МОНТЕВЕЛЛ

Содержание

product monograph, 2020.

Монтелукаст (в виде соли натрия) — гигроскопический, оптически активный, белый или почти белый легкосыпучий порошок. Легко растворим в этаноле, метаноле и воде, практически нерастворим в ацетонитриле. Молекулярная масса 608,18.

Антагонист лейкотриеновых рецепторов.

Механизм действия

Цистеиниловые ЛТ (CysLT) (LTC4, LTD4, LTE4) являются сильными воспалительными эйкозаноидами, выделяемыми различными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные проастматические медиаторы связываются с рецепторами CysLT. Рецептор CysLT типа 1 (CysLT1) обнаружен в дыхательных путях человека (включая гладкомышечные клетки дыхательных путей и макрофаги дыхательных путей) и на других провоспалительных клетках (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). CysLT ассоциированы с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При астме лейкотриенопосредованные эффекты включают ряд изменений дыхательных путей, в т.ч. бронхоконстрикцию, секрецию слизи, проницаемость сосудов и привлечение эозинофилов. При аллергическом рините CysLT высвобождаются из слизистой оболочки носа после воздействия аллергена во время ранней и поздней фазы реакции и принимают участие в формировании симптомов аллергического ринита. Было показано, что интраназальное введение CysLT увеличивает сопротивление носовых дыхательных путей и симптомы назальной обструкции.

Монтелукаст не оценивался в исследованиях с интраназальным введением. Клиническая значимость его интраназального введения неизвестна.

Монтелукаст является перорально активным соединением, которое снижает показатели астматического воспаления. По данным биохимических и фармакологических исследований, он с высокой аффинностью и избирательностью связывается с рецепторами CysLT1 (в отличие от других фармакологически важных рецепторов дыхательных путей, таких как простаноидные, холинергические или β-адренергические рецепторы). Монтелукаст сильно ингибирует физиологическое действие LTC4, LTD4 и LTE4 на рецептор CysLT1 без какой-либо агонистической активности.

Фармакодинамика

Монтелукаст ингибирует цистеиниловые лейкотриеновые рецепторы дыхательных путей, что подтверждается способностью подавлять бронхообструкцию, вызванную вдыханием LTD4 у пациентов с бронхиальной астмой. Доза 5 мг вызывает существенное подавление бронхообструкции, вызванной LTD4. В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании (n=12) монтелукаст натрия подавлял раннюю и позднюю бронхообструкцию, вызванную антигеном, на 75 и 57% соответственно.

Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2 ч после перорального приема, этот эффект был аддитивным по отношению к бронходилатации, вызванной бета-адреномиметиком.

Клинические исследования с участием пациентов 15 лет и старше показали, что дозы монтелукаста выше 10 мг 1 раз в день не приносят дополнительной клинической пользы. Это было показано в двух исследованиях лечения бронхиальной астмы с использованием доз до 200 мг 1 раз в день и в одном исследовании с физической нагрузкой с использованием доз до 50 мг, которые оценивались в конце интервала дозирования 1 раз в день.

Влияние монтелукаста на эозинофилы в периферической крови было изучено в клинических двойных слепых исследованиях у взрослых и педиатрических (от 6 до 14 лет) пациентов с бронхиальной астмой. Монтелукаст снижал среднее количество эозинофилов в периферической крови примерно на 13–15% по сравнению с плацебо.

У пациентов с сезонным аллергическим ринитом 15 лет и старше, принимавших препарат монтелукаст натрия, было отмечено среднее снижение количества эозинофилов в периферической крови на 13% по сравнению с плацебо в результате лечения.

Клинические исследования, оценивающие относительную эффективность утреннего и вечернего приема монтелукаста, не проводились. Хотя фармакокинетика монтелукаста сходна при приеме утром или вечером, эффективность была продемонстрирована в клинических исследованиях у взрослых и педиатрических пациентов, которым монтелукаст назначали вечером без учета времени приема пищи.

Фармакокинетика

Всасывание

Монтелукаст быстро всасывается после перорального приема. Для таблетки 10 мг, покрытой пленочной оболочкой, T_max в среднем составляет 3–4 ч после приема взрослыми натощак. Средняя пероральная биодоступность составляет 64%. На пероральную биодоступность и C_max не влияют ни стандартный утренний прием пищи, ни поздний прием жирной пищи в вечернее время. Безопасность и эффективность были продемонстрированы в клинических исследованиях, в которых жевательные таблетки 4 мг, жевательные таблетки 5 мг и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг принимали вечером независимо от приема пищи. Безопасность монтелукаста была также продемонстрирована в клиническом исследовании, в котором гранулы для перорального приема 4 мг принимали вечером независимо от приема пищи.

Для жевательной таблетки 5 мг T_max составляет 2 ч после приема взрослыми натощак. Средняя пероральная биодоступность составляет 73% при приеме натощак по сравнению с 63% при одновременном приеме со стандартным утренним приемом пищи. Однако пища не оказывает клинически значимого влияния при длительном приеме жевательных таблеток. Сравнительная фармакокинетика монтелукаста при приеме двух жевательных таблеток по 5 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, по 10 мг не оценивалась.

Для жевательной таблетки 4 мг T_max составляет 2 ч после применения у педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 5 лет натощак.

Показано, что пероральная формула в виде гранул 4 мг биоэквивалентна жевательной таблетке 4 мг при приеме здоровыми взрослыми натощак. Биоэквивалентность также была продемонстрирована при приеме гранул вместе с яблочным пюре. Прием пищи с высоким содержанием жира снижал скорость всасывания (C_max 112,8 против 175,4 нг/мл вместе с пищей с высоким содержанием жира и без нее соответственно), хотя на степень всасывания пища не влияла (AUC_T 1133,8 против 1119,2 нг·ч/мл с пищей с высоким содержанием жира и без нее соответственно).

