Ремдеформ

Содержание

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Нуклеотидный ингибитор РНК-полимеразы вируса SARS-CoV-2.

Механизм действия

Ремдесивир — противовирусное средство с активностью против тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом SARS-CoV-2.

Фармакодинамика

Соотношение экспозиция-ответ и время фармакодинамического ответа для ремдесивира и его метаболитов неизвестны.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства ремдесивира и его метаболитов представлены в таблице 1. Фармакокинетические параметры ремдесивира и его метаболитов при многократных дозах у здоровых взрослых представлены в таблице 2.

Таблица 1

Фармакокинетические свойства ремдесивира и его метаболитов (GS-441524 и GS-704277)

¹ Ремдесивир вводили в виде 30-минутной в/в инфузии (исследование GS-US-399-5505); медианный диапазон, наблюдаемый в день 1 и день 5 или 10.

² Диапазон связывания ремдесивира с белком, полученный в 2 независимых исследованиях.

³ Медиана (исследование GS-US-399-4231).

⁴ Среднее (исследование GS-US-399-4231).

Таблица 2

Фармакокинетические параметры ремдесивира¹ и его метаболитов (GS-441524 и 704277) после многократного в/в введения ремдесивира в дозе 100 мг здоровым добровольцам

¹ Ремдесивир вводили в виде 30-минутной внутривенной инфузии (исследование GS-US-399-5505).

Особые группы пациентов

Фармакокинетические различия в зависимости от пола, расы, возраста, функции почек и печени при воздействии ремдесивира не оценивались.

Дети. Фармакокинетика ремдесивира у детей не оценивалась. Предполагается, что у пациентов в возрасте 12 лет и старше и с массой тела не менее 40 кг рекомендованный режим дозирования приведет к сопоставимой с наблюдаемой у взрослых концентрации ремдесивира в плазме крови в равновесном состоянии (см. «Меры предосторожности»).

Микробиология

Ремдесивир является ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы SARS-CoV-2 (RdRp), которая необходима для репликации вируса. Ремдесивир является аденозиновым нуклеотидным пролекарством, который распределяется в клетках, где он метаболизируется до промежуточного нуклеозидмонофосфата с помощью карбоксиэстеразы 1 и/или катепсина А, в зависимости от типа клеток. Затем нуклеозидмонофосфат фосфорилируется клеточными киназами с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозидтрифосфата. Ремдесивир трифосфат (RDV-TP) действует как аналог АТФ и конкурирует с высокой селективностью (3,65-кратной) по сравнению с природным субстратом АТФ за включение РНК-полимеразой SARS-CoV-2 в формирующиеся цепи РНК, что приводит к отсроченному обрыву цепи (положение i+3) во время репликации вирусной РНК. В биохимическом анализе, оценивающем включение RDV-TP комплексом MERS-CoV RdRp, RDV-TP ингибировал синтез РНК со значением IC₅₀ 0,032 мкМ. RDV-TP может также ингибировать синтез вирусной РНК после включения в матричную вирусную РНК с участием вирусной полимеразы, что может происходить при более высоких концентрациях нуклеотида. Когда RDV-TP присутствует в матричной вирусной РНК, эффективность включения комплементарного природного нуклеотида снижается, и тем самым подавляется синтез вирусной РНК. RDV-TP является слабым ингибитором ДНК и РНК-полимераз млекопитающих, включая митохондриальную РНК-полимеразу человека.

Противовирусная активность

Ремдесивир проявлял противовирусную активность в культуре клеток в отношении клинического изолята SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека с 50% эффективной концентрацией (EC₅₀) 9,9 нМ через 48 ч лечения. Ремдесивир подавлял репликацию SARS-CoV-2 в непрерывной линии эпителиальных клеток легких человека Calu-3 со значением EC₅₀ 280 нМ после 72 ч лечения. Противовирусная активность ремдесивира подавлялась хлорохина фосфатом дозозависимым образом, когда два ЛС совместно инкубировали в клинически значимых концентрациях в клетках HEp-2, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом. Более высокие значения ЕС₅₀ ремдесивира наблюдались при увеличении концентрации хлорохина фосфата. Повышение концентрации хлорохина фосфата снижает образование RDV-TP в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека.

