определено как среднее число подтвержденных рецидивов в год (оценено по модели отрицательной биномиальной регрессии для повторяющихся событий).

³ Скорректированное среднее, усредненное за 12 и 24 мес.

* Статистически значимо. NS — статистически незначимо.

** Номинальное значение p, без поправки на множественные сравнения.

Лечение рецидивирующих форм рассеянного склероза, включая клинически изолированный синдром, рецидивирующе-ремиттирующее заболевание и активное вторично-прогрессирующее заболевание у взрослых.

Генотип изофермента CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (см. «Фармакология» и «Меры предосторожности»).

Наличие в анамнезе в течение предшествующих 6 мес инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта/транзиторной ишемической атаки, сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, требующей госпитализации, или сердечной недостаточности класса III или IV по классификации NYHA.

Наличие АV-блокады второй-третьей степени Мобитц типа II или синдрома слабости синусного узла при отсутствии электрокардиостимулятора (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Резюме рисков

Отсутствуют адекватные данные о риске, ассоциированном с применением сипонимода у беременных женщин. Основываясь на данных у животных и механизме действия, сипонимод может причинить вред плоду при приеме беременной женщиной (см. Данные). Исследования репродукции и развития у беременных крыс и крольчих продемонстрировали эмбриотоксичность и фетотоксичность сипонимода у крыс и крольчих, а также тератогенность у крыс. Увеличение частоты постимплантационных потерь и аномалий развития плода (внешние, урогенитальные и скелетные) у крыс, а также эмбриофетальной гибели, выкидышей и аномалий плода (скелетные и висцеральные) у крольчих, наблюдалось после  пренатальной экспозиции сипонимода, начиная с дозы, создающей экспозицию, в 2 раза превышающую экспозицию у человека при наивысшей рекомендуемой дозе 2 мг/сут.

Для населения США в целом оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен.

Данные у животных. Когда сипонимод (0, 1, 5 или 40 мг/кг) применяли перорально у беременных крыс в период органогенеза, постимплантационные потери и пороки развития плодов (висцеральные и скелетные) увеличивались при наименьшей тестируемой дозе, единственной дозе для плода доступной для оценки. Доза, не оказывающая неблагоприятных эффектов на эмбриофетальное развитие у крыс, не выявлена. Плазменная экспозиция (AUC) при самой низкой испытанной дозе была примерно в 18 раз выше, чем таковая у человека при рекомендуемой дозе 2 мг/сут.

Когда сипонимод (0, 0,1, 1 или 5 мг/кг) применяли перорально у беременных крольчих в период органогенеза, эмбриолетальность и повышенное число случаев аномалий скелета плода наблюдались при всех протестированных дозах, кроме самой низкой. Плазменная экспозиция (AUC) при дозе, не оказывающей неблагоприятных эффектов (0,1 мг/кг) на эмбриофетальное развитие у кроликов, меньше, чем при рекомендуемой дозе у человека.

Когда сипонимод (0, 0,05, 0,15 или 0,5 мг/кг) применяли перорально у самок крыс на протяжении всей беременности и лактации, у потомства наблюдались повышенная смертность, снижение массы тела и задержка полового созревания при всех протестированных дозах, кроме самой низкой. При всех дозах наблюдалось увеличение пороков развития. Доза, не оказывающая неблагоприятных эффектов на пре- и постнатальное развитие у крыс, не выявлена. Наименьшая испытанная доза (0,05 мг/кг) меньше рекомендуемой дозы у человека в пересчете в мг/м².

Грудное вскармливание

Резюме рисков

Нет данных о присутствии сипонимода в материнском молоке, его влиянии на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или влиянии на выработку молока. Исследование у лактирующих крыс показало экскрецию сипонимода и/или его метаболитов в молоко. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в приеме сипонимода и любые потенциальные неблагоприятные воздействия сипонимода на грудного ребенка или основное состояние матери.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Контрацепция

Женщины

Перед началом лечения сипонимодом женщин детородного возраста следует проконсультировать о потенциальном серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения сипонимодом. Поскольку для выведения соединения из организма после прекращения лечения требуется около 10 дней, потенциальный риск для плода может сохраняться, и женщины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение этого периода (см. «Меры предосторожности»).

Следующие побочные реакции представлены в другом разделе описания:

- инфекции (см. «Меры предосторожности»);

- макулярный отек (см. «Меры предосторожности»);

- брадиаритмия и замедление AV-проводимости (см. «Меры предосторожности»);

- респираторные эффекты (см. «Меры предосторожности»);

- поражение печени (см. «Меры предосторожности»);

- злокачественные новообразования кожи (см. «Меры предосторожности»);

- повышение АД (см. «Меры предосторожности»);

- риск для плода (см. «Меры предосторожности»);

- синдром задней обратимой энцефалопатии (см. «Меры предосторожности»);

- непредвиденные аддитивные иммуносупрессивные эффекты в связи с предшествующей иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапией (см. «Меры предосторожности»);

- серьезное усиление инвалидизации после прекращения приема сипонимода (см. «Меры предосторожности»);

- влияние на иммунную систему после прекращения приема сипонимода (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.

