Итоприд

Содержание

Product label.

Фармакодинамика

Итоприд активирует пропульсивную моторику ЖКТ за счет антагонизма с D2-дофаминовыми рецепторами и ингибирования действия ацетилхолинэстеразы. Итоприд усиливает высвобождение ацетилхолина и подавляет его деградацию.

Кроме того, итоприд оказывает противорвотное действие, которое основано на взаимодействии с D2-дофаминовыми рецепторами в хеморецепторной зоне. Это действие было подтверждено дозозависимым ингибированием индуцированной апоморфином рвоты у собак.

Итоприд ускоряет опорожнение желудка у человека.

В исследованиях у собак при однократном введении итоприда поддерживалось опорожнение желудка.

Итоприд обладает высоким специфическим действием на верхние отделы ЖКТ.

Итоприд не влияет на концентрацию гастрина в плазме крови.

Фармакокинетика

Абсорбция

Итоприд быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Относительная биодоступность составляет около 60%, что связано с эффектом первого прохождения через печень. Пища не влияет на биодоступность итоприда. T_max в плазме крови составляет 30–50 мин после приема 50 мг итоприда. После многократного приема итоприда в дозах от 50 до 200 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней итоприд и его метаболиты показывали фармакокинетику линейного типа с минимальной кумуляцией.

Распределение

Около 96% итоприда связывается с белками плазмы, в основном с альбумином. Менее 15% итоприда связано с альфа-1-кислым гликопротеином.

У крыс итоприд широко распределяется в тканях (V_ss=6,1 л/кг), за исключением ЦНС, высокие концентрации достигаются в почках, тонком кишечнике, печени, надпочечниках и желудке. Связывание с белками у крыс было ниже, чем у людей (78 против 96%). Проникновение в ЦНС было минимальным. Итоприд выделяется в молоко у кормящих крыс.

Метаболизм

Итоприд интенсивно метаболизируется в печени человека. Были идентифицированы три метаболита, из которых только один проявлял незначительную активность, не имеющую фармакологического значения (около 2–3% эффекта итоприда). Итоприд метаболизируется с участием флавинмонооксигеназы. Количество и эффективность изофермента флавинмонооксигеназы у человека могут быть связаны с генетическим полиморфизмом, что может приводить к редкому аутосомно-рецессивному состоянию, известному как триметиламинурия (синдром рыбного запаха). Биологический T_1/2 у пациентов с триметиламинурией может удлиняться.

Фармакокинетические исследования in vivo реакций, опосредованных CYP, не показали ингибирования или индукции CYP2C19 и CYP2E1 итопридом. Введение итоприда не повлияло на содержание CYP или активность УДФ-ГТ.

Экскреция

Итоприд и его метаболиты в основном выводятся с мочой. Количество выводимого итоприда и N-оксида после перорального приема однократной терапевтической дозы у здоровых добровольцев составило 3,7 и 75,4% соответственно. T_1/2 итоприда составляет около 6 ч.

Доклинические исследования

Разовая летальная доза для перорального применения составила 2000 мг/кг для мышей и крыс и приблизительно 600 мг/кг для собак.

Доклинические исследования безопасности проводили только с дозами, многократно превышающими терапевтические дозы у человека, и полученные данные не имеют большого значения для применения итоприда у людей. Кроме того, люди менее чувствительны к гормональным эффектам, наблюдаемым у животных.

Высокие дозы итоприда (30 мг/кг/сут) вызвали гиперпролактинемию и вторичную обратимую гиперплазию слизистой оболочки матки крыс. Тем не менее эти эффекты не проявлялись у собак (доза до 100 мг/кг/сут) и обезьян (доза до 300 мг/кг/сут).

Трехмесячное исследование токсичности у собак выявило атрофию простаты после перорального приема в дозе 30 мг/кг/сут. Этот эффект не наблюдался после 6-месячного введения более высоких доз крысам (100 мг/кг/сут) и обезьянам (300 мг/кг/сут).

Долгосрочных исследований канцерогенности на животных не проводилось.

В серии тестов in vitro и in vivo кластогенного и мутагенного действия итоприда не обнаружено.