Резистентность

Нет клинических данных о развитии устойчивости SARS-CoV-2 к ремдесивиру. Развитие в культуре клеток устойчивости SARS-CoV-2 к ремдесивиру до настоящего времени не оценивалось.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность и мутагеннность. Учитывая кратковременное применение ремдесивира для лечения COVID-19, долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала не проводились. Ремдесивир не показал генотоксичности в бактериальных тест-системах, тесте на хромосомную аберрацию с использованием лимфоцитов периферической крови человека и микроядерном тесте на крысах in vivo.

Влияние на фертильность. Доклинические исследования токсичности на крысах продемонстрировали отсутствие неблагоприятного воздействия на мужскую фертильность при экспозиции преобладающего циркулирующего метаболита (GS-441524), примерно в 2 раза превышающей экспозицию у людей при рекомендуемой дозе для человека.

Репродуктивная токсичность, включая уменьшение желтого тела, количества мест имплантации и жизнеспособных эмбрионов, наблюдалась при ежедневном в/в введении ремдесивира в системно токсической дозе (10 мг/кг) самкам крыс за 14 дней до спаривания и во время зачатия; экспозиция преобладающего циркулирующего метаболита (GS-441524) в 1,3 раза превышала экспозицию у людей при рекомендуемой дозе для человека.

Клинические исследования

Исследование NIAID ACTT-1 у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой формой COVID-19

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (ACTT-1, NCT04280705) у госпитализированных взрослых пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 и легкой, умеренной или тяжелой формой COVID-19 сравнивали лечение ремдесивиром в течение 10 дней (n=541) с плацебо (n=521). Легкая или умеренная формы определялись как SpO₂ >94% и частота дыхания <24 вдоха в минуту без дополнительного введения кислорода, тяжелая форма определялась как SpO₂ ≤94% в помещении, частота дыхания ≥24 вдоха в минуту, имеется потребность в дополнительном введении кислорода или ИВЛ. Для включения в исследование пациенты должны были иметь как минимум одно из следующих условий: рентгенографические инфильтраты при визуализации, SpO₂ ≤94% в помещении, потребность в дополнительном введении кислорода или ИВЛ. Пациентам в группе получавших ремдесивир вводили его в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни в течение 10 дней посредством в/в инфузии. Лечение ремдесивиром было прекращено у пациентов, которые были выписаны из больницы до завершения 10 дней лечения.

На исходном уровне средний возраст составлял 59 лет (36% пациентов в возрасте 65 лет и старше), 64% были мужчины, 53% — представители европеоидной расы, 21% — афроамериканцы, 13% — монголоидной расы и 24% — латиноамериканцы; 105 пациентов имели заболевание легкой или средней степени тяжести (10% в обеих группах лечения); 957 — тяжелой формы (90% в обеих группах лечения). В общей сложности 285 человек (27%) (131 из них получал ремдесивир) находились на инвазивной ИВЛ или экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были гипертония (51%), ожирение (45%) и сахарный диабет типа 2 типа (31%). Распределение сопутствующих заболеваний было сходным между двумя группами лечения.

Первичной клинической конечной точкой было время до выздоровления в течение 29 дней после рандомизации. Выздоровление определялось как выписка из больницы без ограничений деятельности, выписка из больницы с ограничениями деятельности и/или потребность в кислороде дома, или госпитализация, но не требующая дополнительного введения кислорода и более не требующая постоянной медицинской помощи. Среднее время выздоровления составляло 10 дней в группе получавших ремдесивир по сравнению с 15 днями в группе плацебо (коэффициент выздоровления 1,29, 95% ДИ: 1,12–1,49, p <0,001). Среди пациентов с легкой или умеренной формой заболевания (n=105) среднее время до выздоровления составляло 5 дней как в группе получавших ремлесивир, так и в группе плацебо (коэффициент выздоровления 1,22, 95% ДИ: 0,82–1,81). Среди пациентов с тяжелой формой заболевания на момент включения в исследование (n=957) среднее время восстановления составляло 11 дней в группе получавших ремдесивир по сравнению с 18 днями в группе плацебо (коэффициент выздоровления 1,31, 95% ДИ: 1,12–1,52).

