Валацикловир Велфарм

Содержание

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Валацикловир (в виде гидрохлорида) представляет собой порошок от белого до не совсем белого цвета, молекулярная масса 360,8 Да. Максимальная растворимость в воде при 25 °C составляет 174 мг/мл.

Фармакодинамика

Противовирусное ЛС.

Механизм действия. Валацикловир является нуклеозидным аналогом ингибитора ДНК-полимеразы. Быстро превращается в ацикловир, который продемонстрировал противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса (ВПГ) типов 1 (ВПГ-1) и 2 (ВПГ-2) и вируса ветряной оспы как в культуре клеток, так и в естественных условиях. Ингибирующая активность ацикловира является высокоселективной благодаря его сродству к ферменту тимидинкиназе (ТК), кодируемому ВПГ и вирусом ветряной оспы. Этот вирусный фермент превращает ацикловир в монофосфат ацикловира, аналог нуклеотида. Монофосфат далее преобразуется в дифосфат клеточной гуанилаткиназой и в трифосфат рядом клеточных ферментов. В биохимических анализах ацикловир трифосфат ингибирует репликацию ДНК вируса герпеса. Это достигается 3 способами: конкурентное ингибирование вирусной ДНК-полимеразы, включение в цепь ДНК и прекращение растущей цепи вирусной ДНК и инактивация вирусной ДНК-полимеразы. Бóльшая противовирусная активность ацикловира в отношении ВПГ по сравнению с вирусом ветряной оспы обусловлена его более эффективным фосфорилированием вирусной ТК.

Противовирусная активность. Количественная взаимосвязь между восприимчивостью культуры клеток герпесвирусов к противовирусным ЛС и клиническим ответом на терапию у людей не установлена и тестирование на чувствительность к вирусам не стандартизировано. Результаты тестирования чувствительности, выраженные в концентрации, необходимой для подавления на 50% роста вируса в культуре клеток (EC₅₀), сильно различаются в зависимости от ряда факторов. Значения EC₅₀ для изолятов вируса простого герпеса варьируют от 0,09 до 60 мкмоль/л (0,02–13,5 мкг/мл) для ВПГ-1 и от 0,04 до 44 мкмоль/л (0,01–9,9 мкг/мл) для ВПГ-2. Значения EC₅₀ для ацикловира по отношению к большинству лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса ветряной оспы варьируют от 0,53 до 48 мкмоль/л (0,12–10,8 мкг/мл). Ацикловир также демонстрирует активность против штамма Ока вируса ветряной оспы со средним значением EC₅₀ 6 мкмоль/л (1,35 мкг/мл).

Устойчивость. Устойчивость ВПГ и вируса ветряной оспы к ацикловиру может быть результатом качественных и количественных изменений в вирусной ТК и/или ДНК-полимеразе. Клинические изоляты вируса ветряной оспы с пониженной чувствительностью к ацикловиру были получены от пациентов со СПИДом. В этих случаях были обнаружены мутировавшие варианты вируса ветряной оспы с дефицитом TK. Устойчивость ВПГ и вируса ветряной оспы к ацикловиру формируется по одинаковому механизму. В то время как большинство устойчивых к ацикловиру мутантов, выделенных до настоящего времени от пациентов с ослабленным иммунитетом, были признаны мутантами с дефицитом ТК, также были выделены другие мутанты с изменениями в вирусной ТК (частичная ТК и измененная ТК) и ДНК-полимеразе. TK-отрицательные мутанты могут вызывать тяжелые заболевания у пациентов с ослабленным иммунитетом. Возможность вирусной резистентности к валацикловиру (и следовательно к ацикловиру) следует учитывать у пациентов, которые демонстрируют плохой клинический ответ во время терапии.

Фармакокинетика

Фармакокинетика валацикловира и ацикловира после перорального приема изучалась в 14 исследованиях с участием 283 взрослых добровольцев и в 3 исследованиях с участием 112 детей от 1 мес до <12 лет.

Всасывание и биодоступность

После перорального приема валацикловир быстро всасывается из ЖКТ и почти полностью превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при первичном прохождении через кишечник и/или печень. Абсолютная биодоступность ацикловира составляет (54,5±9,1)% после перорального применения валацикловира в дозе 1 г и в/в введения ацикловира в дозе 350 мг у 12 здоровых добровольцев. Биодоступность ацикловира не изменяется при приеме валацикловира с пищей (через 30 мин после завтрака с 873 ккал, который включал 51 г жира). Наблюдалось менее чем пропорциональное дозе увеличение C_max ацикловира и AUC после однократного и многократного (4 раза в день) применения валацикловира в дозах от 250 мг до 1 г.

У взрослых с нормальной функцией почек после приема валацикловира в рекомендуемых режимах дозирования ацикловир не накапливается.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры ацикловира в плазме крови после применения валацикловира у здоровых взрослых добровольцев (среднее значение ± стандартное отклонение)

Распределение

Связывание валацикловира с белками плазмы крови человека колеблется от 13,5 до 17,9%. Связывание ацикловира с белками плазмы крови — от 9 до 33%.