Распределение

Монтелукаст более чем на 99% связывается с белками плазмы. V_ss монтелукаста составляет в среднем от 8 до 11 л. Исследования на крысах с радиомеченым монтелукастом показали минимальное проникновение через ГЭБ. Кроме того, концентрация радиомеченого монтелукаста через 24 ч после введения дозы была минимальной во всех других тканях.

Метаболизм

Монтелукаст интенсивно метаболизируется. В исследованиях с применением терапевтических доз концентрация метаболитов монтелукаста в плазме крови не обнаруживается в равновесном состоянии у взрослых и педиатрических пациентов.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что в метаболизме монтелукаста участвуют CYP3A4, CYP2C8 и CYP2C9. Основную роль в метаболизме монтелукаста при клинически значимых концентрациях, по-видимому, играет CYP2C8.

Выведение

Плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых составляет в среднем 45 мл/мин. После перорального приема радиомеченного монтелукаста 86% радиоактивности было выведено в течение 5 дней с калом и <0,2% — с мочой. В сочетании с оценками пероральной биодоступности монтелукаста это указывает на то, что монтелукаст и его метаболиты выводятся почти исключительно c желчью.

Согласно ряду исследований, средний Т_1/2 монтелукаста из плазмы крови составлял от 2,7 до 5,5 ч у здоровых молодых взрослых. Фармакокинетика монтелукаста практически линейна при приеме внутрь в дозе до 50 мг. Не было отмечено различий в фармакокинетике при приеме монтелукаста утром или вечером. При однократном ежедневном приеме 10 мг монтелукаста наблюдается незначительное накопление его в плазме крови (~14%).

Особые группы пациентов

Дети. Профиль концентрации монтелукаста в плазме крови после приема таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг сходен у подростков и взрослых ≥15 лет. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг рекомендуются для применения у пациентов ≥15 лет.

Фармакокинетические исследования показали, что динамика концентрации монтелукаста в плазме крови после приема пероральной гранулированной формы 4 мг у детей от 6 мес до 2 лет, жевательной таблетки 4 мг у детей от 2 до 5 лет и жевательной таблетки 5 мг у детей от 6 до 14 лет была аналогична таковой для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг у взрослых. Жевательные таблетки 5 мг следует применять у детей от 6 до 14 лет, а жевательные таблетки 4 мг — от 2 до 5 лет. Поскольку пероральная гранулированная формула 4 мг биоэквивалентна жевательной таблетке 4 мг, она также может использоваться в качестве альтернативы жевательной таблетке 4 мг у детей от 2 до 5 лет.

Пожилой возраст. Фармакокинетический профиль и пероральная биодоступность однократной пероральной дозы монтелукаста 10 мг сходны у пожилых и молодых взрослых. T_1/2 монтелукаста из плазмы крови у пожилых людей немного больше. Корректировка дозы у пожилых людей не требуется.

Пол. Фармакокинетика монтелукаста сходна у мужчин и женщин.

Раса. Фармакокинетические различия, связанные с расовой принадлежностью, не изучались. В клинических исследованиях не выявлено различий в клинически важных эффектах.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клиническими признаками цирроза печени отмечалось снижение метаболизма монтелукаста, в результате чего AUC после однократного приема дозы 10 мг увеличилась примерно на 41%. Элиминация монтелукаста несколько удлиняется по сравнению с таковой у здоровых людей (средний T_1/2 7,4 ч). Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Отсутствуют клинические данные у пациентов с гепатитом или тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Почечная недостаточность. Поскольку монтелукаст и его метаболиты не выводятся с мочой, фармакокинетика монтелукаста не оценивалась у пациентов с почечной недостаточностью. Таким пациентам не рекомендуется коррекция дозы.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах линии Sprague-Dawley в дозах до 200 мг/кг/сут (примерно в 160 раз выше МРДЧ для взрослых и в 190 раз — для детей в пересчете на площадь поверхности тела) или в 92-недельном исследовании канцерогенности на мышах в дозах до 100 мг/кг/сут (примерно в 40 раз выше МРДЧ для взрослых и в 50 раз — для детей в пересчете на площадь поверхности тела) отрицательного действия монтелукаста не обнаружено.

Монтелукаст не продемонстрировал признаков мутагенной или кластогенной активности в анализе мутагенеза микроорганизмов, анализе мутагенеза клеток млекопитающих V-79, анализе щелочной элюции в гепатоцитах крысы, анализе хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомячка и анализе хромосомных аберраций костного мозга мыши in vitro.

В исследованиях фертильности у самок крыс монтелукаст вызывал снижение показателей фертильности и плодовитости при пероральной дозе 200 мг/кг (примерно в 160 раз выше МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела). При пероральной дозе 100 мг/кг (примерно в 80 раз выше МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) не наблюдалось никакого влияния на фертильность и плодовитость самок. Монтелукаст не оказывал влияния на фертильность у самцов крыс при пероральных дозах до 800 мг/кг (примерно в 650 раз больше МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела).

Тератогенность не наблюдалась у крыс при пероральных дозах до 400 мг/кг/сут (приблизительно в 320 раз выше МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела) и у кроликов в пероральных дозах до 300 мг/кг/сут (приблизительно в 490 раз выше МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела).

Монтелукаст проникает через плаценту после перорального введения крысам и кроликам. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет. Поскольку исследования репродукции на животных не всегда предсказывают реакцию человека, монтелукаст натрия следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости.