Ключевой вторичной конечной точкой был клинический статус на 15-й день, оцениваемый по 8-балльной порядковой шкале, состоящей из следующих категорий:

- не госпитализирован, ограничений по деятельности нет;

- отсутствие госпитализации, ограничение деятельности и/или потребность в кислороде дома;

- госпитализирован, не требует дополнительного введения кислорода, больше не требует постоянной медицинской помощи;

- госпитализирован, не нуждается в дополнительном введении кислорода, но нуждается в постоянной медицинской помощи (в связи с COVID-19 или по другим причинам);

- госпитализирован, нуждается в дополнительном введении кислорода;

- госпитализирован, находится на неинвазивной вентиляции или на аппарате с высоким потоком кислорода;

- госпитализирован, находится на инвазивной ИВЛ или ЭКМО;

- смертельный исход.

В целом шансы на улучшение по порядковой шкале были выше в группе пациентов, получавших ремдесивир на 15-й день, по сравнению с группой плацебо (отношение рисков 1,54 (95% ДИ: 1,25–1,91).

В целом 29-дневная смертность составила 11% для группы пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с 15% для группы плацебо (отношение рисков 0,73 (95% ДИ: 0,52–1,03).

Исследование GS-US-540-5773 с участием пациентов с тяжелой формой COVID-19

В рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании (исследование 5773, NCT04292899) с участием взрослых субъектов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, SpO₂ ≤94% в помещении и рентгенологическими признаками пневмонии сравнивали применение ремдесивира в течение 5 (n=200) и 10 (n=197) дней. Лечение ремдесивиром было прекращено у пациентов, которые были выписаны из больницы до завершения установленной протоколом продолжительности лечения. Испытуемые на ИВЛ при обследовании были исключены. Все пациенты получали 200 мг ремдесивира в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни посредством в/в инфузии, а также стандартное лечение.

На исходном уровне средний возраст пациентов составлял 61 год (от 20 до 98 лет), 64% были мужчины, 75% — представители европеоидной расы, 12% — афроамериканцы, 12% — монголоидной расы и 22% — латиноамериканцы. Большему количеству пациентов в 10-дневной группе, чем в 5-дневной, на исходном уровне потребовалась инвазивная ИВЛ или ЭКМО (5 против 2%) или высокопоточная кислородная поддержка (30 против 25%). Средняя продолжительность симптомов и госпитализации перед первой дозой ремдесивира были одинаковыми в обеих группах лечения.

Первичной конечной точкой был клинический статус на 14-й день, оцениваемый по 7-балльной порядковой шкале, состоящей из следующих категорий:

- смертельный исход;

- госпитализирован, получая инвазивную ИВЛ или ЭКМО;

- госпитализирован, получая неинвазивную вентиляцию легких или с применением аппаратов с высокой скоростью потока кислорода;

- госпитализирован, нуждается в дополнительном введении кислорода с низкой скоростью потока;

- госпитализирован, не нуждаясь в дополнительном введении кислорода, но получающий постоянную медицинскую помощь (связанную или не связанную с COVID-19);

- госпитализирован, не нуждаясь ни в дополнительном введении кислорода, ни в постоянной медицинской помощи (кроме той, которая указана в протоколе применения ремдесивира);

- не госпитализирован.

В целом, после корректировки различий между группами на исходном уровне, пациенты, получавшие 5-дневный курс ремдесивира, имели такое же клиническое состояние на 14-й день, что и пациенты, получавшие 10-дневный курс (отношение рисков для улучшения 0,75, 95% ДИ: 0,51–1,12). Не было статистически значимых различий в показателях выздоровления или смертности в 5- и 10-дневной группах после поправки на различия между группами на исходном уровне. Смертность от всех причин на 28-й день составила 12 против 14% в 5- и 10-дневной группах лечения соответственно.