Метаболизм

Валацикловир превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при первичном прохождении через кишечник и/или печень. Ацикловир в небольшой степени превращается в неактивные метаболиты при участии альдегидоксидазы и алкоголь- и альдегиддегидрогеназы. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизируются с участием СYР450. Концентрация неизмененного валацикловира в плазме крови была низкой, обычно не поддающейся количественному определению через 3 ч после введения. C_max валацикловира в плазме крови обычно составляет менее 0,5 мкг/мл при всех дозах. После однократного применения 1 г валацикловира средняя концентрация валацикловира в плазме крови составляла 0,5; 0,4 и 0,8 мкг/мл у пациентов с дисфункцией печени, почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, которые одновременно получали циметидин и пробенецид соответственно.

Выведение

Фармакокинетическое распределение ацикловира, образующегося из  валацикловира, согласуется с предыдущим опытом применения ацикловира в/в и перорально. После приема внутрь однократной дозы 1 г радиоактивно меченного валацикловира у 4 здоровых добровольцев 46 и 47% введенных радиоактивных веществ были выявлены в моче и кале соответственно в течение 96 ч. На ацикловир приходилось 89% радиоактивных веществ, выделяемых с мочой. Почечный клиренс ацикловира после введения однократной дозы валацикловира, равной 1 г, у 12 здоровых добровольцев составил приблизительно (255±86) мл/мин, что составляет 42% от общего кажущегося клиренса ацикловира в плазме крови. T_1/2 ацикловира в плазме крови  обычно составлял в среднем 2,5–3,3 ч во всех исследованиях с применением валацикловира у добровольцев с нормальной функцией почек.

Особые группы населения

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек рекомендуется снизить дозировку. После введения валацикловира добровольцам с терминальной почечной недостаточностью,  T_1/2 ацикловира составляет приблизительно 14 ч. Во время гемодиализа период полужизни ацикловира составляет примерно 4 ч. Примерно одна треть ацикловира в организме выводится с помощью диализа во время 4-часового сеанса гемодиализа. Кажущийся плазменный клиренс ацикловира у пациентов, находящихся на диализе, составил (86,3±21,3) мл/мин/1,73 м² по сравнению с (679,16±162,76) мл/мин/1,73 м² у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. Назначение валацикловира пациентам с умеренным (цирроз, подтвержденный биопсией) или тяжелым (с асцитом и без цирроза, подтвержденного биопсией) заболеванием печени показало, что снижается скорость, но не степень превращения валацикловира в ацикловир, и T_1/2 ацикловира не изменяется. Изменение дозы не рекомендуется у пациентов с циррозом печени.

Инфекция ВИЧ. У 9 пациентов с ВИЧ-инфекцией и количеством CD4+ клеток <150 клеток/мм³, которые получали валацикловир в дозе 1 г 4 раза в день в течение 30 дней, фармакокинетика валацикловира и ацикловира не отличалась от наблюдаемой у здоровых добровольцев.

Пожилой возраст. После однократного применения 1 г валацикловира у здоровых добровольцев пожилого возраста T_1/2 ацикловира составлял (3,11±0,51) ч по сравнению с (2,91±0,63) ч у здоровых молодых взрослых добровольцев. Фармакокинетика ацикловира после однократного и многократного перорального приема валацикловира у пожилых добровольцев варьировала в зависимости от функции почек. У пожилых пациентов может потребоваться снижение дозы, в зависимости от основного состояния почек пациента.

Дети. Фармакокинетика ацикловира была оценена в общей сложности у 98 педиатрических пациентов (от 1 мес до <12 лет) после введения первой дозы пероральной суспензии валацикловира, приготовленной для немедленного приема (таблица 2).

Таблица 2

Фармакокинетические параметры ацикловира в плазме крови после применения первой дозы валацикловира 20 мг/кг в виде пероральной суспензии у педиатрических пациентов по сравнению со взрослыми, принимавшими валацикловир однократно в дозе 1 г (среднее значение ± стандартное отклонение)

Канцерогенез, мутагенез, влияние на репродуктивную функцию

Валацикловир не был канцерогенным в прижизненных биотестах на животных при однократных суточных дозах, дающих концентрацию ацикловира в плазме, эквивалентную достигаемой у человека, в биотесте на мышах, и в 1,4–2,3 раза превышающую уровень у человека, в биотесте на крысах. Не выявлено существенной разницы в частоте развития опухолей между испытуемыми и контрольными животными, и валацикловир не сокращал латентность опухолей.

Валацикловир был протестирован в 5 анализах генетической токсичности. Тест Эймса показал отрицательный результат при отсутствии или наличии метаболической активации. Также отрицательными были результаты цитогенетического исследования in vitro с лимфоцитами человека и результаты цитогенетического исследования у крыс. В анализе лимфомы мыши валацикловир не был мутагенным при отсутствии метаболической активации. При наличии метаболической активации (от 76 до 88% превращения в ацикловир) валацикловир был мутагенным. Валацикловир был мутагенным в микроядерном анализе у мышей.

Валацикловир не ухудшал фертильность или репродуктивность у крыс при уровне, в 6 раз превышающем МРДЧ.

