Фортека^®

Содержание

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.

Человеческое моноклональное антитело, Ig изотипа IgGl гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой около 149 кДа.

Пролголимаб специфически связывает рецептор программируемой клеточной смерти PD-1 и блокирует его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Fc-фрагмент пролголимаба модифицирован с целью предотвращения цитотоксического действия на клетки-мишени, экспрессирующие PD-1.

Фармакодинамика

PD-1 — это белковый рецептор, контрольная точка иммунного ответа, который ограничивает активность Т-лимфоцитов. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования Т-клеточного иммунного ответа. Пролголимаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или иммунных клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пролголимаб реактивирует опухольспецифичные цитотоксические Т-лимфоциты и таким образом реактивирует противоопухолевый иммунитет.

Фармакокинетика

Фармакокинетику пролголимаба изучали в клиническом исследовании MIRACULUM у пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, получавших препарат в дозе 1 мг/кг каждые 2 нед или 3 мг/кг каждые 3 нед.

Всасывание

Пролголимаб вводится в/в, поэтому немедленно и полностью становится биодоступным.

Распределение

В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением V_ss пролголимаба незначительный (примерно 3,9 л; коэффициент вариации (CV): 88%). Как и другие антитела, пролголимаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.

Метаболизм

Пролголимаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не отражается на его клиренсе.

Выведение

Системный клиренс пролголимаба составляет примерно 0,5 л/сут (CV: 67%); конечный Т_1/2 — примерно 14 дней (CV: 96%). Характеристики выведения пролголимаба ие имеют признаков дозозависимости и являются типичными для ЛС на основе моноклональных антител. C_min пролголимаба как в дозе 1 мг/кг, так и в дозе 3 мг/кг на протяжении многократных введений не снижается.

После первого введения С_mах в режиме дозирования 1 мг/кг каждые 2 нед в среднем составляла 35078 нг/мл, AUC_0–336 — 5306962 нг/мл. Перед вторым введением C_min в режиме дозирования 1 мг/кг каждые 2 нед в среднем составляла 9011 нг/мл.

После первого введения С_mах в режиме дозирования 3 мг/кг каждые 3 нед в среднем составляла 82924 нг/мл, AUC_0–504 — 14952949 нг/мл. Перед вторым введением C_min в режиме дозирования 3 мг/кг каждые 3 нед в среднем составляла 24411 нг/мл.

Неоперабельная или метастатическая меланома.

Повышенная чувствительность к пролголимабу; почечная недостаточность; печеночная недостаточность; беременность и кормление грудью; возраст до 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности).

Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.

Данные о применении пролголимаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пролголимаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее на моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы его гибели. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пролголимаба во время беременности. Известно, что человеческий IgG1 проходит через плацентарный барьер, следовательно, пролголимаб может проникать через плаценту от матери к плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пролголимабом и в течение не менее 3 мес после введения последней инфузии пролголимаба.

Нет данных о секреции пролголимаба в грудное молоко. Пролголимаб противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

Клинические данные о возможном влиянии пролголимаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то что отдельные исследования токсического действия пролголимаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, заметного влияния моноклональных антител против PD-1 на репродуктивные органы самцов и самок обезьян в одномесячном и шестимесячном исследованиях токсичности при многократном введении выявлено не было.

Безопасность пролголимаба изучалась у 126 пациентов в клиническом исследовании MIRACULUM. Период наблюдения составил ≥6 мес. Ни у одного из пациентов в течение первых 6 мес терапии не было произведено отмены терапии, обусловленной развитием у иммуноопосредованных нежелательных реакций, связанных с лечением. У пациентов, получавших пролголимаб, отсутствовали серьезные нежелательные реакции. Наиболее часто встречающимися, связанными с проводимой терапией, нежелательными реакциями были отклонения показателей в общем анализе крови (в т.ч. лимфопения, анемия), нарушения со стороны щитовидной железы (гипо/гипертиреоз, тиреоидит) и кожи (сыпь. зуд).