Исследование GS-US-540-5774 у пациентов с умеренной формой COVID-19

В рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании (исследование 5774, NCT04292730) у госпитализированных взрослых пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, SpO₂ >94% и радиологическими признаками пневмонии сравнивали лечение с применением ремдесивира в течение 5 дней (n=191) и в течение 10 дней (n=193) со стандартным лечением (n=200). Лечение ремдесивиром было прекращено у пациентов, которые были выписаны из больницы до завершения установленной протоколом продолжительности лечения. Пациентам, получавшим ремдесивир, вводили его в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни посредством в/в инфузии. На исходном уровне средний возраст пациентов составлял 57 лет (от 12 до 95 лет); 61% были мужчины, 61% — представители европеоидной расы, 19% — афроамериканцы, 19% — монголоидной расы и 18% — латиноамериканцы. Исходный клинический статус, статус кислородной поддержки и средняя продолжительность симптомов и госпитализации до первой дозы ремдесивира были одинаковыми во всех группах лечения.

Первичной конечной точкой был клинический статус на 11-й день, оцениваемый по 7-балльной порядковой шкале, состоящей из следующих категорий:

- смертельный исход;

- госпитализирован, получая инвазивную ИВЛ или ЭКМО;

- госпитализирован, получая неинвазивную вентиляцию легких или с применением аппаратов с высокой скоростью потока кислорода;

- госпитализирован, нуждаясь в дополнительном введении кислорода с низкой скоростью потока;

- госпитализирован, не нуждаясь в дополнительном введении кислорода, но получающий постоянную медицинскую помощь (связанную или не связанную с COVID-19);

- госпитализирован, не нуждаясь ни в дополнительном введении кислорода, ни в постоянной медицинской помощи (кроме той, которая указана в протоколе применения ремдесивира);

- не госпитализирован.

В целом, шансы на улучшение по порядковой шкале были выше в группе 5-дневного курса введения ремдесивира на 11-й день по сравнению с группой, получавшей только стандартную помощь (отношение рисков 1,65, 95% ДИ: 1,09–2,48, p=0,017). Шансы на улучшение клинического статуса в группе 10-дневного лечения по сравнению с группой, получавшей только стандартное лечение, не были статистически значимыми (отношение рисков 1,31, 95% ДИ: 0,88–1,95). Смертность от всех причин на 28-й день составляла ≤2% во всех группах лечения.

Лечение COVID-19 у взрослых и детей (от 12 лет и старше и весом не менее 40 кг), нуждающихся в госпитализации. Ремдесивир следует вводить только в больнице или медицинском учреждении, способном оказать неотложную помощь, сопоставимую с помощью в стационаре.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Гиперчувствительность к ремдесивиру, детский возраст до 12 лет.

Доступных данных, полученных из индивидуальных регистрационных карт и в рамках программы «сострадательного» применения у беременных женщин, недостаточно для оценки связанного с применением ремдесивира риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. В доклинических исследованиях репродуктивной токсичности ремдесивир не продемонстрировал отрицательного воздействия на развитие эмбриона и плода при введении беременным животным (крысы и кролики) при системной экспозиции (AUC) преобладающего циркулирующего метаболита ремдесивира (GS-441524), в 4 раза превышающей экспозицию у людей в рекомендуемой дозе для человека.

Предполагаемый фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск развития врожденного порока, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США оценочный фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4 и от 15 до 20% соответственно.

По клиническим соображениям, беременные женщины, госпитализированные с COVID-19, находятся в зоне риска развития серьезных заболеваний и летального исхода.

Нет доступных данных о выделении ремдесивира с грудным молоком, его влиянии на грудного ребенка или на выработку молока у женщин. В исследованиях на животных ремдесивир и его метаболиты были обнаружены у грудных щенков матерей, получавших ремдесивир, вероятно, из-за присутствия ремдесивира в молоке. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в ремдесивире и любые возможные побочные эффекты ремдесивира или основного состояния матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Женщины с COVID-19, кормящие грудью, должны соблюдать правила в соответствии с клиническими рекомендациями, чтобы избежать заражения ребенка COVID-19.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в конкретном клиническом исследовании ЛС, не может напрямую сравниваться с показателями других клинических исследований и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике. Безопасность ремдесивира подтверждена данными трех исследований III фазы, проведенных с участием 1313 госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19, четырех исследований I фазы с участием 131 здорового взрослого добровольца и данными от пациентов с COVID-19, которые получали ремдесивир по процедуре разрешения на применение в условиях чрезвычайной ситуации или в рамках программы «сострадательного» применения.