Клинические исследования

Лабиальный герпес

Были проведены два двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием 1856 здоровых взрослых и подростков (≥12 лет) с рецидивирующими герпесными язвами в анамнезе. Пациенты самостоятельно начали терапию при самых ранних симптомах и до появления любых признаков герпеса. Большинство пациентов начали лечение в течение 2 ч после появления симптомов. Пациенты были рандомизированы на группы, получающие валацикловир в дозе по 2 г 2 раза в день в 1-й день с последующим плацебо во 2-й день, валацикловир в дозе по 2 г 2 раза в день в 1-й день с последующим применением в дозе 1 г 2 раза в день во 2-й день или плацебо в 1-й и 2-й дни. Средняя продолжительность эпизодов герпеса была примерно на 1 день короче у пациентов, получавших лечение, по сравнению с плацебо. Двухдневный режим дозирования не давал дополнительных преимуществ по сравнению с однодневным. Между пациентами, получавшими валацикловир или плацебо, не наблюдалось существенной разницы в предотвращении прогрессирования герпетических поражений  после папулезной стадии.

Генитальный герпес

Начальный эпизод. 643 иммунокомпетентных взрослых с первым эпизодом генитального герпеса, который возник в течение 72 ч после появления симптомов, были рандомизированы в двойном слепом исследовании для получения в течение 10 дней валацикловира по 1 г 2 раза в день (n=323) или ацикловира для перорального приема по 200 мг 5 раз в день (n=320). В обеих группах лечения среднее время заживления поражения составило 9 дней, среднее время до прекращения боли — 5 дней, среднее время до прекращения вирусного выделения — 3 дня.

Повторяющиеся эпизоды. Были проведены 3 двойных слепых исследования (2 из них плацебо-контролируемые) с участием иммунокомпетентных взрослых с рецидивирующим генитальным герпесом. Пациенты самостоятельно начали терапию в течение 24 ч после появления первых признаков или симптомов рецидива генитального герпеса. В первом исследовании пациенты были рандомизированы для получения 5-дневного лечения либо валацикловиром по 500 мг 2 раза в день (n=360), либо плацебо (n=259). Среднее время до заживления поражения составило 4 дня в группе, получавшей валацикловир в дозе 500 мг, по сравнению с 6 днями в группе плацебо, а среднее время до прекращения выделения вируса у пациентов с по крайней мере 1 положительной культурой (42% от общей популяции исследования) составило 2 дня в группе, получавшей валацикловир по 500 мг, по сравнению с 4 днями в группе плацебо. Среднее время до прекращения боли составило 3 дня в группе, получавшей валацикловир по 500 мг, по сравнению с 4 днями в группе плацебо. Результаты, подтверждающие эффективность, были воспроизведены во втором исследовании. В третьем исследовании пациенты были рандомизированы для приема валацикловира по 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней (n=398) или валацикловира по 500 мг 2 раза в день в течение 3 дней (и соответственно плацебо 2 раза в день в течение 2 дополнительных дней) (n=402). Среднее время заживления поражения составило около 4 с половиной дней в обеих группах лечения. Среднее время до прекращения боли составило около 3 дней в обеих группах лечения.

Супрессивная терапия. Было проведено два клинических исследования, одно с участием иммунокомпетентных взрослых и одно с участием ВИЧ-инфицированных взрослых. В двойное слепое 12-месячное плацебо-контролируемое исследование и исследование с активным контролем были включены иммунокомпетентные взрослые с историей 6 или более рецидивов в год. Результаты для всей исследуемой популяции показаны в таблице 3.

Таблица 3

Частота рецидивов у иммунокомпетентных взрослых в течение 6 и 12 мес

¹ Включая пациентов, недоступных  для последующего наблюдения, прекративших прием из-за неблагоприятных событий и отозвавших согласие.

Пациенты с 9 или менее рецидивами в год показали результаты, сопоставимые с приемом валацикловира в дозе 500 мг 1 раз в день.

Во втором исследовании 293 ВИЧ-инфицированных взрослых, получавших стабильную антиретровирусную терапию с 4 или более рецидивами аногенитального герпеса в год, были рандомизированы для получения либо валацикловира по 500 мг 2 раза в день (n=194), либо соответствующего плацебо (n=99) в течение 6 мес. Средняя продолжительность рецидива генитального герпеса у зарегистрированных субъектов составила 8 лет, а среднее число рецидивов за год до регистрации — 5. В целом до лечения медиана   уровня РНК ВИЧ-1 составила 2,6 log₁₀ копий/мл. Среди пациентов, получавших валацикловир, среднее количество CD4+ клеток до исследования составило 336 клеток/мм³, у 11% было <100 клеток/мм³, у 16% было от 100 до 199 клеток/мм³, у 42% было от 200 до 499 клеток/мм³ и у 31% было ≥500 клеток/мм³. Исходы для всей исследуемой популяции показаны в таблице 4.

Таблица 4

Частота рецидивов у ВИЧ-инфицированных взрослых в течение 6 мес

¹ Включая данные, полученные у  субъектов, недоступных для последующего наблюдения, прекративших прием из-за неблагоприятных событий и отозвавших согласие.