Ниже приведены нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получавших пролголимаб. Нежелательные реакции представлены по частоте их регистрации как очень часто (≥10%); часто (≥1, <10%); нечасто (≥0,1, <1%); редко (≥0,01, <0,1%); очень редко (≥0,001, <0,01%).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, лимфопсния, нейтропения, лимфоцитоз, тромбоцитопения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — пневмония.

Со стороны эндокринной системы: очень часто — тиреоидит; часто — гипертиреоз, гипотиреоз, повышение уровня ТТГ; нечасто — снижение уровня ТТГ.

Со стороны нервной системы: нечасто — снижение памяти, головная боль.

Со стороны органа зрения: нечасто — увеит.

Со стороны ССС: часто — повышение АД; нечасто — тахикардия, нарушение сердечного ритма, кровотечение из опухолевого узла.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — пневмонит.

Со стороны ЖКТ: нечасто — тошнота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — миалгия, миозит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — слабость, лихорадка; нечасто — отек, озноб, субфебрилитет, потливость, гриппоподобный синдром.

Со стороны обмена веществ н питания (метаболические): нечасто — снижение аппетита, гипергликемия.

Отклонения лабораторных показателей: часто — повышение активности ЩФ; нечасто — повышение активности ACT.

Ниже приведены нежелательные реакции, которые не отмечались у пациентов, получающих терапию пролголимабом, но отмечались при терапии другими ЛС того же класса, моноклональными антителами против PD-1 — пембролизумабом и ниволумабом. Учитывая одинаковый механизм действия, возможно возникновение описанных нежелательных реакций у пациентов, получающих терапию пролголимабом.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипофизит, недостаточность функции надпочечников.

Со стороны нервной системы: часто — периферическая нейропатия, головокружение; редко — синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, энцефалит.

Со стороны органа зрения: нечасто — сухость глаз.

Со стороны ССС: нечасто — миокардит.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — одышка, кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея; часто — колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор; нечасто — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит.

Со стороны иммунной системы: часто — инфузионные реакции; редко — отторжение трансплантата сóлидного органа.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — тяжелые кожные реакции, витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция; нечасто — многоформная эритема, псориаз, дерматит, акнеформный дерматит, экзема; редко — токсический эпидермальный некролиз¹, синдром Стивена-Джонсона¹.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, скелетно-мышечная боль, артрит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость.

Отклонения лабораторных показателей: очень часто — повышение активности АЛТ, амилазы, гипокальциемия, повышение уровня креатинина, гиперкальциемия.

¹ Включая побочные реакции с летальным исходом.

Иммуногенность

В клиническом исследовании MIRACULUM пациенты получали лечение пролголимабом в дозах 3 мг/кг каждые 3 нед и 1 мг/кг каждые 2 нед. Исследование иммуногенности не выявило образования нейтрализующих антител к пролголимабу ни у одного из пациентов.

Специальные исследования ФКВ пролголимаба с другими ЛС не проводили. Поскольку пролголимаб выводится из кровообращения за счет катаболизма, не следует ожидать метаболического взаимодействия.

Следует избегать применения системных ГКС или иммунодепрессантов до начала применения пролголимаба, учитывая их возможное влияние на активность и эффективность пролголимаба. Тем не менее системные ГКС или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пролголимабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. «Меры предосторожности»).

Симптомы: информация о передозировке пролголимаба отсутствует. Максимально переносимая доза не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пролголимаб в дозе до 3 мг/кг каждые 3 нед, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пролголимаб в дозе 1 мг/кг каждые 2 нед.

Лечение: в случае передозировки необходимо провести тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

В/в, в виде инфузии длительностью 30–60 мин, 1 мг/кг каждые 2 нед.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

У пациентов, получавших пролголимаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство этих реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены приема пролголимаба, применения ГКС и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить применение пролголимаба и назначить ГКС. С момента улучшения до 1-й степени тяжести или менее следует начать постепенное уменьшение дозы ГКС и продолжить постепенное снижение в течение по меньшей мере 1 мес. Для пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддаются контролю посредством применения ГКС, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммунодепрессантов. Возобновление применения пролголимаба возможно, если выраженность нежелательной реакции остается 1-й степени тяжести или менее после постепенного уменьшения дозы ГКС. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение пролголимаба (см. «Побочные действия»).

Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов, получавших пролголимаб, сообщалось о случаях развития пневмонита. Необходимо проводить активное наблюдение за состоянием пациентов в отношении признаков и симптомов развития пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию ГКС назначают при пневмоните 2-й степени тяжести или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналогичная, с последующим постепенным уменьшением дозы). Следует временно отменить применение пролголимаба при пневмоните 2-й (умеренной) степени тяжести и полностью отменить при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2-й (умеренной) степени тяжести.

Иммуноопосредованный колит

У пациентов, получавших пролголимаб, не сообщалось о случаях развития колита. При этом известно о случаях развития колита при применении других моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить активное наблюдение за состоянием пациентов в отношении признаков и симптомов развития колита и исключить другие причины его развития. Терапию ГКС назначают при 2-й степени тяжести или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналогичная, с последующим постепенным уменьшением дозы). Следует временно отменить применение пролголимаба при 2-й (умеренной) или 3-й (тяжелой) степени тяжести колита и полностью отменить при колите 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести.

Иммуноопосредованный гепатит

У пациентов, получавших пролголимаб, не сообщалось о случаях развития гепатита. При этом известно о случаях развития гепатита при применении других моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за состоянием пациентов в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию ГКС назначают при гепатите 2-й степени тяжести (начальная доза 0,5–1 мг/кг/сут преднизона или аналогичная, с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3-й степени тяжести или выше (1–2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Следует временно или полностью отменить применение пролголимаба в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени.

Иммуноопосредованный нефрит

У пациентов, получавших пролголимаб, не сообщалось о случаях развития нефрита. При этом известно о случаях развития нефрита при применении других моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за состоянием пациентаов в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию ГКС назначают при развитии нежелательных реакций 2-й степени тяжести и выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналогичная, с последующим постепенным уменьшением дозы). Следует временно отменить прменение пролголимаба в случае развития 2-й (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменить при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У пациентов, получавших пролголимаб, не сообщалось о случаях развития гипофизита. При этом известно о случаях развития гипофизита при применении других моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за состоянием пациентов в отношении признаков и симптомов развития гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию ГКС или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Следует временно отменить применение пролголимаба в случае развития 2-й (умеренной) степени тяжести гипофизита и полностью отменить при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита.

У пациентов, получавших пролголимаб не сообщалось о случаях развития сахарного диабета типа 1, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. При этом известно о случаях развития сахарного диабета типа 1, включая случаи развития диабетического кетоацидоза, при применении других моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. Необходимо проводить наблюдение за состоянием пациентов в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов развития сахарного диабета. При сахарном диабете типа 1 назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии прием пролголимаба следует временно отменить до достижения контроля над метаболизмом.

У пациентов, получавших пролголимаб, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за состоянием пациентов в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания применения пролголимаба и без применения ГКС.

При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Следует временно или полностью отменить применение пролголимаба при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза. У пациентов с 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2-й степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения пролголимаба.

Иммуноопосредованные кожные реакции

У пациентов, получавших пролголимаб, отмечались тяжелые формы сыпи и зуда. Применение пролголимаба следует приостановить при кожных реакциях 3-й степени тяжести и отменить без восстановления при 4-й степени тяжести. При кожных реакциях тяжелой степени назначается лечение ГКС в дозе 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналогичной, с последующим постепенным уменьшением дозы.

Пролголимаб следует назначать с осторожностью пациентам, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми ЛС.

Инфузионные реакции

В рамках клинического исследования MIRACULUM у пациентов с меланомой не сообщалось о развитии тяжелых инфузионных реакций. При этом известно о случаях развития тяжелых инфузионных реакций при применении других моноклональных антител против PD-1. Учитывая схожий механизм действия, возможно развитие данной нежелательной реакции при применении пролголимаба. При инфузионной реакции тяжелой степени необходимо прервать инфузию и полностью прекратить применение пролголимаба. У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения применения пролголимаба под тщательным наблюдением врача-онколога при проведении премедикации в соответствии со стандартами профилактики инфузионных реакций.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пролголимаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось о повышенной утомляемости после введения пролголимаба (см. «Побочные действия»).