В общей сложности 1737 пациентов с рассеянным склерозом получали сипонимод в дозах не менее 2 мг ежедневно. Эти пациенты были включены в исследование 1 (см. Клинические исследования) и в плацебо-контролируемое исследование фазы 2 у пациентов с рассеянным склерозом. В исследовании 1 завершили двойную слепую часть исследования 67% пациентов, получавших лечение сипонимодом, по сравнению с 59% пациентов, получавших плацебо. Нежелательные явления привели к прекращению лечения у 8,5% пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 5,1% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями (частота не менее 10%) у пациентов, получавших лечение сипонимодом в исследовании 1, были головная боль, гипертензия и повышение активности трансаминаз.

В таблице 2 перечислены нежелательные реакции, которые возникали по крайней мере у 5% пациентов, получавших лечение сипонимодом, и с частотой по крайней мере на 1% выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 2

Побочные реакции, о которых сообщалось в исследовании 1 (возникавшие по крайней мере у 5% пациентов, получавших сипонимод, и с частотой по крайней мере на 1% выше, чем у пациентов, получавших плацебо)

Термины были объединены следующим образом:

¹ Головная боль, головная боль напряжения, синусовая головная боль, цервикогенная головная боль, головная боль при отмене ЛС и головная боль после процедуры.

² Гипертензия, повышение АД, повышение сАД, эссенциальная гипертензия, повышение дАД.

³ Повышение АЛТ, повышение ГГТ, повышение активности печеночных ферментов, повышение АСТ, повышение ЩФ в крови, повышение функциональных проб печени, нарушение функции печени, аномальные функциональные пробы печени, повышение трансаминаз.

⁴ Периферические отеки, отек суставов, задержка жидкости, отек лица.

⁵ Брадикардия, синусная брадикардия, снижение ЧСС.

⁶ Боль в конечностях и дискомфорт в конечностях.

Следующие нежелательные реакции возникали менее чем у 5% пациентов, получавших сипонимод, но с частотой по крайней мере на 1% выше, чем у пациентов, получавших плацебо: herpes zoster, лимфопения, судороги, тремор, макулярный отек, AV-блокада (1-й и 2-й степени), астения и снижение параметров теста легочной функции (см. «Меры предосторожности»).

Судороги

В исследовании 1 о случаях судорог сообщалось у 1,7% пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 0,4% у пациентов, получавших плацебо. Неизвестно, были ли эти события связаны с эффектами рассеянного склероза, приемом сипонимода или их комбинацией.

Респираторные эффекты

Дозозависимое снижение объема форсированного выдоха в течение 1 с (ОФВ₁) наблюдалось у пациентов, получавших сипонимод (см. «Меры предосторожности»).

Сосудистые события

Сосудистые события, включая ишемические инсульты, легочную эмболию и инфаркты миокарда, были зарегистрированы у 3% пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 2,6% пациентов, получавших плацебо. Некоторые из этих событий были фатальными. Врачи и пациенты должны сохранять бдительность в отношении развития сосудистых событий на протяжении всего лечения, даже при отсутствии предшествующих сосудистых симптомов. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах сердечной или церебральной ишемии, вызванных сосудистыми нарушениями, и о мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.

Злокачественные новообразования

Злокачественные новообразования, такие как базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, злокачественная меланома и семинома, были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение сипонимодом, в исследовании 1 (в основной или расширенной частях). Риск базально-клеточной карциномы повышен у пациентов, получающих лечение сипонимодом, и также сообщалось о повышенном риске злокачественных новообразований  кожи, ассоциированном с другим модулятором S1P (см. «Меры предосторожности»).

Противоопухолевая, иммуномодулирующая или иммуносупрессивная терапия

Сочетанное применение сипонимода с противоопухолевой, иммуномодулирующей или иммуносупрессивной терапией не изучали. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении из-за риска аддитивных иммунных эффектов во время такой терапии и в течение нескольких недель после применения (см. «Меры предосторожности»).

При переходе с ЛС с пролонгированным действием на иммунную систему необходимо учитывать T_1/2 и механизм действия этих ЛС, чтобы избежать непреднамеренных аддитивных иммуносупрессивных эффектов (см. «Меры предосторожности»).

Из-за характеристик и продолжительности иммуносупрессивного действия алемтузумаба не рекомендуется начинать лечение сипонимодом после применения алемтузумаба.

Как правило, прием сипонимода можно начинать сразу после прекращения применения интерферона бета или глатирамера ацетата.

Антиаритмические средства, ЛС, удлиняющие интервал QT, ЛС, снижающие ЧСС

Сипонимод не изучали у пациентов, принимающих ЛС, удлиняющие интервал QT.