Снижение передачи генитального герпеса. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки передачи генитального герпеса было проведено с участием 1484 моногамных, гетеросексуальных, иммунокомпетентных взрослых пар. Пары были несовместимы по инфекции ВПГ-2. У исходного партнера в анамнезе было 9 или менее эпизодов генитального герпеса в год. Обоим партнерам были даны рекомендации по безопасному сексу и рекомендовано использовать барьерную контрацепцию в течение всего периода исследования. Партнеры-источники были рандомизированы для лечения либо валацикловиром по 500 мг 1 раз в день, либо плацебо 1 раз в день в течение 8 мес. Первичной конечной точкой эффективности было выявление симптомов ВПГ-2 у восприимчивых партнеров. Общее инфицирование ВПГ-2 определялось как инфицирование, определяемое по симптомам  ВПГ-2 и/или как сероконверсия (появление специфических антигенных детерминант вируса, выявляемое серологическими методами анализа) ВПГ-2 у восприимчивых партнеров. Результаты эффективности обобщены в таблице 5.

Таблица 5

Доля восприимчивых партнеров, которые приобрели ВПГ-2, определяемый первичными и выбранными вторичными конечными точками

¹ Результаты показывают снижение риска на 75% (симптоматическое инфицирование ВПГ-2), 50% (сероконверсия ВПГ-2) и 48% (общее инфицирование ВПГ-2) при применении валацикловира по сравнению с плацебо. Индивидуальные результаты могут варьировать в зависимости от последовательности практик безопасного секса.

Опоясывающий лишай

Были проведены два рандомизированных двойных слепых клинических испытания с участием иммунокомпетентных взрослых с локализованным опоясывающим герпесом. Валацикловир сравнивали с плацебо у пациентов моложе 50 лет и с пероральным ацикловиром у пациентов старше 50 лет. Все пациенты получали лечение в течение 72 ч после появления опоясывающей сыпи. У пациентов в возрасте до 50 лет среднее время до прекращения образования новых очагов поражения составляло 2 дня для тех, кто получал валацикловир, по сравнению с 3 днями для тех, кто получал плацебо. У пациентов старше 50 лет среднее время до прекращения появления новых поражений составляло 3 дня у пациентов, получавших валацикловир или пероральный ацикловир. У пациентов в возрасте до 50 лет не было обнаружено различий в продолжительности боли после заживления (постгерпетическая невралгия) между теми, кто получал валацикловир и плацебо. У пациентов старше 50 лет среди 83%, которые сообщили о боли после заживления (постгерпетическая невралгия), средняя продолжительность боли после заживления (95% ДИ) в днях составляла 40 (31, 51), 43 (36, 55) и 59 (41, 77) для 7-дневного приема валацикловира, 14-дневного приема валацикловира и 7-дневного перорального приема ацикловира соответственно.

Ветряная оспа

Применение валацикловира для лечения ветряной оспы у детей от 2 до <18 лет основано на данных о фармакокинетике однократной дозы и безопасности многократных доз, полученных в открытом исследовании с валацикловиром, и подтверждается данными о безопасности и экстраполированной эффективности, полученными в 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, оценивавших пероральное применение ацикловира у детей. В исследовании фармакокинетики однократной дозы и безопасности многократных доз приняли участие 27 педиатрических пациентов от 1 до <12 лет с клинически подозреваемой инфекцией вируса ветряной оспы. Каждому испытуемому вводили пероральную суспензию валацикловира по 20 мг/кг 3 раза в день в течение 5 дней. Системное воздействие ацикловира у педиатрических пациентов после пероральной суспензии валацикловира сравнивали с системным воздействием ацикловира у иммунокомпетентных взрослых, получавших твердую пероральную лекарственную форму валацикловира или ацикловира для лечения опоясывающего герпеса. Среднее прогнозируемое ежедневное воздействие ацикловира у детей во всех возрастных группах (от 1 до <12 лет) было ниже (C_max ↓13%, AUC ↓30%), чем среднее ежедневное воздействие у взрослых, получавших валацикловир по 1 г 3 раза в день, но было выше (ежедневный AUC ↑50%), чем среднее ежедневное воздействие у взрослых, получавших ацикловир 800 мг 5 раз в день. Прогнозируемое ежедневное воздействие у педиатрических пациентов было больше (суточная AUC примерно на 100% больше), чем воздействие, наблюдаемое у иммунокомпетентных педиатрических пациентов, получавших ацикловир в дозе 20 мг/кг 4 раза в день для лечения ветряной оспы. Основываясь на фармакокинетических данных и данных о безопасности этого исследования, а также данных о безопасности и экстраполированной эффективности исследований ацикловира, пероральный валацикловир в дозе 20 мг/кг 3 раза в день в течение 5 дней (не более 1 г 3 раза в день) рекомендуется для лечения ветряной оспы у детей от 2 до <18 лет. Поскольку эффективность и безопасность применения ацикловира для лечения ветряной оспы у детей <2 лет не были установлены, данные об эффективности не могут быть экстраполированы для поддержки лечения валацикловиром детей в возрасте <2 лет с ветряной оспой. Валацикловир также не рекомендуется для лечения опоясывающего герпеса у детей, поскольку отсутствуют данные о безопасности его приема в течение 7 дней.