Клинические исследования

Бронхиальная астма

Пациенты 15 лет и старше. Эффективность применения монтелукаста для длительного лечения бронхиальной астмы у пациентов 15 лет и старше была продемонстрирована в двух 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с одинаковым дизайном с участием 1325 пациентов (795 получали монтелукаст натрия и 530 — плацебо). Пациентам, получавшим симптоматическое лечение, вводили примерно 5 доз бета-адреномиметика в день по мере необходимости. Средний исходный уровень прогнозируемого ОФВ₁ составлял 66% (примерный диапазон 40–90%). В этих исследованиях оценивались симптомы бронхиальной астмы, исходы, связанные с астмой, респираторная функция и необходимость применения бета-адреномиметиков. Конечные точки анализировались в каждом исследовании и в объединенном анализе в соответствии с заранее определенным планом анализа данных. Были отмечены следующие клинические результаты.

Симптомы бронхиальной астмы и исходы, связанные с заболеванием. Монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в день перед сном значительно улучшил показатели сообщаемых пациентами дневных симптомов и ночных пробуждений в каждом исследовании и в объединенном анализе, по сравнению с плацебо. У пациентов с ночными пробуждениями в течение как минимум 2 ночей в неделю монтелукаст снизил количество ночных пробуждений на 34% по сравнению с исходным уровнем, что значительно выше, чем снижение на 14% в группе плацебо (комбинированный анализ).

Монтелукаст, по сравнению с плацебо, значительно улучшил оценку исходов, связанных с бронхиальной астмой. В комбинированном анализе монтелукаст уменьшил количество приступов астмы на 37%, случаев применения ГКС на 39%, случаев прекращения лечения в связи с ухудшением течения астмы на 65%, количество обострений астмы на 38% и увеличил количество свободных от симптомов астмы дней на 42% по сравнению с плацебо.

Комплексная оценка состояния врачами и пациентами и оценка качества жизни у пациентов с бронхиальной астмой (включая обычную повседневную деятельность и симптомы астмы) были значительно выше при применении монтелукаста в каждом исследовании и в объединенном анализе по сравнению с плацебо.

Дыхательная функция. По сравнению с плацебо, монтелукаст вызывал значительное улучшение параметров дыхательной функции (ОФВ₁ и пиковая скорость выдоха, ПСВ) в каждом исследовании и в объединенном анализе (таблица 1).

Таблица 1

Влияние монтелукаста (10 мг ежедневно) на параметры дыхательной функции у пациентов 15 лет и старше (объединенный анализ)

¹ Значительно лучше, чем плацебо (p ≤0,001).

Применение бета-адреномиметиков. Монтелукаст значительно снизил необходимость применения бета-адреномиметиков (на 26,1%) по сравнению с плацебо (4,6%) в объединенном анализе. Снижение также было значительным в каждом из исследований (p ≤0,001).

Начало наступления действия и сохранение эффекта. В каждом исследовании и в объединенном анализе эффект лечения монтелукастом, измеренный по параметрам ежедневного дневника пациента, включая оценку симптомов, необходимость использования бета-адреномиметиков и измерение ПСВ, был достигнут после приема первой дозы и сохранялся в течение всего интервала дозирования (24 ч). Эффект лечения также оставался постоянным при непрерывном однократном ежедневном приеме в расширенных исследованиях в течение одного года. Отмена монтелукаста у пациентов с бронхиальной астмой после 12 нед непрерывного применения, как и в случае со всеми другими ЛС для лечения астмы, приводила к постепенному снижению эффекта до исходного уровня. Кроме того, отмена монтелукаста не вызывала повторного ухудшения течения бронхиальной астмы.

Эффекты по сравнению с ингаляционными ГКС. В одном из двух 12-недельных двойных слепых исследований у взрослых (мультинациональное исследование) монтелукаст сравнивали с ингаляционным беклометазоном (200 мкг 2 раза в день с помощью спейсера). Монтелукаст продемонстрировал более быстрый первоначальный ответ, хотя в течение всего периода исследования беклометазон обеспечивал более высокий средний эффект лечения. Тем не менее большой процент пациентов, получавших монтелукаст натрия, добился сходного клинического ответа по сравнению с ингаляционным беклометазоном (у 50% пациентов, принимавших беклометазон, наблюдалось улучшение ОФВ₁ примерно на 11% или более по сравнению с исходным уровнем, в то время как у 42% пациентов, получавших монтелукаст, наблюдался такой же ответ).

Дети от 6 до 14 лет. Эффективность монтелукаста у детей от 6 до 14 лет с бронхиальной астмой была продемонстрирована в одном 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 336 пациентов (201 пациент принимал монтелукаст и 135 — плацебо), получавших по необходимости бета-адреномиметик. Средний исходный процент прогнозируемого ОФВ₁ составлял 72% (примерный диапазон от 45 до 90%), и примерно 36% пациентов принимали ингаляционные ГКС. По сравнению с плацебо, монтелукаст, принимаемый по одной жевательной таблетке 5 мг ежедневно перед сном, значительно снизил процентное отношение дней обострений бронхиальной астмы. Коплексная оценка астмы родителями и оценка качества жизни у детей с бронхиальной астмой (включая обычную повседневную деятельность и симптомы астмы) были значительно выше при использовании монтелукаста по сравнению с плацебо.

По сравнению с плацебо, наблюдалось значительное улучшение утреннего показателя ОФВ₁ (изменение 8,7 против 4,2% от исходного уровня в группе плацебо, p<0,001) и значительное снижение общей необходимости применения бета-адреномиметиков (снижение 11,7% от исходного уровня против 8,2% увеличения от исходного уровня в группе плацебо, p ≤0,05).

Как и у взрослых, лечебный эффект достигался после приема первой дозы и оставался постоянным при непрерывном однократном ежедневном приеме в клинических исследованиях в течение 6 мес.