Применение антиаритмических ЛС IА класса (например, хинидин, прокаинамид) и III класса (например, амиодарон, соталол) было ассоциировано со случаями torsade de pointes у пациентов с брадикардией. При рассмотрении возможности лечения сипонимодом следует проконсультироваться с кардиологом.

В связи с потенциальным аддитивным действием на ЧСС лечение сипонимодом, как правило, не следует начинать у пациентов, которые одновременно принимают ЛС, удлиняющие интервал QT, с известными аритмогенными свойствами, БКК, снижающие ЧСС (например, верапамил, дилтиазем), или другие ЛС, которые могут снизить ЧСС (например, ивабрадин, дигоксин) (см. «Меры предосторожности»). Если рассматривается вопрос о лечении сипонимодом, следует проконсультироваться с кардиологом относительно перехода на ЛС, не снижающие ЧСС, или провести соответствующий мониторинг для начала лечения.

Бета-адреноблокаторы

Следует соблюдать осторожность при назначении сипонимода пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, из-за аддитивного эффекта на снижение ЧСС; может потребоваться временное прекращение лечения бета-адреноблокаторами до начала приема сипонимода (см. «Меры предосторожности»). Лечение бета-адреноблокаторами можно начинать у пациентов, получающих стабильные дозы сипонимода (см. «Фармакология»).

Вакцинация

Во время и в течение одного месяца после прекращения лечения сипонимодом вакцинация может быть менее эффективной; поэтому лечение сипонимодом следует приостановить за 1 нед до и в течение 4 нед после вакцинации (см. «Меры предосторожности»).

Использование живых аттенуированных вакцин может приводить к риску развития инфицирования, поэтому его следует избегать во время лечения сипонимодом и в течение 4 нед после прекращения приема сипонимода (см. «Меры предосторожности»).

Ингибиторы CYP2C9 и CYP3A4

Из-за значительного увеличения экспозиции сипонимода не рекомендуется одновременное применение сипонимода и ЛС, вызывающих умеренное ингибирование CYP2C9 и умеренное или сильное ингибирование CYP3A4. В состав такой сочетанной терапии могут входить умеренный двойной ингибитор CYP2C9/CYP3A4 (например, флуконазол) или умеренный ингибитор CYP2C9 в комбинации с отдельным умеренным или сильным ингибитором CYP3A4.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сипонимода с умеренными ингибиторами CYP2C9.

Индукторы CYP2C9 и CYP3A4

Из-за значительного снижения экспозиции сипонимода одновременное применение сипонимода и ЛС, вызывающих умеренную индукцию CYP2C9 и сильную индукцию CYP3A4, не рекомендуется для всех пациентов. В состав такой сочетанной терапии могут входить двойной умеренный индуктор CYP2C9/сильный индуктор CYP3A4 (например, рифампицин или карбамазепин) или умеренный индуктор CYP2C9 в комбинации с отдельным сильным индуктором CYP3A4.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сипонимода с умеренными индукторами CYP2C9.

Одновременное применение сипонимода и умеренных (например, модафинил, эфавиренз) или сильных индукторов CYP3A4 не рекомендуется для пациентов с генотипом CYP2C9*1/*3 и *2/*3 (см. «Фармакология).

Исследования взаимодействия

Сипонимод (и метаболиты М3, М17) как причинный фактор взаимодействия

Исследования in vitro показали, что сипонимод и его основные системные метаболиты М3 и М17 не проявляют какого-либо клинически значимого потенциала межлекарственного взаимодействия при терапевтической дозе 2 мг 1 раз в сутки для всех исследованных изоферментов CYP и транспортеров.

Сипонимод как объект взаимодействия

Изофермент CYP2C9 является полиморфным, и генотип влияет на долю участия двух путей окислительного метаболизма в общей элиминации. Согласно результатам моделирования физиологически зависимой фармакокинетики, в зависимости от генотипа CYP2C9, различается степень ингибирования изофермента CYP2C9, и индукции пути, опосредованного изоферментом CYP3A4. При снижении метаболической активности CYP2C9 при соответствующем генотипе ожидается более выраженный эффект веществ, влияющих на изофермент CYP3A4 и экспозицию сипонимода.

Сочетанное применение сипонимода с ингибиторами CYP2C9 и CYP3A4

Одновременное применение флуконазола (умеренный двойной ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) в дозе 200 мг ежедневно в равновесном состоянии и однократной дозы сипонимода 4 мг у здоровых добровольцев с генотипом CYP2C9*1/*1 приводило к двукратному увеличению AUC сипонимода. Средний конечный T_1/2 сипонимода увеличивался на 50%. Флуконазол приводил к 2–4-кратному увеличению AUC_tau,ss сипонимода у разных генотипов CYP2C9, согласно оценке взаимодействия in silico (фармакокинетическая модель, основанная на физиологии).

