Действующее вещество

Ацикловир

Аналоги по АТХ

J05AB01 Ацикловир

Владелец РУ

Джодас Экспоим ООО

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Ацикловир Дж (лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)

Дата последней актуализации 02.04.2021

Источники информации

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Фармакологическая группа

Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства

Фармакология

Механизм действия

Ацикловир — противовирусный препарат, активный против герпесвирусов. Представляет собой синтетический аналог пуриновых нуклеозидов, обладающий ингибирующей активностью in vitro и in vivo в отношении вирусов простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1), 2-го типа (ВПГ-2) и вируса ветряной оспы. Ингибирующая активность ацикловира высокоселективна благодаря его сродству к ферменту тимидинкиназе (ТК). Этот вирусный фермент превращает ацикловир в монофосфат ацикловира. Монофосфат далее превращается в дифосфат клеточной гуанилаткиназой и в трифосфат — рядом клеточных ферментов. In vitro ацикловир-трифосфат останавливает репликацию ДНК вируса герпеса. Это достигается тремя путями: конкурентным ингибированием вирусной ДНК-полимеразы, включением в синтезируемую ДНК и прекращением роста цепи вирусной ДНК и инактивацией вирусной ДНК-полимеразы. Большая противовирусная активность ацикловира против ВПГ по сравнению с вирусом ветряной оспы обусловлена его более эффективным фосфорилированием вирусными тимидинкиназами.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ацикловира после в/в введения оценивалась у взрослых пациентов с нормальной функцией почек в ходе исследований I и II фаз после однократных доз в диапазоне от 0,5 до 15 мг/кг и после многократных доз в диапазоне от 2,5 до 15 мг/кг каждые 8 ч. Пропорциональность между дозой и уровнем в плазме крови наблюдается после однократного применения или в равновесном состоянии после многократного применения. Средние значения Cmax в равновесном состоянии (Cssmax) и Css в течение 1-го часа инфузии (Csstrough) при введении каждые 8 ч приведены в таблице 1.

Таблица 1

Пиковая и минимальная концентрация ацикловира в равновесном состоянии

Режим дозированияCssmax, мкг/млCsstrough, мкг/мл
5 мг/кг, каждые 8 ч (n=8)9,8 (диапазон 5,5–13,8)0,7 (диапазон 0,2–1)
10 мг/кг, каждые 8 ч (n=7)22,9 (диапазон 14,1–44,1)1,9 (диапазон 0,5–2,9)

Концентрации, достигаемые в спинномозговой жидкости, составляют примерно 50% от плазменных значений. Связывание с белками плазмы относительно низкое (от 9 до 33%), и лекарственные взаимодействия, связанные с вытеснением из участка связывания, маловероятны. Почечная экскреция неизмененного вещества является основным путем элиминации ацикловира, составляя от 62 до 91% дозы. Единственным основным обнаруженным метаболитом в моче является 9-карбоксиметоксиметилгуанин, на долю которого приходится до 14,1% дозы у пациентов с нормальной функцией почек. T1/2 и общий клиренс ацикловира в организме зависят от функции почек (таблица 2).

Таблица 2

T1/2 и общий клиренс ацикловира у человека

Cl креатинина, мл/мин/1,73 м2T1/2,чОбщий клиренс
мл/мин/1,73 м2мл/мин/кг
>802,53275,1
50–8032483,9
15–503,51903,4
0 (энурез)19,5290,5

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Ацикловир назначали в дозе 2,5 мг/кг 6 взрослым пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и Cmin в плазме крови в течение 47 ч, предшествовавших гемодиализу, составляла 8,5 и 0,7 мкг/мл соответственно.

Дети. Фармакокинетика ацикловира изучалась у 16 детей с нормальной функцией почек в возрасте от 3 мес до 16 лет при применении его в дозах, приблизительно равных 10 и 20 мг/кг каждые 8 ч (таблица 3). Концентрация ацикловира, достигаемая при этих режимах введения, была аналогична таковой у взрослых, получавших 5 и 10 мг/кг каждые 8 ч соответственно (см. табл. 1). Фармакокинетику ацикловира изучали также у 12 детей от рождения до 3 мес при применении его в дозах 5, 10 и 15 мг/кг каждые 8 ч (таблица 3).