Скорость роста у детей. В 56-недельном многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами влияние монтелукаста в дозе 5 мг 1 раз в день на скорость роста у детей сравнивали с плацебо у пациентов от 6 до 8 лет с легкой формой бронхиальной астмы. Скорость роста, выраженная в среднеквадратичных средних значениях (95% ДИ) в см/год, для групп, получавших монтелукаст и плацебо, составила 5,67 (5,46; 5,88) и 5,64 (5,42; 5,86) соответственно.

Дети от 2 до 5 лет. Эффективность монтелукаста для длительного лечения бронхиальной астмы у детей от 2 до 5 лет изучалась в 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании безопасности и переносимости у 689 пациентов, 461 из которых получали лечение монтелукастом. Хотя основной целью было определение безопасности и переносимости монтелукаста, исследование включало также оценку эффективности, в т.ч. оценку симптомов астмы в дневное и ночное время, применение бета-адреномиметиков, пероральных ГКС и комплексную оценку врача. По сравнению с плацебо, прием одной жевательной таблетки монтелукаста 4 мг в день привел к значительному улучшению дневной (шкала от 0 до 5) (монтелукаст — 0,37 против плацебо — 0,25, p=0,003) и ночной оценки симптомов астмы (шкала от 0 до 4) (монтелукаст — 0,41 против плацебо — 0,3, p <0,05). Показатели симптомов дневной и ночной астмы измерялись как среднее изменение по сравнению с исходным уровнем, причем снижение показателя свидетельствует об улучшении. Наблюдалось значительное снижение среднего процентного отношения дней использования бета-адреномиметиков (монтелукаст 50,1% против плацебо 56,3%, p <0,001) и пациентов, использующих пероральные ГКС в качестве вспомогательного средства (монтелукаст 1% против плацебо 28,1%, p <0,01). Кроме того, комплексные оценки врачей были значительно лучше при использовании монтелукаста по сравнению с плацебо (монтелукаст 1,2 против плацебо 1,5, p <0,01). Лечебный эффект в отношении дневных симптомов астмы, зафиксированных в дневнике пациента, который вел лечащий врач, был достигнут после приема первой дозы. Результаты этих оценок эффективности, а также фармакокинетика и экстраполяция данных, полученных от пациентов старшего возраста, подтверждают общий вывод об эффективности монтелукаста для поддерживающего лечения бронхиальной астмы у пациентов от 2 до 5 лет.

Эффекты у пациентов, принимающих сопутствующие ингаляционные ГКС. Отдельные исследования у взрослых продемонстрировали способность монтелукаста усиливать клинический эффект ингаляционных ГКС и обеспечивать снижение дозы стероидов при одновременном применении.

Три крупных исследования продемонстрировали, что монтелукаст имеет дополнительные преимущества у пациентов, принимающих ГКС. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами (n=226) пациенты со стабильной астмой, принимавшие ингаляционные ГКС в начальной дозе около 1600 мкг/сут, сократили их применение примерно на 37% в течение вводного периода применения плацебо. Применение монтелукаста позволило еще на 47% снизить дозу ингаляционных ГКС по сравнению с 30% в группе плацебо в течение 12-недельного периода лечения (p ≤0,05). Примерно 40% пациентов, получавших монтелукаст, и 29% пациентов, получавших плацебо, смогли прекратить применение ингаляционных ГКС и не применяли их до конца исследования (p=NS, незначимо). Неизвестно, применимы ли результаты этого исследования к пациентам с бронхиальной астмой, которым требуются более высокие дозы ингаляционных или системных ГКС.

В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами (n=642) в аналогичной популяции взрослых пациентов, ранее принимавших ингаляционные ГКС (беклометазон 400 мкг/сут), но не имевших адекватного контроля, добавление монтелукаста к терапии беклометазоном привело к статистически значимому улучшению ОФВ₁ по сравнению с теми пациентами, которые продолжали принимать только беклометазон, или прекратили применять беклометазон и получали только монтелукаст или плацебо в течение последних 10 нед 16-недельного слепого периода исследования. Пациенты, рандомизированные в группы лечения с применением беклометазона, имели статистически значимо лучший контроль бронхиальной астмы по сравнению с пациентами, рандомизированными в группы лечения только монтелукастом или только плацебо, о чем свидетельствуют показатели ОФВ₁, дневных симптомов астмы, ПСВ, ночных пробуждений из-за симптомов астмы и потребности в бета-адреномиметиках. Хотя дозу ингаляционного ГКС можно постепенно снижать под наблюдением врача, монтелукаст натрия не следует резко заменять ингаляционными или пероральными ГКС.

У взрослых пациентов с документально подтвержденной чувствительной к ацетилсалициловой кислоте бронхиальной астмой, почти все из которых получали сопутствующие ингаляционные и/или пероральные ГКС, 4-недельное рандомизированное исследование с параллельными группами (n=80) продемонстрировало, что применение монтелукаста, по сравнению с плацебо, привело к значительному улучшению параметров контроля астмы. Степень воздействия монтелукаста у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительной к ацетилсалициловой кислоте, была аналогична эффекту, наблюдаемому в общей популяции обследованных пациентов с бронхиальной астмой. Влияние монтелукаста на бронхообструктивный ответ на ацетилсалициловую кислоту или другие НПВС у пациентов с аспириновой астмой не оценивалось (см. «Меры предосторожности»).