Сочетанное применение сипонимода с индукторами CYP2C9 и CYP3A4

Сочетанное применение сипонимода в дозе 2 мг ежедневно в присутствии ежедневных доз рифампицина 600 мг (сильный CYP3A4 и умеренный CYP2C9 двойной индуктор) снижало AUC_tau,ss и C_max,ss сипонимода на 57 и 45% соответственно при генотипе CY2C9*1/*1 у пациентов. Рифампицин и эфавиренз (умеренный индуктор CYP3A4) снижали AUC_tau,ss сипонимода до 78 и до 52% соответственно для генотипов CYP2C9, согласно оценке взаимодействия in silico.

Пероральные контрацептивы

Эффекты одновременного приема сипонимода 2 и 4 мг (удвоенная рекомендуемая доза) 1 раз в день с монофазным пероральным контрацептивом, содержащим 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, оценивали у 24 здоровых женщин (в возрасте от 18 до 40 лет; генотип CYP2C9*1/*1). Клинически значимых эффектов на фармакокинетику или фармакодинамику перорального контрацептива не наблюдалось. Исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не проводилось; однако влияние сипонимода на их экспозицию не ожидается.

Лечение: у пациентов с передозировкой сипонимода важно следить за признаками и симптомами брадикардии, что может включать мониторинг в течение ночи. Необходимы регулярные измерения частоты пульса и АД, а также ЭКГ (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»).

Специфического антидота сипонимода не существует. Ни диализ , ни плазмаферез не приводят к значимому выведению сипонимода из организма. Снижение ЧСС, вызванное сипонимодом, может быть устранено атропином или изопреналином.

Внутрь, 1 раз в сутки, по 0,25–2 мг. Режим дозирования и длительность лечения устанавливаются индивидуально.

Перед началом лечения сипонимодом необходимо провести тестирование пациентов на наличие вариантов изофермента CYP2C9 для определения генотипа CYP2C9.

Инфекции

Риск развития инфекций

Сипонимод вызывает дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови на 20–30% от исходного значения из-за обратимой секвестрации лимфоцитов в лимфоидных тканях. Таким образом, сипонимод может повышать риск развития инфекций, в т.ч. серьезных (см. «Фармакология»).

В исследовании 1 (см. Клинические исследования) общая частота инфекций была сопоставима у пациентов, получавших сипонимод, и пациентов, получавших плацебо (49 против 49,1% соответственно). Однако herpes zoster, герпетическая инфекция, бронхит, синусит, инфекция верхних дыхательных путей и грибковая инфекция кожи чаще встречались у пациентов, получавших лечение сипонимодом. В исследовании 1 серьезные инфекции возникали у 2,9% пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 2,5% пациентов, получавших плацебо.

Перед началом лечения сипонимодом следует проанализировать результаты недавнего общего анализа крови (т.е. в течение 6 мес или после прекращения предшествующей терапии).

У пациентов с тяжелой активной инфекцией начало лечения сипонимодом следует отложить до разрешения инфекции. Поскольку остаточные фармакодинамические эффекты, такие как снижение количества периферических лимфоцитов, могут сохраняться в течение 3–4 нед после прекращения приема сипонимода, в течение этого периода следует сохранять бдительность в отношении развития инфекций.

У пациентов с симптомами инфекции во время терапии следует применять эффективные диагностические и терапевтические стратегии. Следует рассмотреть вопрос о приостановке лечения сипонимодом, если у пациента развивается серьезная инфекция.

Криптококковые инфекции

Сообщалось о случаях фатального криптококкового менингита (КМ) и диссеминированных криптококковых инфекций при приеме другого модулятора рецепторов S1P. Редкие случаи КМ также наблюдались при применении сипонимода. Врачи должны проявлять бдительность в отношении клинических симптомов или признаков КМ. Пациенты с симптомами или признаками, характерными для криптококковой инфекции, должны пройти немедленную диагностическую оценку и лечение. Лечение сипонимодом следует приостановить до тех пор, пока не будет исключена криптококковая инфекция. Если диагностирован КМ, следует начать соответствующее лечение.

Вирусные герпетические инфекции

О случаях герпесвирусной инфекции, в т.ч. об одном случае реактивации VZV (Varicella Zoster Virus)-инфекции, приведшей к менингиту, сообщалось в программе разработки сипонимода. В исследовании 1 частота герпетических инфекций составила 4,6% у пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 3% у пациентов, получавших плацебо. В исследовании 1 сообщалось об увеличении частоты инфекций, вызванных herpes zoster, у 2,5% пациентов, получавших лечение сипонимодом, по сравнению с 0,7% пациентов, получавших плацебо. Пациенты без подтвержденной медицинским работником инфекции varicella (ветряной оспы) в анамнезе или без документального подтверждения о полном курсе вакцинации против VZV должны быть проверены на наличие антител к VZV до начала приема сипонимода (см. ниже Вакцинация).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) представляет собой оппортунистическую вирусную инфекцию головного мозга, вызываемую вирусом JC, которая обычно возникает только у пациентов с ослабленным иммунитетом и обычно приводит к смерти или тяжелой инвалидизации. Типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость одной стороны тела или неповоротливость конечностей, нарушение зрения и изменения мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности.