В исследованиях влияния на фертильность у крыс, которым вводили итоприд в дозах 30 мг/кг/сут и выше, наблюдалось развитие гиперпролактинемии и вторичное удлинение эстрального цикла. Пролонгирование предкоитального интервала наблюдалось при дозе 300 мг/кг/сут. Никаких побочных эффектов на коитус и фертильность не обнаружено.

Лечение желудочно-кишечных симптомов функциональной неязвенной диспепсии, таких как вздутие живота, ощущение переполненности желудка, дискомфорт и боли в эпигастрии, анорексия, изжога, тошнота и рвота у взрослых.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Повышенная чувствительность к действующему веществу; желудочно-кишечное кровотечение; механическая непроходимость или перфорация; детский возраст (эффективность и безопасность не установлены).

Безопасность применения итоприда при беременности не изучалась. Поэтому итоприд можно назначать беременным женщинам или женщинам, у которых беременность не может быть исключена, только в том случае, если терапевтическая польза значительно превышает возможные риски.

Имеются данные о выделении итоприда с материнским молоком у животных. Из-за отсутствия опыта применения итоприда у кормящих женщин его применение не рекомендуется в период кормления грудью.

Побочные реакции приведены в соответствии с классификацией MedDRA и по частоте ранжированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения (необходимо тщательное наблюдение путем гематологического исследования, при обнаружении каких-либо отклонений от нормы лечение должно быть прекращено); частота неизвестна — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактоидная реакция.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гиперпролактинемия (при развитии например, галактореи или гинекомастии лечение необходимо прервать или прекратить); частота неизвестна — гинекомастия.

Нарушения со стороны психики: нечасто — раздражительность.

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, нарушения сна, головокружение; частота неизвестна — тремор.

Со стороны ЖКТ: нечасто — диарея, запор, боль в животе, гиперсаливация; частота неизвестна — тошнота.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна — желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — сыпь, эритема, кожный зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — боль в груди или спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — повышение уровня азота мочевины крови и креатинина.

Общие расстройства и состояния в месте введения: нечасто — повышенная утомляемость.

Изменения результатов лабораторных исследований: частота неизвестна — повышение уровня АСТ, АЛТ, ГГТП, ЩФ, билирубина.

Не выявлено взаимодействия при одновременном применении итоприда и варфарина, диазепама, диклофенака, тиклопидина, нифедипина и никардипина.

Не предполагается лекарственного взаимодействия, обусловленного метаболизмом с участием CYP450, поскольку итоприд метаболизируется в основном под действием флавинмонооксигеназы.

Итоприд обладает гастрокинетическим эффектом, который может влиять на всасывание одновременно принимаемых перорально ЛС. Особое внимание следует уделять при совместном применении ЛС с узким терапевтическим индексом, пролонгированным высвобождением действующего вещества и лекарственных форм с кишечнорастворимым покрытием.

Антихолинергические ЛС могут снижать действие итоприда.

Такие ЛС, как циметидин, ранитидин, не влияют на прокинетическую активность итоприда.

Случаев передозировки итоприда у людей не наблюдалось. В случае передозировки обычные меры — промывание желудка и применение симптоматической терапии.

Внутрь, перед едой, режим дозирования и продолжительность применения зависят от клинического состояния пациента. В клинических исследованиях максимальная продолжительность лечения составляла 8 нед.

Итоприд усиливает действие ацетилхолина и может вызывать побочные антихолинергические эффекты.

Данных о длительном применении итоприда нет.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность итоприда в педиатрической популяции не установлены.

Пожилой возраст. В клинических исследованиях было показано, что частота нежелательных явлений у пациентов от 65 лет и старше не выше, чем у более молодых пациентов. Итоприд следует назначать пожилым пациентам с осторожностью из-за повышенной частоты нарушений функции печени и почек, сопутствующих заболеваний или совместного применения других ЛС.

Печеночная или почечная недостаточность. Итоприд метаболизируется в печени. Итоприд и его метаболиты выводятся в основном через почки. Следует тщательно контролировать состояние пациентов со сниженной функцией печени или почек и в случае возникновения побочных реакций необходимо принять соответствующие меры, например, уменьшить дозу или прекратить применение.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Хотя не выявлено влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, нельзя исключить нарушение внимания, т.к. в редких случаях может возникать головокружение.