Опыт клинических исследований с участием пациентов с COVID-19

NIAID ACTT-1 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием госпитализированных пациентов с легкой, средней и тяжелой формой COVID-19, получавших ремдесивир (n=532) или плацебо (n=516) продолжительностью до 10 дней. Ремдесивир, получали в дозе 200 мг в первый день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни. Сбор данных о побочных реакциях в этом исследовании ограничивался тяжелыми (3-я степень) или потенциально опасными для жизни (4-я степень), серьезными, приведшими к отмене исследуемого ЛС и умеренными (2-я степень) или повышенными реакциями гиперчувствительности. Частота побочных реакций ≥3-й степени, серьезных побочных реакций и реакций, приведших к прекращению лечения, представлена в таблице 3.

Таблица 3

Общая частота побочных реакций у пациентов с легкой, средней или тяжелой формой COVID-19 в исследовании NIAID ACTT-1

¹ Судорожный приступ (n=1), инфузионная реакция (n=1).

² Судорожный приступ (n=1), инфузионная реакция (n=1), повышение уровня трансаминаз (n=3), повышение уровня АЛТ и AСT (n=1), снижение СКФ (n=2), острая почечная недостаточность (n=3).

Исследование GS-US-540-5773 представляло собой рандомизированное открытое клиническое исследование с участием госпитализированных пациентов с тяжелой формой COVID-19, получавших ремдесивир в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в течение 5 (n=200) или 10 (n= 197) дней. Побочные реакции отмечались у 33 (17%) пациентов в 5-дневной группе и 40 (20%) — в 10-дневной группе. Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими как минимум у 5% пациентов, получавших ремдесивир в 5- или 10-дневной группе соответственно, были тошнота (5% против 3%), повышение уровня АСТ (3% против 6%) и АЛТ (2% против 7%). Частота любых побочных реакций, серьезных побочных реакций и побочных реакций, приведших к прекращению лечения, представлена в таблице 4.

Таблица 4

Общая частота побочных реакций у пациентов с тяжелой формой COVID-19 в исследовании GS-US-540-5773

¹ Повышение уровня трансаминаз (n =5), повышение уровня печеночных ферментов (n=1), гипертрансаминаземия (n=1).

² Повышение уровня трансаминаз (n=4), повышение уровня печеночных ферментов (n=2), увеличение показателей функциональных проб печени (n=2), гипертрансаминаземия (n=1), повышение уровня АЛТ (n=1), повышение АЛТ и АСТ (n=2), эритема в месте инъекции (n=1), сыпь (n=1).

Исследование GS-US-540-5774 представляло собой рандомизированное открытое клиническое исследование с участием госпитализированных пациентов с COVID-19 средней степени тяжести, получавших ремдесивир в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг в день в течение 5 (n=191) или 10 дней (n=193) или только стандартное лечение (n=200). Побочные реакции отмечались у 36 (19%) пациентов в 5-дневной группе и 25 (13%) пациентов в 10-дневной группе. Наиболее частой побочной реакцией, возникавшей как минимум у 5% пациентов в обеих группах, была тошнота (7% в 5-дневной и 4% в 10-дневной группе). Частота любых побочных реакций, серьезных побочных реакций и побочных реакций, приведших к прекращению лечения, представлена в таблице 5.

Таблица 5

Общая частота побочных реакций¹ у пациентов с умеренной формой COVID-19 в исследовании GS-US-540-5774

¹ Отнесение событий к исследуемому ЛС не проводилось для группы пациентов, получавших стандартное лечение.

² Снжение ЧСС.

³ Повышение уровня АЛТ (n=2), повышение уровня АЛТ и АСТ (n=1), гипертрансаминаземия (n=1), повышение уровня ЩФ (n=1), сыпь (n=2), снижение ЧСС (n=1).