Таблица 3

Фармакокинетика ацикловира у педиатрических пациентов (среднее значение ± стандартное отклонение)

ПараметрДети от рождения до 3 мес (n=12)Дети в возрасте от 3 мес до 12 лет (n=16)
Общий клиренс, мл/мин/кг4,46±1,618,44±2,92
Vss, л/кг1,08±0,351,01±0,28
T1/2, ч3,8±1,192,36±0,97

Пожилой возраст. Концентрация ацикловира в плазме крови выше у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми пациентами, в т.ч. из-за возрастных изменений функции почек. Снижение дозы может потребоваться у пожилых людей с  тяжелой почечной недостаточностью.

Противовирусная активность

Количественная связь между восприимчивостью вирусов герпеса in vitro к противовирусным ЛС и клиническим ответом на терапию у людей не установлена, а тестирование чувствительности к вирусам не стандартизировано. Результаты тестирования чувствительности, выраженные в концентрации вещества, необходимой для ингибирования на 50% роста вируса в клеточной культуре (IC50), сильно варьируют в зависимости от ряда факторов. IC50 против изолятов вируса простого герпеса колеблется от 0,02 до 13,5 мкг/мл для ВПГ-1 и от 0,01 до 9,9 мкг/мл для ВПГ-2. IC50 для ацикловира в отношении большинства лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса ветряной оспы колеблется от 0,12 до 10,8 мкг/мл. Ацикловир также проявляет активность в отношении штамма Oka вируса ветряной оспы со средним IC50 1,35 мкг/мл.

Лекарственная устойчивость

Устойчивость ВПГ и вируса ветряной оспы к ацикловиру может быть результатом качественных и количественных изменений вирусной ТК и/или ДНК-полимеразы. Клинические изоляты ВПГ и вируса ветряной оспы со сниженной восприимчивостью к ацикловиру были выделены у пациентов с ослабленным иммунитетом, особенно с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией. В то время как большинство резистентных к ацикловиру мутантов, выделенных до настоящего времени от таких пациентов, оказались мутантами с дефицитом ТК, были выделены другие мутанты, включая мутанты с измененными вирусным геном ТК и ДНК-полимеразой. ТК-отрицательные мутанты могут вызывать тяжелые заболевания у младенцев и взрослых с ослабленным иммунитетом. Возможность вирусной резистентности к ацикловиру следует рассматривать у пациентов, которые демонстрируют плохой клинический ответ во время терапии.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Данные, представленные в этом и других разделах, включают ссылки на Cssmax ацикловира в плазме крови, наблюдавшиеся у людей, получавших его в дозе 30 мг/кг/сут (10 мг/кг каждые 8 ч: дозировка, рекомендованная для лечения опоясывающего герпеса или герпетического энцефалита) или 15 мг/кг/сут (5 мг/кг каждые 8 ч: дозировка, рекомендованная для лечения первичного генитального герпеса или инфекций простого герпеса у пациентов с ослабленным иммунитетом). Концентрация препарата в плазме крови в исследованиях на животных выражены в виде кратного к воздействию ацикловира на человека при более высоких и более низких назначаемых дозах.

Ацикловир тестировали в прижизненных биопробах крыс и мышей при однократной суточной дозе до 450 мг/кг. Не выявлено статистически значимой разницы в частоте заболеваемости опухолевыми заболеваниями между леченными и контрольными животными. При дозе 450 мг/кг/сут концентрация в плазме крови как у мышей, так и у крыс была ниже, чем у людей. Ацикловир был протестирован в 16 исследованиях генетической токсичности in vitro и in vivo. Тесты  были положительными в 5 исследованиях.