Влияние на бронхообструкцию, вызванную физическими нагрузками. В 12-недельном исследовании с параллельными группами с участием 110 пациентов 15 лет и старше, страдающих астмой, монтелукаст в дозе 10 мг, принимаемый 1 раз в день, в большей степени предотвращал бронхообструкцию, вызванную физической нагрузкой, по сравнению с плацебо, о чем свидетельствовало значительное ингибирование следующих показателей:

- степень и продолжительность падения ОФВ₁ в течение 60 мин после физической нагрузки (измеряется по площади под кривой зависимости падения ОФВ₁ в процентах от времени после физической нагрузки, AUC);

- максимальное процентное снижение ОФВ₁ после физической нагрузки;

- время восстановления до уровня в пределах 5% от ОФВ₁ до физической нагрузки.

Защита от бронхонстрикции сохранялась на протяжении всего 12-недельного периода лечения, что указывает на отсутствие толерантности к монтелукасту. В отдельном перекрестном исследовании эта защита наблюдалась после двух однократных ежедневных доз.

В двухдневном перекрестном исследовании с участием 27 детей от 6 до 14 лет с астмой, принимавших жевательную таблетку 5 мг 1 раз в день, была продемонстрирована аналогичная защита, которая сохранялась в течение всего интервала дозирования (24 ч).

Влияние на астматическое воспаление. Несколько исследований показали, что монтелукаст подавляет параметры астматического воспаления. В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании (n=12) монтелукаст подавлял раннюю и позднюю бронхообструкцию, вызванную антигеном, на 75 и 57% соответственно.

Поскольку инфильтрация воспалительных клеток (эозинофилов) является важной особенностью патофизиологии бронхиальной астмы, было изучено влияние монтелукаста на эозинофилы в периферической крови и дыхательных путях. В клинических исследованиях IIb/III фазы у взрослых пациентов монтелукаст значительно сильнее снижал уровень эозинофилов в периферической крови, примерно на 15% по сравнению с исходным уровнем, чем плацебо. У детей от 6 до 14 лет монтелукаст также значительно снизил уровень эозинофилов в периферической крови на 13% за 8-недельный период лечения по сравнению с плацебо.

В ходе 4-недельного рандомизированного исследования с параллельными группами (n=40) с участием взрослых пациентов монтелукаст значительно снижал количество эозинофилов в дыхательных путях (по данным анализа мокроты) на 48% от исходного уровня по сравнению с увеличением на 23% от исходного уровня при приеме плацебо. В этом исследовании уровень эозинофилов в периферической крови значительно снизился, а клинические конечные точки астмы улучшились при лечении монтелукастом.

Сезонный аллергический ринит

Эффективность применения монтелукаста для лечения сезонного аллергического ринита исследовалась в аналогичных рандомизированных 2-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Пациенты 15 лет и старше имели историю сезонного аллергического ринита, положительный кожный тест по крайней мере на один соответствующий сезонный аллерген и активные симптомы сезонного аллергического ринита на момент начала исследования.

В объединенном анализе трех базовых исследований прием монтелукаста в дозе 10 мг 1 раз в день вечером привел у 1189 пациентов к статистически значимому улучшению по показателю первичной конечной точки — дневные назальные симптомы и их отдельные компоненты (заложенность носа, ринорея, зуд в носу и чихание), ночные симптомы и их отдельные компоненты (заложенность носа при пробуждении, трудности с засыпанием и ночные пробуждения), дневные глазные симптомы и их отдельные компоненты (слезотечение, зуд, покраснение и отечность глаз), комплексная оценка аллергического ринита пациентами и врачами и комплексный балл симптомов (состоящий из баллов дневных носовых и ночных симптомов) — по сравнению с плацебо.

Бронхиальная астма (взрослым и детям 2 лет и старше для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы, включая предотвращение дневных и ночных симптомов, а также для лечения астмы, вызванной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте). Монтелукаст эффективен в монотерапии или в комбинации с другими ЛС, используемыми для поддерживающего лечения бронхиальной астмы. Монтелукаст и ингаляционные ГКС могут применяться одновременно для контроля астмы или для снижения дозы ингаляционного ГКС при сохранении клинической стабильности. У пациентов, которые продолжают испытывать симптомы астмы, монтелукаст может быть дополнительным вариантом лечения после первоначального лечения с помощью короткодействующего бета-адреномиметика, ингаляционного ГКС или комбинации ингаляционного ГКС с бета-адреномиметиком длительного действия по необходимости. У взрослых монтелукаст может быть вариантом лечения после применения бета-адреномиметика короткого действия по необходимости, если у пациента сохраняются симптомы и он не может или не хочет пользоваться ингалятором или предпочитает не лечиться ингаляционным ГКС. У детей монтелукаст может быть вариантом лечения после применения короткодействующего бета-адреномиметика по необходимости, если у пациентов сохраняется симптоматика и они не могут адекватно использовать ингалятор. Монтелукаст натрия не показан для купирования острых приступов астмы.

Бронхообструкция, вызванная физическими нагрузками (у взрослых и детей 2 лет и старше, страдающих бронхиальной астмой).

Сезонный аллергический ринит (облегчение симптомов сезонного аллергического ринита у пациентов 15 лет и старше). Применение монтелукаста следует рассматривать только в тех случаях, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Повышенная чувствительность к монтелукасту.

Монтелукаст натрия следует применять во время беременности только при явной необходимости. Имеющиеся данные опубликованных проспективных и ретроспективных когортных исследований по применению монтелукаста у беременных женщин с оценкой основных врожденных пороков развития не установили риск, связанный с его применением.

Имеющиеся исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных и непоследовательные группы сравнения.

Неизвестно, выделяется ли монтелукаст в женское молоко. Поскольку многие ЛС выделяются в женское молоко, следует соблюдать осторожность при назначении монтелукаста при кормлении грудью.