Побочные реакции с меньшей частотой развития

Клинически значимые побочные реакции, о которых сообщалось у <2% пациентов, получавших ремдесивир в клинических иисследованиях, включали реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»), генерализованные судорожные приступы, сыпь.

Опыт получения ремдесивира по процедуре разрешения на применение в условиях чрезвычайной ситуации у пациентов с COVID-19

При применении ремдесивира по процедуре разрешения на применение в условиях чрезвычайной ситуации были выявлены следующие побочные реакции.

Общие нарушения и состояния в месте введения: экстравазация в месте введения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, ангионевротический отек, реакции, связанные с инфузией, гиперчувствительность.

Отклонения показателей лабораторных исследований: повышение уровня трансаминаз.

Отклонения лабораторных показателей

Исследование GS-US-399-5505 представляло собой рандомизированное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование I фазы с участием здоровых добровольцев, которым вводили ремдесивир в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг в течение 4 или 9 дней. Повышение АЛТ от легкого (1-я степень, n=8) до умеренного (2-я степень, n=1) наблюдалось у 9 из 20 субъектов, получавших ремдесивир в течение 10 дней. Повышение уровня АЛТ разрешалось после прекращения применения ремдесивира. Ни у одного из субъектов (0 из 9), получавших ремдесивир в течение 5 дней, не было отмечено повышения уровня АЛТ.

Частота отклонений лабораторных показателей (3–4-я степени), отмечавшихся как минимум у 3% субъектов с COVID-19, получавших ремдесивир в исследованиях NIAID ACTT-1, GS-US-540-5773 и GS-US-540-5774, представлена в таблицах 6–8 соответственно.

Таблица 6

Отклонения лабораторных показателей (3–4-й степени), отмеченные у ≥3% пациентов, получавших ремдесивир в исследовании NIAID ACTT-1

¹ Оценка частоты отклонений основана на Таблице Division of AIDS (DAIDS) для оценки степени тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, скорректированная версия 2.1, июль 2017 г.

² Расчет по формуле Кокрофта-Голта.

Таблица 7

Отклонения лабораторных показателей (3–4-й степени), отмеченные ≥3% пациентов, получавших ремдесивир в исследовании GS-US-540-5773

¹ Оценка частоты отклонений основана на Таблице Division of AIDS (DAIDS) для оценки степени тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, скорректированная версия 2.1, июль 2017 г.

² Расчет по формуле Кокрофта-Голта.

Таблица 8

Отклонения лабораторных показателей (3-4-й степени), отмеченные у ≥3% пациентов, получавших ремдесивир в исследовании GS-US-540-5774

¹ Оценка частоты отклонений основана на Таблице Division of AIDS (DAIDS) для оценки степени тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, скорректированная версия 2.1, июль 2017 г.

² Расчет по формуле Кокрофта-Голта.

Из-за антагонизма, наблюдавшегося в культуре клеток, не рекомендуется одновременное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом (см. «Меры предосторожности»).

Исследования взаимодействия ремдесивира и других сопутствующих ЛС с участием людей не проводились. Ремдесивир и его метаболиты являются субстратами и/или ингибиторами некоторых транспортеров и ферментов, метаболизирующих ЛС in vitro. Клиническая значимость этих оценок in vitro не установлена.

In vitro ремдесивир является субстратом изофермента CYP3A4, метаболизирующего ЛС, и субстратом OATP1B1 и P-gp. In vitro ремдесивир является ингибитором CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3 и MATE1. GS-704277 является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. Клиническая значимость этих оценок in vitro не установлена.

Ремдесивир не является субстратом CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или OATP1B3. GS-704277 и GS-441524 не являются субстратами CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A5. GS-441524 также не является субстратом CYP2C19 или CYP3A4. GS-704277 и GS-441524 не являются субстратами OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 или MATE2k. GS-441524 также не является субстратом OATP1B1 или OATP1B3.

Отсутствуют данные по острой передозировке ремдесивира.

Лечение: общие поддерживающие меры, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим статусом пациента. Специфического антидота при передозировке ремдесивира нет.