Взрослые

Герпетическая лихорадка (лечение лабиального герпеса, эффективность валацикловира, прием которого начат после развития клинических признаков герпеса, например, папулы, пузырьки или язвы, не установлена).

Генитальный герпес:

- начальный эпизод у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность применения валацикловира, начатого более чем через 72 ч после появления признаков и симптомов, не установлена;

- повторяющиеся эпизоды у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность применения валацикловира, начатого более чем через 24 ч после появления признаков и симптомов, не установлена;

- супрессивная терапия. Валацикловир показан для хронической супрессивной терапии повторяющихся эпизодов генитального герпеса у иммунокомпетентных и ВИЧ-инфицированных взрослых. Эффективность и безопасность валацикловира для подавления генитального герпеса более 1 года у иммунокомпетентных пациентов и более 6 мес у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлены;

- снижение передачи генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность валацикловира для снижения передачи генитального герпеса после 8 мес в дискордантных парах не установлена. Эффективность валацикловира для снижения передачи генитального герпеса у лиц с несколькими партнерами и негетеросексуальных пар не установлена. Безопасные сексуальные практики следует использовать с супрессивной терапией.

Опоясывающий герпес у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность применения валацикловира при назначении более чем через 72 ч после появления сыпи, а также эффективность и безопасность валацикловира для лечения распространенного опоясывающего герпеса не установлены.

Дети

Герпетическая лихорадка у детей ≥12 лет. Эффективность применения валацикловира, начатого после развития клинических признаков герпеса (например, папула, пузырьки или язвы), не установлена.

Ветряная оспа у иммунокомпетентных педиатрических пациентов от 2 до <18 лет. Основываясь на данных об эффективности клинических исследований ацикловира для перорального приема, лечение валацикловиром следует начинать в течение 24 ч после появления сыпи.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Гиперчувствительность (например, анафилаксия) к валацикловиру, ацикловиру.

С осторожностью (эффективность и безопасность применения валацикловира не установлены): пациенты с ослабленным иммунитетом, за исключением случаев подавления генитального герпеса у ВИЧ-инфицированных пациентов с количеством CD4+ клеток ≥100 клеток/мм³; пациенты до 12 лет с лабиальным герпесом; пациенты <2 лет или ≥18 лет с ветряной оспой; пациенты <18 лет с генитальным герпесом; пациенты <18 лет с опоясывающим герпесом; новорожденные и младенцы (в качестве подавляющей терапии после инфицирования ВПГ новорожденных).

Категория действия на плод по FDA — B.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения валацикловира или ацикловира у беременных женщин не проводилось. Основываясь на данных регистра предполагаемой беременности о 749 беременностях, общий показатель врожденных дефектов у младенцев, подвергшихся воздействию ацикловира внутриутробно, по-видимому, аналогичен показателю для младенцев в общей популяции.

Валацикловир следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода. Перспективный эпидемиологический реестр использования ацикловира во время беременности был создан в 1984 году и завершен в апреле 1999 года. У женщин, получавших ацикловир системно в течение I триместра беременности, наблюдалось 749 беременностей, что привело к 756 рождениям ребенка. Частота встречаемости врожденных дефектов приближается к таковой в общей популяции. Однако небольшой размер реестра недостаточен для оценки риска менее распространенных дефектов или для того, чтобы сделать надежные или окончательные выводы относительно безопасности применения ацикловира у беременных женщин и для их развивающихся плодов. Исследования репродукции животных, проведенные в пероральных дозах, которые обеспечивали уровни в 10 и 7 раз выше, чем в плазме крови человека, в период основного органогенеза у крыс и кроликов соответственно, не выявили признаков тератогенности.

После перорального приема валацикловира в дозе 500 мг у 5 кормящих матерей C_max в грудном молоке варьировала от 0,5 до 2,3 раза (медиана 1,4) по сравнению с соответствующей концентрацией ацикловира в сыворотке крови матери. AUC ацикловира в грудном молоке варьировала от 1,4 до 2,6 раза (медиана 2,2) от AUC материнской сыворотки. Материнская доза валацикловира 500 мг 2 раза в день  примерно соответствует пероральной дозе ацикловира 0,6 мг/кг/сут у грудного ребенка. Неизмененный валацикловир не был обнаружен в сыворотке крови матери, грудном молоке или моче младенца. Следует соблюдать осторожность при назначении валацикловира кормящей женщине.

Наиболее распространенными побочными реакциями, о которых сообщалось по крайней  мере 1 раз у >10% взрослых пациентов, получавших валацикловир, и которые чаще наблюдались при применении валацикловира по сравнению с плацебо, являются головная боль, тошнота и боль в животе. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось более чем у 10% педиатрических пациентов в возрасте <18 лет, была головная боль.