Обзор побочных реакций

Монтелукаст в целом хорошо переносится. Побочные эффекты, которые обычно были легкими, как правило, не требовали прекращения терапии. Общая частота побочных эффектов, отмеченных при применении монтелукаста, была сопоставима с плацебо.

Опыт клинических исследований

Пациенты 15 лет и старше с бронхиальной астмой

Безопасность применения монтелукаста была оценена в клинических исследованиях примерно у 2600 пациентов 15 лет и старше. В двух 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях со схожим дизайном единственными побочными реакциями, о которых сообщалось как о связанных с применением монтелукаста у ≥1% пациентов и частота которых была выше, чем у пациентов, получавших плацебо, были абдоминальная и головная боль. Частота этих реакций существенно не отличалась в двух группах лечения.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях отмечались следующие побочные реакции, о которых сообщалось при применении монтелукаста с частотой ≥1% и превышающей или равной частоте аналогичных реакций у пациентов, получавших плацебо, независимо от причинно-следственной связи с применением монтелукаста.

Таблица 2

Побочные реакции, возникавшие у ≥1% пациентов и чаще, чем при применении плацебо

¹ Количество пациентов, прошедших тестирование (монтелукаст и плацебо соответственно): АЛТ и АСТ — 1935 и 1170, пиурия — 1924 и 1159.

В общей сложности 544 пациента получали монтелукаст как минимум в течение 6 мес, 253 — в течение одного года и 21 — в течение 2 лет в ходе клинических исследований. При длительном применении профиль побочных эффектов не изменился.

Дети от 6 до 14 лет с бронхиальной астмой

Безопасность применения монтелукаста оценивали примерно у 475 детей от 6 до 14 лет. В совокупности в клинических исследованиях 263 педиатрических пациента от 6 до 14 лет получали монтелукаст не менее 3 мес, 164 — 6 мес или дольше. Профиль безопасности у педиатрических пациентов в целом схож с профилем безопасности у взрослых и в группе плацебо. При длительном лечении профиль побочных эффектов не изменился.

В 56-недельном двойном слепом исследовании по оценке скорости роста у детей от 6 до 8 лет, получавших монтелукаст, наблюдались следующие ранее не отмечавшиеся при использовании монтелукаста побочные реакции, которые возникали с частотой ≥2% и чаще, чем у детей, получавших плацебо, независимо от причинно-следственной связи: атопический дерматит, близорукость, ринит (инфекционный), инфекция кожи, инфекция зубов, головная боль, ветряная оспа, гастроэнтерит и острый бронхит.

Дети от 2 до 5 лет с бронхиальной астмой

Безопасность монтелукаста была оценена у 573 детей от 2 до 5 лет. В 12-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании единственным побочным действием, о котором сообщалось как о связанном с приемом монтелукаста у >1% пациентов и частота которого была выше, чем у детей, получавших плацебо, была жажда. Частота возникновения жажды существенно не отличалась в двух исследованиях в группах лечения и плацебо. В общей сложности 363 пациента от 2 до 5 лет получали лечение монтелукастом. Из них 338 пациентов непрерывно принимали его не менее 6 мес, а 256 — более 1 года. Профиль безопасности монтелукаста у детей от 2 до 5 лет в целом сходен с профилем безопасности у пациентов 15 лет и старше, у детей от 6 до 14 лет, а также у детей, получавших плацебо. При длительном лечении профиль нежелательных явлений не изменился.

Пациенты 15 лет и старше с сезонным аллергическим ринитом

В клинических исследованиях применение монтелукаста было оценено у 1751 пациента 15 лет и старше для лечения сезонного аллергического ринита. Монтелукаст, принимаемый 1 раз в день перед сном, в целом хорошо переносился, профиль безопасности был аналогичен плацебо. В аналогичных 2-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях не было отмечено ни одного нежелательного явления, связанного с приемом монтелукаста, с частотой ≥1% и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения сонливости была такой же, как и при приеме плацебо.

Пострегистрационный опыт

Очень редко (<1/10000) сообщалось о приведенных ниже побочных реакциях при пострегистрационном применении монтелукаста. Поскольку эти сообщения поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием монтелукаста.

Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: повышенная склонность к кровотечениям, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, и печеночная эозинофильная инфильтрация.

Нарушения психики: возбуждение, включая агрессивное поведение или враждебность (включая истерики у пациентов детского возраста), очень редко сообщалось о серьезных расстройствах; тревожность, депрессия, дезориентация, нарушение внимания, дисфемия (заикание), раздражительность, ухудшение памяти, обсессивно-компульсивные симптомы, беспокойство, сомнамбулизм, нарушения сна, включая нарушения сна и бессонницу, суицидальные мысли и поведение (суицидальность), тик, тремор и зрительные галлюцинации.

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, парестезия/гипестезия и судороги.

Со стороны ССС: учащенное сердцебиение.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: эпистаксия, легочная эозинофилия.

Со стороны ЖКТ: диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, синяки, многоформная эритема, узловатая эритема, зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, включая мышечные судороги.

Гепатобилиарные нарушения: повышение уровня АЛТ, АСТ и единичные случаи развития гепатита (включая холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное поражение печени). В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о повышении уровня трансаминаз в сыворотке крови у пациентов, принимавших монтелукаст. Эти явления обычно были бессимптомными и преходящими. Сообщалось о серьезных печеночных нежелательных явлениях, таких как желтуха, хотя смертельных случаев или необходимости в трансплантации печени в связи с применением монтелукаста не было (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: энурез у детей.

Общие расстройства: астения/повышенная утомляемость, отеки, пирексия.