В/в в виде инфузии, 1 раз в день, в первый день вводят нагрузочную дозу, далее поддерживающую. Рекомендуемая продолжительность лечения 5 дней, максимальная — 10 дней.

Гиперчувствительность, включая инфузионные и анафилактические реакции

Во время и после применения ремдесивира наблюдались реакции гиперчувствительности, включая инфузионные и анафилактические реакции. Признаки и симптомы могут включать гипотензию, гипертензию, тахикардию, брадикардию, гипоксию, лихорадку, одышку, свистящее дыхание, ангионевротический отек, сыпь, тошноту, повышенное потоотделение и дрожь. Для возможного предотвращения этих признаков и симптомов можно рассмотреть более медленную скорость инфузии с максимальным временем введения до 120 мин.

Необходимо установить тщательный мониторинг на предмет развития реакций гиперчувствительности во время и после применения ремдесивира. При появлении признаков и симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности следует немедленно прекратить введение ремдесивира и начать соответствующее лечение. Применение ремдесивира противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к нему (см. «Противопоказания»).

Повышенный риск увеличения уровня трансаминаз

Увеличение уровня трансаминаз наблюдалось у здоровых добровольцев, которые получали ремдесивир в дозе 200 мг с последующим введением 100 мг продолжительностью до 10 дней. Повышение уровня трансаминаз по степени тяжести было от слабого (1-я степень) до умеренного (2-я степень) и исчезало после отмены ремдесивира. Также сообщалось о повышении уровня трансаминаз у пациентов с COVID-19, получавших ремдесивир (см. «Побочные действия»). Поскольку повышение уровня трансаминаз было отмечено как клинический признак COVID-19 и частота его встречаемости была аналогичной у пациентов, получавших плацебо и ремдесивир в клинических исследованиях, выявление вклада ремдесивира в повышение уровня трансаминаз у пациентов с COVID-19 может быть затруднительным.

Необходимо выполнять лабораторное исследование функции печени у всех пациентов перед началом лечения и при получении ремдесивира в соответствии с клиническими рекомендациями.

Следует рассмотреть возможность прекращения применения ремдесивира, если уровень АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.

Необходимо прекратить применение ремдесивира, если повышение АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени.

Риск снижения противовирусной активности при одновременном применении с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом

Совместное применение ремдесивира и хлорохина фосфата или гидроксихлорохина сульфата не рекомендуется на основании данных, полученных в культуре клеток и демонстрирующих их антагонистическое действие на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусную активность ремдесивира (см. «Взаимодействие»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения ремдесивира для лечения COVID-19 установлены у детей старше 12 лет с массой тела не менее 40 кг. Использование в этой возрастной группе основано на экстраполяции педиатрической эффективности из адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых.

В клинических исследованиях с участием 30 взрослых людей с массой тела 40–50 кг безопасность применения ремдесивира была сопоставима с таковой у взрослых субъектов с массой тела более 50 кг. Тридцать девять детей в возрасте от 12 лет и старше и с массой тела не менее 40 кг получали ремдесивир в рамках программы «сострадательного» применения, доступные клинические данные по этим пациентам ограничены.

У всех педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше и весом не менее 40 кг следует определять расчетную СКФ до начала применения и при получении ремдесивира в соответствии с клиническими рекомендациями.

Безопасность и эффективность применения ремдесивира у детей младше 12 лет или с массой тела менее 40 кг не установлены.

Пожилой возраст. Существующий клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами. У пациентов старше 65 лет корректировка дозы не требуется. В целом следует проявлять соответствующую осторожность при применении ремдесивира и контролировать состояние пациентов пожилого возраста, учитывая большую частоту случаев снижения функции печени, почек или сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика ремдесивира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Пациенты с расчетной СКФ больше или равной 30 мл/мин получали ремдесивир для лечения COVID-19 без корректировки дозы. У всех пациентов должна быть определена расчетная СКФ перед началом применения и при введении ремдесивира в соответствии с клиническими рекомендациями.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика ремдесивира не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью. У всех пациентов перед началом применения ремдесивира и в процессе лечения необходимо выполнять лабораторное исследование функции печени в соответствии с клиническими рекомендациями.