Ацикловир не ухудшал фертильность или репродукцию у мышей (450 мг/кг/сут) или у крыс (25 мг/кг/сут). В исследовании на мышах уровни ацикловира в плазме крови были такими же, как у человека, в то время как в исследовании на крысах они были в 1–2 раза выше. При более высоких дозах (50 мг/кг/сут) у крыс и кроликов (в 1–2 и 1–3 раза соответственно выше, чем назначаемые человеку) эффективность имплантации снижалась. В пери- и постнатальном периодах у крыс ацикловир в дозе 50 мг/кг/сут статистически значимо снижал среднее количество желтых тел, общее количество мест имплантации и живых плодов.

Не наблюдалось аномалий яичек у собак, получавших ацикловир в дозе 50 мг/кг/сут в/в в течение 1 мес (в 1–3 раза выше дозы, назначаемой человеку), или у собак, получавших ацикловир в дозе 60 мг/кг/сут перорально в течение 1 года (так же, как и у человека). Атрофия яичек и асперматогенез наблюдались у крыс и собак при более высоких дозах.

Клинические исследования

Инфекции простого герпеса у пациентов с ослабленным иммунитетом

Проведено многоцентровое исследование с применением ацикловира в дозе 250 мг/м2 каждые 8 ч (750 мг/м2/сут) в течение 7 дней у 98 пациентов с ослабленным иммунитетом (73 взрослых и 25 детей) с орофациальной, эзофагеальной, генитальной и другими локализованными инфекциями (52 пациента получали ацикловир и 46 — плацебо). Ацикловир уменьшал выделение вируса, ослаблял боль и способствовал заживлению поражений.

Начальные эпизоды генитального герпеса

В плацебо-контролируемых исследованиях 58 пациентов с начальным генитальным герпесом получали ацикловир в/в в дозе 5 мг/кг или плацебо (27 пациентов получали ацикловир и 31 — плацебо) каждые 8 ч в течение 5 дней. Ацикловир уменьшал продолжительность выделения вируса, образование новых очагов поражения, продолжительность образования везикул и способствовал заживлению очагов поражения.

Герпетический энцефалит

62 пациента в возрасте от 6 мес до 79 лет с доказанным по биопсии головного мозга герпетическим энцефалитом были рандомизированы для получения ацикловира (10 мг/кг каждые 8 ч) или видарабина (15 мг/кг/сут в течение 10 дней) (28 получали ацикловир и 34 — видарабин). Общая смертность через 12 мес у пациентов, получавших ацикловир, составила 25% по сравнению с 59% у пациентов, получавших видарабин. Доля пациентов с нормальной функциональной активностью или легкими изменениями (например, снижение концентрации внимания), леченных ацикловиром, составила 32% по сравнению с 12% среди пациентов, получавших видарабин. Наилучший результат при лечении ацикловиром отмечался у пациентов в возрасте до 30 лет, имевших минимально тяжелое неврологическое поражение на момент вступления в исследование. Дополнительное контролируемое исследование, проведенное в Европе, продемонстрировало аналогичные результаты.

Неонатальная вирусная инфекция простого герпеса

202 ребенка с неонатальной инфекцией простого герпеса были рандомизированы для получения ацикловира в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч (n=107) или видарабина в дозе 30 мг/кг/сут (n=95) в течение 10 дней. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4

Смертность в 1 год

Классификация герпесаИсследуемая группа
Ацикловир (n=107)Видарабин (n=95)
Герпес кожи, глаз и рта (n=85)0/540/31
Герпес ЦНС (n=71)5/355/36
Диссеминированный герпес (n = 46)11/1814/28

Частота неврологических осложнений в 1 год была сопоставима между группами лечения.

Инфекции, вызванные вирусом ветряной оспы, у пациентов с ослабленным иммунитетом

Проведено многоцентровое исследование с применением ацикловира в дозе 500 мг/м2 каждые 8 ч в течение 7 дней у пациентов с опоясывающим лишаем и ослабленным иммунитетом. Было обследовано 94 пациента (52 пациента получали ацикловир и 42 — плацебо). Ацикловир превосходил плацебо по снижению проявлений кожной и висцеральной диссеминации.