Опыт клинических исследований у взрослых

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в одном исследовании, не может быть напрямую сопоставлена с данными другого клинического исследования и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Герпес (Herpes Labialis)

В клинических исследованиях при лечении герпеса побочные реакции, о которых сообщали пациенты, получавшие валацикловир по 2 г 2 раза в день (n=609) или плацебо (n=609) в течение 1 дня соответственно, включали головную боль (14 и 10%) и головокружение (2 и 1%). Частота аномального уровня АЛТ (>2 нормальных значений) составила 1,8% у пациентов, получавших валацикловир, по сравнению с 0,8% для плацебо. Другие лабораторные отклонения (уровень Hb, лейкоцитов, ЩФ, креатинин сыворотки) встречались с аналогичной частотой в обеих группах.

Генитальный герпес

Начальный эпизод. В клиническом исследовании при лечении начальных эпизодов генитального герпеса побочные реакции, о которых сообщили ≥5 % пациентов, получавших валацикловир по 1 г 2 раза в день в течение 10 дней (n=318) или пероральный ацикловир по 200 мг 5 раз в день в течение 10 дней (n=318) соответственно, включали головную боль (13 и 10%) и тошноту (6 и 6%).

Повторяющиеся эпизоды. В 3 клинических исследованиях при лечении эпизодов рецидивирующего генитального герпеса побочные реакции, о которых сообщили ≥5% пациентов, получавших валацикловир по 500 мг 2 раза в день в течение 3 дней (n=402), валацикловир по 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней (n=1136) или плацебо (n=259) соответственно, включали головную боль (16, 11 и 14%) и тошноту (5, 4 и 5%).

Супрессивная терапия. В клиническом исследовании по подавлению рецидивирующих инфекций генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых побочные реакции, о которых сообщали пациенты, получавшие валацикловир в дозе 1 г 1 раз в день (n=269), валацикловир в дозе 500 мг 1 раз в день (n=266) или плацебо (n=134) соответственно, включали головную боль (35, 38 и 34%), тошноту (11, 11 и 8%), боль в животе (11, 9 и 6%), дисменорею (8, 5 и 4%), депрессию (7, 5 и 5%), артралгию (6, 5 и 4%), рвоту (3, 3 и 2%) и головокружение (4, 2 и 1%). При подавлении рецидивирующего генитального герпеса у ВИЧ-инфицированных пациентов часто сообщалось о таких побочных реакциях на валацикловир (500 мг 2 раза в день, n=194, медиана дней на терапии 172) и плацебо (n=99, медиана дней на терапии 59) соответственно, как головная боль (13 и 8%), усталость (8 и 5%) и сыпь (8 и 1%). Изменения лабораторных показателей после рандомизации, которые чаще наблюдались  у пациентов, получавших валацикловир, по сравнению с плацебо, включали повышение уровня ЩФ (4 и 2%), АЛТ (14 и 10%), АСТ (16 и 11%), снижение количества нейтрофилов (18 и 10%) и тромбоцитов (3 и 0%) соответственно.

Снижение передачи генитального герпеса. В клиническом исследовании по снижению передачи генитального герпеса побочные реакции, о которых сообщали пациенты, получавшие валацикловир по 500 мг 1 раз в день (n=743) или плацебо 1 раз в день (n=741) соответственно, включали головную боль (29 и 26%), назофарингит (16 и 15%) и инфекцию верхних дыхательных путей (9 и 10%).

Опоясывающий герпес

В 2 клинических исследованиях по лечению опоясывающего герпеса побочные реакции, о которых сообщали пациенты, получавшие валацикловир по 1 г 3 раза в день в течение 7–14 дней (n=967) или плацебо (n=195) соответственно, включали тошноту (15 и 8%), головную боль (14 и 12%), рвоту (6 и 3%), головокружение (3 и 2%) и боль в животе (3 и 2%).

Таблица 6

Частота (%) отклонений лабораторных показателей при опоясывающем герпесе и генитальном герпесе в исследуемых популяциях

Опыт клинических исследований у педиатрических пациентов

Профиль безопасности валацикловира был изучен у педиатрических пациентов от 1 мес до <18 лет. 65 из этих педиатрических пациентов в возрасте от 12 до <18 лет получали валацикловир перорально в виде капсул в течение 1–2 дней для лечения герпеса. Остальные 112 педиатрических пациентов от 1 мес до 12 лет приняли участие в 3 исследованиях фармакокинетики и безопасности и получали пероральную суспензию валацикловира. 51 из этих 112 педиатрических пациентов получал пероральную суспензию в течение 3–6 дней. Частота, интенсивность и характер клинических побочных реакций и отклонений лабораторных показателей  были аналогичны тем, которые наблюдались у взрослых.

Педиатрические пациенты в возрасте от 12 до <18 лет (герпес). В клинических исследованиях при лечении герпеса побочные реакции, о которых сообщали пациенты-подростки, получавшие валацикловир по 2 г 2 раза в день в течение 1 дня, или валацикловир по 2 г 2 раза в день в течение 1 дня, а затем по 1 г 2 раза в день в течение 1 дня (n=65 в обеих группах дозирования) или плацебо (n=30) соответственно, включали головную боль (17 и 3%) и тошноту (8 и 0%).