О случаях ПМЛ у пациентов, получавших лечение сипонимодом в рамках программы разработки, не сообщалось; однако сообщалось о ПМЛ у пациентов, получавших модулятор рецепторов S1P и другие методы лечения рассеянного склероза, и ПМЛ была ассоциирована с некоторыми факторами риска (например, пациенты с ослабленным иммунитетом, политерапия иммунодепрессантами). Врачи должны проявлять бдительность в отношении клинических симптомов или результатов МРТ, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Результаты МРТ могут быть видны до появления клинических признаков или симптомов. При подозрении на ПМЛ лечение сипонимодом следует приостановить до исключения ПМЛ.

Предшествующее и сопутствующее лечение противоопухолевыми, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными ЛС

Противоопухолевую, иммуномодулирующую или иммуносупрессивную терапию (включая кортикостероиды) следует назначать с осторожностью из-за риска аддитивных эффектов иммунной системы  во время такой терапии (см. «Взаимодействие»).

Вакцинация

Пациенты без подтвержденной медицинским работником ветряной оспы в анамнезе или документального подтверждения о полном курсе вакцинации против VZV должны быть проверены на наличие антител к VZV перед началом лечения сипонимодом. До начала лечения сипонимодом рекомендуется полный курс вакцинации пациентам с отсутствием антител к VZV, после чего начало лечения сипонимодом следует отложить на 4 нед для достижения полного эффекта вакцинации.

Следует избегать использования живых аттенуированных вакцин, пока пациенты принимают сипонимод и в течение 4 нед после прекращения лечения (см. «Взаимодействие»).

Прививки могут быть менее эффективными, если они проводятся во время лечения сипонимодом. Рекомендуется прекращение лечения сипонимодом за 1 нед до и в течение 4 нед после запланированной вакцинации.

Макулярный отек

О макулярном отеке сообщалось у 1,8% пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших плацебо. Большинство случаев наблюдалось в течение первых четырех месяцев терапии.

Офтальмологическое обследование глазного дна, включая макулу, рекомендуется всем пациентам до начала лечения и в любое время при любых изменениях зрения на фоне приема сипонимода.

Продолжение терапии сипонимодом у пациентов с макулярным отеком не оценивалось. Решение о том, следует ли прекратить прием сипонимода, должно принимать во внимание потенциальные преимущества и риски для конкретного пациента.

Макулярный отек у пациентов с увеитом или сахарным диабетом в анамнезе

Пациенты с увеитом в анамнезе и пациенты с сахарным диабетом имеют повышенный риск развития макулярного отека во время терапии сипонимодом. Частота случаев макулярного отека также увеличивается у пациентов с рассеянным склерозом с увеитом в анамнезе. В опыте клинических испытаний у взрослых пациентов при всех дозах сипонимода частота макулярного отека составляла примерно 10% у пациентов с рассеянным склерозом с увеитом в анамнезе или сахарным диабетом по сравнению с 2% у пациентов без этих заболеваний в анамнезе. В дополнение к осмотру глазного дна, включая макулу, перед лечением и далее больные рассеянным склерозом с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе должны регулярно проходить диспансерное наблюдение.

Брадиаритмия и замедление AV-проводимости

Поскольку начало лечения сипонимодом приводит к транзиторному снижению ЧСС и задержке AV-проводимости, следует использовать схему постепенного повышения дозы для достижения поддерживающей дозы сипонимода (см. «Фармакология»).

Cипонимод не изучался у пациентов, у которых были:

- за последние 6 мес перенесенный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака или декомпенсированная сердечная недостаточность, требующие госпитализации;

- сердечная недостаточность II–IV класса по NYHA;

- нарушения сердечной проводимости или ритма, включая полную блокаду левой ножки пучка Гиса, остановку синусного узла или синоатриальную блокаду, симптоматическую брадикардию, синдром слабости синусного узла, AV-блокаду второй степени Мобитц типа II или AV-блокаду более высокой степени (в анамнезе или при скрининге), если у пациента нет функционирующего кардиостимудятора;

- значительное удлинение интервала QT (QTc более 500 мс);

- аритмии, требующие лечения антиаритмическими ЛС Ia класса или III класса (см. «Взаимодействие»).