Нозологическая классификация

список кодов МКБ-10

Показания к применению

Инфекции простого герпеса у пациентов с ослабленным иммунитетом; начальные эпизоды генитального герпеса; герпетический энцефалит; неонатальная вирусная инфекция простого герпеса; ветряная оспа (опоясывающий лишай) у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ацикловиру или валацикловиру.

Применение при беременности и кормлении грудью

Ацикловир следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода.

Ацикловир, вводимый во время органогенеза, не проявлял тератогенности у мышей (450 мг/кг/сут), кроликов (50 мг/кг/сут) и крыс (50 мг/кг/сут). Адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось.

Проспективный эпидемиологический регистр применения ацикловира во время беременности был создан в 1984 году и завершен в апреле 1999 года. Частота встречаемости врожденных дефектов близка к той, что встречается в общей популяции. Однако небольшой размер регистра (749 беременностей) недостаточен для оценки риска менее распространенных дефектов или для того, чтобы сделать надежные или окончательные выводы относительно безопасности применения ацикловира для беременной женщины и формирующегося плода.

Концентрацию ацикловира определяли в грудном молоке у 2 женщин после перорального приема ацикловира. Она колебалась в диапазоне 0,6–4,1 раза от соответствующего уровня ацикловира в плазме крови. Такая концентрации потенциально соответствует воздействию на грудного ребенка дозы ацикловира до 0,3 мг/кг/сут. Ацикловир следует назначать кормящей матери с осторожностью и только строго по показаниям.

Побочные действия

Опыт клинических исследований

Перечисленные ниже побочные реакции наблюдались в контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях с участием примерно 700 пациентов, которым вводили ацикловир в дозе ~5 мг/кг (250 мг/м2) 3 раза в день, и примерно 300 пациентов, которым вводили ~10 мг/кг (500 мг/м2) 3 раза в день.

Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось при введении ацикловира, были воспаление или флебит в месте инъекции примерно у 9% пациентов, а также транзиторное повышение уровня креатинина сыворотки крови или мочевины у 5–10% (более высокая частота встречалась обычно после быстрой (менее 10 мин) в/в инфузии). Тошнота и/или рвота наблюдались примерно у 7% пациентов (данный побочный эффект наблюдался у негоспитализированных пациентов, получавших дозу 10 мг/кг). Зуд, сыпь или крапивница наблюдались примерно у 2% пациентов. Повышение уровня трансаминаз наблюдалось у 1–2% пациентов. Следующие гематологические нарушения встречались с частотой менее 1%: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, лейкоцитоз и нейтрофилия. Кроме того, наблюдались анорексия и гематурия.

Пострегистрационный опыт

В дополнение к побочным реакциям, о которых сообщалось в ходе клинических исследований, при использовании ацикловира в клинической практике были выявлены следующие эффекты. Эти случаи были выбраны для включения либо из-за их серьезности, частоты сообщений, потенциальной причинно-следственной связи с применением ацикловира, либо из-за комбинации этих факторов.

Со стороны организма в целом: анафилаксия, ангионевротический отек, усталость, лихорадка, боль (в т.ч. головная), периферические отеки.

Со стороны ЖКТ: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота.

Со стороны ССС: гипотония.

Со стороны крови и лимфатической системы: ДВС-синдром, гемолиз, лейкоцитокластический васкулит, лейкопения, лимфаденопатия.

Со стороны гепатобилиарной системы и поджелудочной железы: повышенные показатели функции печени, гепатит, гипербилирубинемия, желтуха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия.

Со стороны ЦНС: агрессивное поведение, возбуждение, атаксия, кома, спутанность сознания, бред, головокружение, дизартрия, энцефалопатия, галлюцинации, снижение умственной способности, парестезии, психоз, припадки, сонливость, тремор. Эти симптомы могут быть особенно выражены у пожилых людей.

Со стороны кожи: алопеция, многоформная эритема, фоточувствительная сыпь, зуд, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница. Тяжелые местные воспалительные реакции, включая некроз тканей, возникали после инфузии ацикловира во внесосудистые ткани.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения.