Педиатрические пациенты от 1 мес до <12 лет. Побочные реакции, о которых сообщалось более чем у 1 ребенка в 3 исследованиях фармакокинетики и безопасности у детей от 1 мес до <12 лет, были диарея (5%), пирексия (4%), обезвоживание (2%), простой герпес (2%) и ринорея (2%). Клинически значимых изменений лабораторных показателей не наблюдалось.

Пострегистрационные наблюдения

В дополнение к побочным реакциям, о которых сообщалось в ходе клинических исследований, во время пострегистрационного применения валацикловира были выявлены следующие события. Поскольку сообщения о них поступали в добровольном порядке от популяции неизвестной численности, оценка частоты не может быть произведена. Эти события были выбраны для включения из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинно-следственной связи с применением валацикловира.

Со стороны организма в целом: отек лица, гипертония, тахикардия.

Аллергические реакции: острые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, одышку, зуд, сыпь и крапивницу.

Со стороны ЦНС: агрессивное поведение, возбуждение, атаксия, кома, спутанность сознания, снижение сознания, дизартрия, энцефалопатия, мания, психоз, включая слуховые и зрительные галлюцинации, судороги, тремор.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Со стороны ЖКТ: диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы и поджелудочной железы: изменение активности  печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны мочевыводящей системы: почечная недостаточность, боль в почках (может быть связана с почечной недостаточностью).

Гематологические: тромбоцитопения, апластическая анемия, аллергический васкулит, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром.

Со стороны кожи: мультиформная эритема, сыпь, включая проявления светочувствительности, алопеция.

При одновременном применении валацикловира и антацидов, циметидина и/или пробеницида, дигоксина или тиазидных диуретиков у пациентов с нормальной функцией почек эффекты от взаимодействия  не считаются клинически значимыми. Поэтому при одновременном применении валацикловира с этими ЛС у пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не рекомендуется.

Антациды. Фармакокинетика ацикловира после однократной дозы валацикловира (1 г) оставалась неизменной при одновременном применении однократной дозы антацидов (Al³⁺ или Mg²⁺).

Циметидин. C_max и AUC ацикловира после однократной дозы валацикловира (1 г) увеличивались на 8 и 32% соответственно после однократной дозы циметидина (800 мг).

Циметидин + пробенецид. C_max и AUC ацикловира после однократной дозы валацикловира (1 г) увеличивались на 30 и 78% соответственно после совместного применения с комбинацией циметидина и пробенецида, в первую очередь из-за снижения почечного клиренса ацикловира.

Дигоксин. Фармакокинетика дигоксина не зависела от одновременного приема валацикловира по 1 г 3 раза в день, а фармакокинетика ацикловира после однократной дозы валацикловира (1 г) не изменялась при одновременном приеме дигоксина (2 дозы по 0,75 мг).

Пробенецид. C_max и AUC ацикловира после однократной дозы валацикловира (1 г) увеличивались на 22 и 49% соответственно после приема пробенецида (1 г).

Тиазидные диуретики. Фармакокинетика ацикловира после однократной дозы валацикловира (1 г) не изменялась при одновременном применении нескольких доз тиазидных диуретиков.

Симптомы: следует соблюдать осторожность, чтобы предотвратить непреднамеренную передозировку. Осаждение ацикловира в почечных канальцах может происходить, если его уровень во внутриканальцевой жидкости превышает значение растворимости (2,5 мг/мл).

Лечение: в случае острой почечной недостаточности и анурии пациенту может быть полезен гемодиализ до восстановления функции почек.

Перорально, независимо от приема пищи, при первых признаках и симптомах герпеса, режим дозирования зависит от заболевания.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром (ТТП/ГУС)

Случаи развития ТТП/ГУС, в некоторых случаях приводящие к смерти, отмечались у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием, а также у реципиентов аллогенной трансплантации костного мозга и почечных трансплантатов, участвовавших в клинических исследованиях валацикловира в дозах 8 г/сут. Лечение валацикловиром необходимо немедленно прекратить при появлении клинических признаков, симптомов и лабораторных отклонений, соответствующих ТТП/ГУС.

Острая почечная недостаточность

Случаи острой почечной недостаточности были зарегистрированы в следующих случаях:

- пожилые пациенты со сниженной функцией почек или без нее. Следует соблюдать осторожность при назначении валацикловира пожилым пациентам, и рекомендуется снизить дозировку для пациентов с нарушением функции почек;

- пациенты с основным заболеванием почек, которые получали более высокие дозы валацикловира, чем рекомендованные для их уровня функции почек. При назначении валацикловира пациентам с нарушением функции почек рекомендуется снизить его дозу;

- пациенты, получающие другие нефротоксичные ЛС. Следует соблюдать осторожность при назначении валацикловира пациентам, получающим потенциально нефротоксичные ЛС;

- пациенты без адекватной гидратации. Осаждение ацикловира в почечных канальцах может происходить, если его уровень  во внутриканальцевой жидкости превышает значение его растворимости (2,5 мг/мл). Всем пациентам следует поддерживать адекватную гидратацию. В случае острой почечной недостаточности и анурии пациенту может быть полезен гемодиализ до восстановления функции почек.