Эозинофилия: в редких случаях у пациентов с бронхиальной астмой, получающих монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда с клиническими признаками васкулита, соответствующими синдрому Черджа-Стросса, — состояние, которое часто лечится системной кортикостероидной терапией. Сообщалось, что эти события происходят как при отмене или снижении дозы стероидов, так и без них. Врачи должны быть внимательны к появлению у своих пациентов эозинофилии, васкулярной сыпи, артралгии, ухудшения легочных симптомов, сердечных осложнений и/или невропатии. Причинно-следственная связь между приемом монтелукаста и этими основными заболеваниями не установлена (см. «Меры предосторожности»).

Монтелукаст можно назначать с другими ЛС, которые обычно используются для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы, а также для лечения аллергического ринита.

Хотя дополнительные исследования специфических взаимодействий не проводились, в клинических исследованиях монтелукаст применяли одновременно с широким спектром обычно назначаемых ЛС без признаков клинических неблагоприятного взаимодействия. Эти ЛС включали гормоны щитовидной железы, седативные снотворные ЛС, НПВС, бензодиазепины и деконгестанты.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является сильным ингибитором CYP2C8. Однако данные клинического исследования лекарственного взаимодействия с участием монтелукаста и росиглитазона (тест-субстрат, представитель ЛС, метаболизирующихся преимущественно CYP2C8) у 12 здоровых людей показали, что фармакокинетика росиглитазона не изменяется при их совместном приеме, что указывает на то, что монтелукаст не ингибирует CYP2C8 in vivo. Поэтому не ожидается, что монтелукаст изменит метаболизм ЛС, метаболизируемых этим ферментом (например, паклитаксел, росиглитазон, репаглинид). На основании данных, полученных in vitro в микросомах печени человека, монтелукаст в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибируют CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19 или CYP2D6.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является субстратом CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4. Данные клинического исследования лекарственного взаимодействия с участием монтелукаста и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8 и CYP2C9) показали, что гемфиброзил увеличивает системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. Исходя из клинического опыта, при совместном назначении с гемфиброзилом коррекции дозы монтелукаста не требуется. На основании данных in vitro, не ожидается клинически значимого взаимодействия с другими известными ингибиторами CYP2C8 (например, триметоприм). Совместное назначение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP3A4, не привело к значительному увеличению системной экспозиции монтелукаста. Кроме того, совместное назначение итраконазола, гемфиброзила и монтелукаста не привело к дальнейшему увеличению системной экспозиции монтелукаста.

Лекарственные взаимодействия

Монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в день при достижении фармакокинетически равновесного состояния не вызывал клинически значимых изменений в кинетике в/в дозы теофиллина, не изменял фармакокинетический профиль варфарина и однократной пероральной дозы варфарина 30 мг на ПВ или МНО, фармакокинетический профиль или выведение с мочой иммунореактивного дигоксина, профиль концентрации в плазме крови терфенадина или его карбоксилированного метаболита и не удлинял интервал QTc после совместного приема с терфенадином в дозе 60 мг 2 раза в день.

Монтелукаст в дозах ≥100 мг/сут при достижении фармакокинетически равновесного состояния существенно не изменял концентрацию в плазме крови ни одного из компонентов перорального контрацептива, содержащего норэтистерон и этинилэстрадиол (1 мг/5 мкг), не вызывал клинически значимых изменений в плазменных профилях преднизолона после его перорального или в/в применения.

Фенобарбитал, который индуцирует метаболизм в печени, уменьшал AUC монтелукаста примерно на 40% после однократного приема монтелукаста в дозе 10 мг, коррекция дозы монтелукаста не рекомендуется.

Симптомы: в пострегисрационном периоде и клинических исследованиях монтелукаста были получены сообщения об острой передозировке у взрослых и детей при дозе до 1000 мг. Клинические и лабораторные показатели соответствовали профилю безопасности у взрослых и педиатрических пациентов. В большинстве сообщений о передозировке не было отмечено никаких побочных эффектов. Отмеченные побочные реакции соответствовали профилю безопасности монтелукаста и чаще всего включали боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту, психомоторную гиперактивность и реже судороги.

Лечение: специальной информации о лечении в случаях передозировки монтелукаста не имеется. В исследованиях у больных с бронхиальной астмой монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сут взрослым пациентам в течение 22 нед, а в краткосрочных исследованиях — до 900 мг/сут пациентам в течение примерно одной недели без клинически значимых побочных эффектов. Неизвестно, удаляется ли монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.

Перорально, в соответствии с предписаниями, и не следует применять чаще, чем рекомендуется.

Общая информация

Эффективность перорального приема монтелукаста для лечения острых приступов бронхиальной астмы не установлена. Поэтому монтелукаст не следует применять для лечения острых приступов астмы. Пациентам следует посоветовать иметь в наличии соответствующие ЛС для купирования приступа. Хотя дозу сопутствующего ингаляционного ГКС можно постепенно снижать под наблюдением врача, монтелукаст не следует резко заменять ингаляционными или пероральными ГКС. Если монтелукаст назначают для профилактики бронхоконстрикции, вызванной физической нагрузкой, пациентам следует рекомендовать всегда иметь под рукой соответствующие ЛС для купирования приступа. Пациенты с известной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте должны продолжать избегать ее приема или приема НПВС во время лечения монтелукастом. Хотя монтелукаст эффективен для улучшения функции дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой с документально подтвержденной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, не было доказано, что он уменьшает бронхообструктивный ответ на ацетилсалициловую кислоту и другие НПВС у пациентов с аспириновой астмой.

Нейропсихические нарушения

При применении монтелукаста сообщалось о развитии серьезных нейропсихических нарушений. Типы зарегистрированных эффектов были весьма разнообразны и включали, в частности, возбуждение, агрессию, депрессию, нарушения сна, суицидальные мысли и поведение (включая самоубийство). Механизмы, лежащие в основе нейропсихических реакций, связанных с применением монтелукаста, в настоящее время изучены недостаточно.