Со стороны урогенитальной системы: почечная недостаточность, повышенный уровень азота мочевины крови, повышенный уровень креатинина.

Взаимодействие

Одновременное применение пробенецида с ацикловиром увеличивает T1/2  и AUC ацикловира. Экскреция с мочой и почечный клиренс соответственно снижается.

Передозировка

Симптомы: сообщалось о случаях передозировки, связанных с приемом внутрь до 20 г. Побочные эффекты, о которых сообщалось в связи с передозировкой, включают возбуждение, кому, судороги и летаргию. Отложение ацикловира в почечных канальцах может происходить при превышении его уровня выше величины растворимости (2,5 мг/мл) во внутриканальцевой жидкости. Сообщалось о передозировке после болюсных инъекций или введения неадекватно высоких доз, а также у пациентов с нарушением водно-электролитного баланса. Это привело к повышению уровня креатинина в сыворотке крови и последующему развитию почечной недостаточности.

Лечение: в случае острой почечной недостаточности и анурии пациенту может потребоваться проведение гемодиализа до восстановления функции почек.

Способ применения и дозы

В/в, в виде инфузий, следует избегать быстрых или болюсных в/в инъекций, в/м и п/к инъекций. Терапию следует начинать как можно раньше после появления признаков и симптомов герпетической инфекции.

У пациентов, нуждающихся в диализе, T1/2 ацикловира в плазме крови во время гемодиализа составляет примерно 5 ч. Это приводит к снижению концентрации в плазме крови на 60% после 6-часового периода диализа. Поэтому после каждого сеанса диализа требуется введение дополнительной дозы.

При перитонеальном диализе после корректировки интервала дозирования дополнительная доза не требуется.

Меры предосторожности

Общие

Отложение кристаллов ацикловира в почечных канальцах может произойти при превышении его уровня выше величины максимальной растворимости свободного ацикловира (2,5 мг/мл при 37 °C в воде) или при болюсном введении. Последующее повреждение почечных канальцев может привести к развитию острой почечной недостаточности.

Нарушение функции почек (снижение Cl креатинина) может возникнуть в результате введения ацикловира, это зависит от состояния пациента, применения других методов лечения и скорости введения ацикловира. Одновременное применение других нефротоксических ЛС, сопутствующее заболевание почек и обезвоживание увеличивают вероятность дальнейшего нарушения функции почек при применении ацикловира.

Введение ацикловира путем в/в инфузии должно сопровождаться адекватной гидратацией. Коррекция дозы должна основываться на оценке Cl креатинина.

Примерно у 1% пациентов, получавших ацикловир в/в, наблюдались энцефалопатические изменения, характеризующиеся сонливостью, снижением умственных способностей, тремором, спутанностью сознания, галлюцинациями, возбуждением, судорогами или комой. Ацикловир следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих фоновые неврологические нарушения, а также серьезные нарушения функции почек, печени, электролитного баланса или значительную гипоксию.

Ацикловир (для инъекций) предназначен только для в/в инфузии и не должен вводиться местно, в/м, перорально, п/к или в глаза. В/в инфузии необходимо проводить в течение не менее 1 ч, чтобы снизить риск повреждения почечных канальцев. При терапии ацикловиром наблюдалась почечная недостаточность, в некоторых случаях приводящая к летальному исходу. Тромбоцитопеническая пурпура или гемолитический уремический синдром со смертельным исходом наблюдались у пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших терапию ацикловиром.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Клинические исследования ацикловира не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для определения различий в реакции по сравнению с более молодыми пациентами. Опыт пострегистрационного применения выявил различия в тяжести нежелательных явлений со стороны ЦНС между пожилыми и молодыми пациентами. Необходимо с осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов. Известно, что ацикловир в значительной степени выводится почками, поэтому при нарушении функции почек возможно повышение риска развития побочных реакций. У пожилых пациентов рекомендуется периодически контролировать функцию почек.