Снижение ЧСС

После первого титрования дозы сипонимода снижение ЧСС начинается в течение 1 ч, а снижение в 1-й день максимально примерно через 3–4 ч. При продолжении постепенного повышения дозы дальнейшее снижение ЧСС наблюдается в последующие дни, при этом максимальное снижение по сравнению с исходным уровнем в 1-й день достигается на 5–6-й день. Наибольшее суточное снижение значения абсолютного ежечасного ЧСС после приема дозы наблюдается в 1-й день, при этом пульс снижается в среднем на 5–6 уд./мин. Снижение дозы в последующие дни менее выражено. При продолжении приема ЧСС начинает увеличиваться после 6-го дня и достигает уровня плацебо в течение 10 дней после начала лечения.

В исследовании 1 брадикардия наблюдалась у 4,4% пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 2,9% пациентов, получавших плацебо. Как правило, брадикардия у пациентов была бессимптомной. У некоторых пациентов отмечались такие симптомы, как головокружение или повышенная утомляемость, и эти симптомы исчезали в течение 24 ч без вмешательства (см. «Побочные действия»). ЧСС ниже 40 уд./мин наблюдалась редко.

Замедление AV-проводимости

Начало лечения сипонимодом было ассоциировано с транзиторным замедлением AV-проводимости, которое следует той же временнóй закономерности, что и наблюдаемое снижение ЧСС при титровании дозы. Задержка AV-проводимости проявлялась в большинстве случаев в виде AV-блокады первой степени (удлинение интервала PR на ЭКГ), которая была отмечена у 5,1% пациентов, получавших сипонимод, и у 1,9% пациентов, получавших плацебо в исследовании 1. AV-блокады второй степени, обычно Мобитц типа I (Wenckebach), наблюдались во время начала лечения сипонимодом менее чем у 1,7% пациентов в клинических исследованиях. Нарушения проводимости обычно были преходящими, бессимптомными, разрешались в течение 24 ч, редко требовали лечения атропином и не требовали прекращения лечения сипонимодом.

При рассмотрении вопроса о лечении сипонимодом следует проконсультироваться с кардиологом:

- у пациентов со значительным удлинением интервала QT (QTc более 500 мс);

- у пациентов с аритмиями, которым требуется лечение антиаритмическими средствами IА класса или III класса (см. «Взаимодействие»); 

- у пациентов с ИБС, сердечной недостаточностью, остановкой сердца или инфарктом миокарда в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями и неконтролируемой гипертензией;

- у пациентов с AV-блокадой второй степени Мобитц типа II или AV-блокадой более высокой степени, синдромом слабости синусного узла или синоатриальной блокадой (см. «Противопоказания»).

Рекомендации по началу лечения

- Провести ЭКГ у всех пациентов, чтобы определить, присутствуют ли ранее существовавшие нарушения проводимости.

- Всем пациентам рекомендуется титрование дозы в начале лечения сипонимодом, чтобы уменьшить сердечные эффекты.

- Больным с синусовой брадикардией (ЧСС менее 55 уд./мин), AV-блокадой первой или второй степени (Мобитц тип I) или инфарктом миокарда или сердечной недостаточностью в анамнезе, если нет противопоказаний, рекомендуется тестирование ЭКГ и мониторинг первой дозы (см. «Противопоказания»).

- Поскольку выраженная брадикардия может плохо переноситься пациентами с остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемой гипертензией или тяжелым нелеченным апноэ во сне, применение сипонимода у таких пациентов не рекомендуется. При рассмотрении лечения перед его началом следует проконсультироваться с кардиологом, чтобы определить наиболее подходящую стратегию мониторинга.

- Применение сипонимода у пациентов с рецидивирующими обморокам или симптоматической брадикардией в анамнезе должно основываться на общей оценке пользы и риска. При рассмотрении лечения перед его началом следует проконсультироваться с кардиологом, чтобы определить наиболее подходящий мониторинг.

- Опыт применения сипонимода у пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС, снижающими ЧСС (например, бета-адреноблокаторы, БКК — дилтиазем и верапамил, другие ЛС, которые могут снижать ЧСС, такие как ивабрадин и дигоксин), ограничен. Сочетанное применение этих ЛС во время начала лечения сипонимодом может быть ассоциировано с тяжелой брадикардией и блокадой сердца.

У пациентов, получающих стабильную дозу бета-адреноблокатора, перед началом лечения сипонимодом следует учитывать ЧСС в покое. Если ЧСС в покое превышает 50 уд./мин при длительном лечении бета-адреноблокаторами, можно применять сипонимод. Если ЧСС в покое меньше или равна 50 уд./мин, лечение бета-адреноблокаторами следует прервать до тех пор, пока исходная ЧСС не превысит 50 уд./мин. Затем можно начинать лечение сипонимодом, а лечение бета-адреноблокатором можно возобновить после повышения дозы сипонимода до целевой поддерживающей дозы (см. «Взаимодействие»).

Для пациентов, принимающих другие ЛС, снижающие ЧСС, лечение сипонимодом, как правило, не следует начинать без консультации кардиолога из-за потенциального аддитивного эффекта на ЧСС (см. «Взаимодействие»).