В связи с риском возникновения нейропсихических нарушений, преимущества применения монтелукаста у некоторых пациентов могут не перевесить риск, особенно когда симптомы заболевания могут быть слабо выражены и адекватно лечатся альтернативными методами (см. «Показания»). При аллергическом рините монтелукаст следует применять у пациентов с неадекватной реакцией или непереносимостью альтернативных методов лечения. У пациентов с бронхиальной астмой или бронхообструкцией, вызванной физической нагрузкой, перед назначением монтелукаста следует оценить соотношение польза-риск.

При назначении монтелукаста следует обсудить с пациентами и лицами, осуществляющими уход, преимущества и риски, связанные с его приемом. Пациентам и/или лицам, осуществляющим уход, следует быть внимательными к изменениям в поведении или появлению новых симптомов нейропсихических реакций при приеме монтелукаста. Если наблюдаются изменения в поведении или появляются новые симптомы нейропсихических реакций или суицидальные мысли и/или поведение, пациентам следует прекратить прием и немедленно обратиться к врачу.

Постмаркетинговые исследования нейропсихических реакций. У взрослых, подростков и детей, принимавших монтелукаст, были зарегистрированы серьезные нейропсихические расстройства. Пострегистрационные сообщения о таких расстройствах при применении монтелукаста включают возбуждение, агрессивное поведение или враждебность, тревожность, депрессию, дезориентацию, нарушение внимания, нарушения сна, дисфемию (заикание), галлюцинации, бессонницу, раздражительность, ухудшение памяти, обсессивно-компульсивные симптомы, беспокойство, сомнамбулизм, суицидальное мышление и поведение (включая самоубийство), тик и тремор. Клинические детали некоторых пострегистрационных сообщений указывают на то, что предположительно эффект вызван применением монтелукаста.

Эти нейропсихические нарушения были зарегистрированы у пациентов с психическими расстройствами в анамнезе, а также и без них. О таких нарушениях сообщалось в основном во время лечения монтелукастом, но некоторые из них были зарегистрированы после прекращения его приема. На основании имеющихся данных, трудно определить факторы риска или количественно оценить риск развития нейропсихических нарушений при применении монтелукаста. Во многих случаях симптомы разрешались после прекращения терапии монтелукастом, однако в некоторых случаях они сохранялись после прекращения его приема. Поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением и получать поддерживающую терапию до исчезновения симптомов. Следует тщательно оценить риски и преимущества продолжения лечения монтелукастом при возникновении таких осложнений.

Эозинофилия

В редких случаях у пациентов с бронхиальной астмой, принимающих монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда с клиническими признаками васкулита, соответствующего эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, ранее известному как синдром Черджа-Стросса, — состояние, которое часто лечится системной кортикостероидной терапией. Сообщалось, что эти явления возникают как при отмене или снижении дозы стероидов, так и без них. Следует проявлять внимательность к появлению у пациентов эозинофилии, васкулярной сыпи, артралгии, ухудшения легочных симптомов, сердечных осложнений и/или невропатии (см. «Побочные действия»). Причинно-следственная связь между приемом монтелукаста и этими основными заболеваниями не установлена.

Гепатобилиарная система

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клиническими признаками цирроза печени отмечалось снижение метаболизма монтелукаста, в результате чего средняя AUC после приема одной дозы 10 мг увеличивалась примерно на 41%. Выведение монтелукаста из организма несколько удлиняется по сравнению с таковым у здоровых людей (средний T_1/2 7,4 ч). Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Клинические данные для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Пострегистрационное наблюдение. В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о повышении уровня трансаминаз в сыворотке крови у пациентов, получавших монтелукаст. Это нарушение обычно было бессимптомным и преходящим. Сообщалось о серьезных печеночных побочных реакциях, таких как желтуха, хотя смертей или случаев необходимости в трансплантации печени в связи с применением монтелукаста не отмечалось (см. «Побочные действия»).

Особые группы пациентов

Дети (<15 лет). Безопасность и эффективность применения монтелукаста были установлены в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях у педиатрических пациентов от 6 до 14 лет с бронхиальной астмой. Профили безопасности и эффективности в этой возрастной группе сходны с таковыми у взрослых (см. «Побочные действия»).

Безопасность применения жевательных таблеток монтелукаста 4 мг у детей от 2 до 5 лет с бронхиальной астмой была продемонстрирована в 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 689 пациентов. Эффективность монтелукаста в этой возрастной группе основана на экстраполяции данных по эффективности у пациентов 15 лет и старше и детей от 6 до 14 лет с бронхиальной астмой, а также на том, что течение заболевания, патофизиология и действие монтелукаста существенно схожи в этих популяциях. Результаты исследовательских оценок эффективности, а также фармакокинетика и экстраполяция данных, полученных от пациентов старшего возраста, подтверждают общее заключение о эффективности монтелукаста при поддерживающем лечении бронхиальной астмы у детей от 2 до 5 лет.

Безопасность монтелукаста натрия была оценена в 6-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании у 175 детей от 6 мес до 2 лет с бронхиальной астмой, получавших 4 мг монтелукаста в виде гранул для приема внутрь ежедневно вечером. По сравнению с детьми более старшего возраста, не выявлено потенциальных проблем, связанных с безопасностью. Поскольку данное исследование не проводилось для выявления различий между группами по конечным точкам эффективности, эффективность применения монтелукаста в этой возрастной группе не определена.

Пожилой возраст (>65 лет). В клинических исследованиях не выявлено возрастных различий в эффективности и безопасности применения монтелукаста. У пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Нет данных о том, что монтелукаст влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.