Влияние на ЦНС

Побочные реакции со стороны ЦНС, включая возбуждение, галлюцинации, спутанность сознания, бред, судороги и энцефалопатию, были зарегистрированы у пожилых пациентов со сниженной функцией почек или без нее, а также у пациентов с основным заболеванием почек, которые получали валацикловир в дозах, превышающих рекомендуемые для их уровня функции почек. Валацикловир следует отменить при возникновении побочных реакций со стороны ЦНС.

Особые группы пациентов

Дети. Валацикловир показан для лечения герпеса у детей ≥12 лет и для лечения ветряной оспы у детей от 2 до <18 лет.

Применение валацикловира для лечения герпеса основано на результатах двух двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований у здоровых взрослых и подростков (≥12 лет) с рецидивирующими герпесными язвами в анамнезе.

Применение валацикловира для лечения ветряной оспы у детей от 2 до <18 лет основано на данных фармакокинетики однократной дозы и безопасности многократных доз, полученных в открытом исследовании с валацикловиром, и подтверждается данными об эффективности и безопасности трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, оценивавших пероральное применение ацикловира у детей с ветряной оспой. Эффективность и безопасность валацикловира не были установлены у следующих педиатрических пациентов:

- для супрессивной (профилактической) терапии после неонатальной инфекции ВПГ;

- <12 лет с герпесом;

- <18 лет с генитальным герпесом;

- <18 лет с опоясывающим герпесом;

- <2 лет с ветряной оспой.

Фармакокинетический профиль и безопасность применения пероральной суспензии валацикловира у детей <12 лет были изучены в трех открытых исследованиях. Ни в одном из этих исследований оценка эффективности не проводилась. Исследование 1 представляло собой однократное фармакокинетическое исследование безопасности многократных доз у 27 педиатрических пациентов от 1 до <12 лет с клинически подозреваемой инфекцией, вызванной вирусом ветряной оспы. Исследование 2 представляло собой исследование фармакокинетики и безопасности однократной дозы у педиатрических пациентов от 1 мес до <6 лет, у которых была активная вирусная инфекция герпеса или которые подвергались риску заражения вирусом герпеса. 57 испытуемых получили однократную дозу 25 мг/кг пероральной суспензии валацикловира. У младенцев и детей от 3 мес до <6 лет эта доза обеспечивала сопоставимое системное воздействие ацикловира по сравнению с дозой валацикловира, равной 1 г у взрослых. У детей от 1 мес до <3 мес воздействие ацикловира в результате применения дозы 25 мг/кг было выше (C_max ↑30%, AUC ↑60%), чем воздействие ацикловира после дозы валацикловира 1 г у взрослых. Ацикловир не одобрен для  супрессивной (профилактической) терапии у младенцев и детей после неонатальных инфекций ВПГ, поэтому валацикловир не рекомендуется для этого показания, поскольку эффективность не может быть экстраполирована на ацикловир.

Исследование 3 представляло собой однократное фармакокинетическое исследование безопасности многократных доз у 28 детей от 1 года до <12 лет с клинически подозреваемой инфекцией ВПГ. Ни у одного из детей, участвовавших в этом исследовании, не было генитального герпеса. Каждому испытуемому вводили пероральную суспензию валацикловира по 10 мг/кг 2 раза в день в течение 3–5 дней. Системное воздействие ацикловира у педиатрических пациентов после пероральной суспензии валацикловира сравнивали с системным воздействием ацикловира у иммунокомпетентных взрослых, получавших твердую пероральную лекарственную форму валацикловира или ацикловира для лечения рецидивирующего генитального герпеса. Среднее прогнозируемое ежедневное системное воздействие ацикловира у детей во всех возрастных группах (от 1 до <12 лет) было ниже (C_{max ↓}20%, AUC ↓33%) по сравнению с системным воздействием ацикловира у взрослых, получавших валацикловир по 500 мг 2 раза в день, но выше (суточная AUC ↑16%), чем системное воздействие у взрослых, получавших ацикловир по 200 мг 5 раз в день. Имеется недостаточно данных для поддержки применения валацикловира для лечения рецидивирующего генитального герпеса в этой возрастной группе, поскольку клиническая информация о рецидивирующем генитальном герпесе у детей раннего возраста ограничена, поэтому экстраполяция данных об эффективности у взрослых на эту популяцию невозможна. Кроме того, валацикловир не изучался у детей от 1 года до 12 лет с рецидивирующим генитальным герпесом.

Пожилой возраст. Из общего числа испытуемых, участвовавших в клинических исследованиях валацикловира, 906 были 65 лет и старше, а 352 — 75 лет и старше. В клиническом исследовании опоясывающего герпеса продолжительность боли после заживления (постгерпетическая невралгия) была больше у пациентов группы 65 лет и старше по сравнению с молодыми взрослыми. Пожилые пациенты с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек и нуждаются в снижении дозы. Пожилые пациенты также с большей вероятностью имеют побочные эффекты со стороны почек или ЦНС.

Нарушение функции почек. При назначении валацикловира пациентам с нарушением функции почек рекомендуется снизить его дозу.