Пропущенная доза во время начала лечения и возобновление терапии после прерывания

Если титрование дозы пропущено или 4 или более последовательных ежедневных дозы пропущены во время поддерживающего лечения, рекомендуется в 1-й день повторно начать титрование дозы и затем следовать рекомендациям по мониторингу титрования.

Респираторные эффекты

Дозозависимое снижение абсолютного ОФВ₁ наблюдалось у пациентов, принимавших сипонимод, уже через 3 мес после начала лечения. В плацебо-контролируемом исследовании у взрослых пациентов снижение абсолютного ОФВ₁ от исходного уровня по сравнению с плацебо составило 88 мл (95% ДИ: 139; 37) за 2 года. Средняя разница у пациентов, получавших лечение сипонимодом, и пациентов, получавших плацебо, в процентах от прогнозируемого ОФВ₁ через 2 года составила 2,8% (95% ДИ: −4,5; −1). Недостаточно информации для определения обратимости снижения ОФВ₁ после отмены препарата. В исследовании 1 пять пациентов прекратили прием сипонимода из-за снижения показателей легочной функции. Сипонимод был протестирован у пациентов с рассеянным склерозом с астмой легкой и средней степени тяжести и ХОБЛ.  Изменения ОФВ₁ были сходными в этой подгруппе по сравнению с общей популяцией. При наличии клинических показаний во время терапии сипонимодом следует проводить спирометрическую оценку функции дыхания.

Поражение печени

Повышение активности трансаминаз может наблюдаться у пациентов, получающих лечение сипонимодом. Недавние (т.е. в течение последних 6 мес) уровни трансаминаз и билирубина должны быть пересмотрены до начала терапии сипонимодом.

В исследовании 1 повышение уровня трансаминаз и билирубина наблюдалось у 10,1% пациентов, получавших сипонимод, по сравнению с 3,7% пациентов, получавших плацебо, в основном повышение трансаминаз (АЛТ/АСТ/ГГТ).

В исследовании 1 АЛТ или АСТ были повышены в три и пять раз по сравнению с ВГН у 5,6 и 1,4% пациентов, получавших сипонимод соответственно, по сравнению с 1,5 и 0,5% пациентов, получавших плацебо. АЛТ или АСТ превышали ВГН в восемь и десять раз у пациентов, получавших сипонимод (0,5 и 0,2% соответственно), по сравнению с отсутствием такового у пациентов, получавших плацебо. Большинство случаев повышений произошло в течение 6 мес после начала лечения. Уровни АЛТ нормализовались примерно через 1 мес после прекращения приема сипонимода. В клинических испытаниях прием сипонимода отменяли, если повышение превышало 3-кратное увеличение и у пациента проявлялись симптомы, связанные с дисфункцией печени.

Пациентам, у которых во время лечения развиваются симптомы, указывающие на дисфункцию печени, такие как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, повышенная утомляемость,  анорексия, сыпь с эозинофилией, или  желтуха и/или потемнение мочи, следует проверить ферменты печени. Прием сипонимода следует прекратить, если подтверждено значительное поражение печени.

Хотя нет данных, устанавливающих, что пациенты с предшествующим заболеванием печени имеют больший риск развития повышения показателей функциональных проб печени при приеме сипонимода, следует соблюдать осторожность при применении сипонимода у пациентов со значимым заболеванием печени в анамнезе.

Злокачественные новообразования кожи

Длительное применение модуляторов S1P, включая сипонимод, было ассоциировано с повышенным риском развития базально-клеточной карциномы. В исследовании 1 частота базально-клеточной карциномы составила 1% у пациентов, получавших сипонимод. Случаи других злокачественных новообразований кожи, включая меланому и плоскоклеточный рак, также были зарегистрированы у пациентов, получавших сипонимод, и у пациентов, получавших другой модулятор S1P.

Периодическое обследование кожи рекомендуется для всех пациентов, особенно с факторами риска развития рака кожи. Врачам и пациентам рекомендуется следить за подозрительными поражениями кожи. Если наблюдается подозрительное поражение кожи, его следует незамедлительно оценить. Как обычно для пациентов с повышенным риском развития рака кожи, экспозиция солнечного и УФ-света должна быть ограничена путем ношения защитной одежды и использования солнцезащитного крема с высоким фактором защиты. Пациентам, принимающим сипонимод, не рекомендуется сопутствующая фототерапия с УФ-облучением или ПУВА-фотохимиотерапия.

Повышение АД

В исследовании 1 у пациентов, получавших сипонимод, было среднее повышение сАД по сравнению с плацебо приблизительно на 3 мм рт. ст. и дАД на 1,2 мм рт. ст. , которое впервые обнаруживалось примерно через 1 мес от начала лечения и сохранялось при продолжении лечения. Сообщалось о гипертензии как о побочной реакции у 12,5% пациентов, получавших сипонимод, и у 9,2% пациентов, получавших плацебо. Во время лечения сипонимодом следует проводить мониторинг АД и контролировать его надлежащим образом.

Риск для плода

Основываясь на исследованиях у животных, сипонимод может нанести вред плоду (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). Поскольку для выведения сипонимода из организма требуется приблизительно 10 дней, женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции, чтобы избежать беременности во время и в течение 10 дней после прекращения лечения сипонимодом.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

Сообщалось о редких случаях развития синдрома задней обратимой энцефалопатии (posterior reversible encephalopathy syndrome, — PRES) у пациентов, получавших модулятор рецепторов S1P. О таких случаях не сообщалось у пациентов, получавших сипонимод в рамках программы разработки. Однако если у пациента, получающего сипонимод, развиваются какие-либо неожиданные  неврологические или психиатрические симптомы/признаки (например, когнитивный дефицит, поведенческие изменения, кортикальное нарущение зрения или любые другие неврологические кортикальные симптомы/признаки), любой симптом/признак, свидетельствующий о повышении ВЧД или ускоренном неврологическом ухудшении, врач должен незамедлительно назначить полное физикальное и неврологическое обследование и рассмотреть возможность проведения МРТ.  Симптомы PRES обычно обратимы, но могут развиться в ишемический инсульт или мозговое кровоизлияние. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. При подозрении на PRES прием сипонимода следует прекратить.

Непредвиденные аддитивные иммуносупрессивные эффекты в связи с предшествующей иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапией

При переходе с ЛС с пролонгированным действием на иммунную систему следует учитывать T_1/2 и механизм действия этих ЛС, чтобы избежать непредвиденных аддитивных иммуносупрессивных эффектов и в то же время свести к минимуму риск реактивации заболевания при начале лечения сипонимодом. 

Не рекомендуется начинать лечение сипонимодом после лечения алемтузумабом (см. «Взаимодействие»).

Серьезное усиление инвалидизации после прекращения приема сипонимода

После отмены модулятора рецепторов S1P редко сообщалось о тяжелом обострении заболевания, включая рецидив заболевания. Следует учитывать возможность тяжелого обострения заболевания после прекращения лечения сипонимодом. Следует наблюдать за пациентами на предмет серьезного увеличения инвалидизации после прекращения приема сипонимода, и при необходимости следует назначить соответствующее лечение.

Влияние на иммунную систему после прекращения приема сипонимода

После прекращения терапии сипонимод остается в крови до 10 дней. Начало других видов терапии в течение этого интервала приведет к сопутствующей экспозиции сипонимода.

Количество лимфоцитов нормализовалось у 90% пациентов в течение 10 дней после прекращения терапии (см. «Фармакология»). Однако остаточные фармакодинамические эффекты, такие как снижение количества периферических лимфоцитов, могут сохраняться до 3–4 нед после приема последней дозы. Использование иммунодепрессантов в течение этого периода может привести к аддитивному эффекту на иммунную систему, поэтому следует соблюдать осторожность 3–4 нед после приема последней дозы сипонимода (см. «Взаимодействие»).

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не установлены.

Данные о токсичности у неполовозрелых животных

Пероральное применение сипонимода (0, 5, 15 или 50 мг/кг/сут) у молодых крыс с 25-го по 70-й постнатальный день приводило к гибели, гистопатологии легких (альвеолярный/интерстициальный отек, отложение фибрина, интерстициальная смешанная клеточная инфильтрация) и снижению прибавки массы тела при средних и высоких дозах. Нейроповеденческие нарушения (снижение акустической реакции вздрагивания) наблюдались при высокой дозе, но были обратимы к концу периода восстановления. Снижение иммунной функции (Т-клеточнозависимый антительный ответ) наблюдалось при всех дозах и не восстанавливалось полностью через 4 нед после окончания дозирования. Доза, не оказывающая неблагоприятных эффектов у молодых животных, не была определена.

Применение в гериатрии

Клинические исследования сипонимода не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответ от такового у более молодых пациентов. Другие сообщения о клиническом опыте не выявили различий в ответах у пожилых и более молодых пациентов. В целом выбор дозы для пожилых пациентов должен быть осторожным, отражая бóльшую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или другую лекарственную терапию.

Генотип CYP2C9

Перед началом лечения сипонимодом следует протестировать пациентов на определение генотипа CYP2C9. Сипонимод противопоказан пациентам, гомозиготным по CYP2C9*3 (т.е. генотип CYP2C9*3/*3), что составляет примерно 0,4–0,5% у представителей европеоидной расы и меньше у других, из-за существенно повышенных уровней сипонимода в плазме. Коррекция дозы сипонимода рекомендуется пациентам с генотипом CYP2C9*1/*3 или *2/*3 из-за увеличения экспозиции сипонимода (см. «Фармакология»).

rxlist.com, 2022.